Vegf拮抗劑在治療血管生成眼病中的用途
2024-01-26 13:54:15 5
Vegf拮抗劑在治療血管生成眼病中的用途
【專利摘要】本發明提供了治療血管生成眼病的方法，通過對患者依次施用多劑量的VEGF拮抗劑來進行。本發明的方法包括以每隔8周或8周以上一次的頻率給患者施用多劑量的VEGF拮抗劑。本發明的方法用於治療血管生成眼病，例如與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞和角膜新血管生成。
【專利說明】VEGF拮抗劑在治療血管生成眼病中的用途
發明領域
[0001]本發明涉及眼病的治療領域。更具體地，本發明涉及施用VEGF拮抗劑以治療因血管發生導致或與之相關的眼病。
[0002]背景
[0003]幾種眼病涉及病理性血管發生。例如，與年齡相關的黃斑變性(AMD)的發生與稱作脈絡膜新血管生成(CNV)的過程相關。因CNV造成的滲漏導致黃斑水腫和黃斑下流體聚集，從而導致視力喪失。糖尿病性黃斑水腫(DME)是另一種具有血管生成要素的眼病。DME是具有糖尿病的患者中最普遍的中度視力喪失的原因並且是糖尿病性視網膜病即影響視網膜血管的疾病的常見併發症。當流體滲漏入黃斑中心、負責清晰直接視覺的視網膜感光部分時，臨床顯著的DME發生。黃斑中的流體可以導致嚴重的視力喪失或失明。與異常血管發生相關的另一種眼病是視網膜中央靜脈閉塞(CRVO)。CRVO因造成視網膜中血液和流體貯存的中心視網膜靜脈阻塞導致。視網膜還可以變成局部缺血性的，導致新的不適當的血管生長，其可以導致進 一步的視力喪失和更嚴重性的併發症。血管內皮生長因子(VEGF)的釋放促成眼內血管滲透性增加和不適當的新血管生長。因此，抑制VEGF的促血管生成特性顯然是治療血管生成眼病的有效策略。
[0004]FDA-批准的血管生成眼病例如AMD和CRVO的治療方法包括通過玻璃體內注射基於每個月施用抗-VEGF抗體,稱作雷珠單抗(Lucentis?, Genentech, Inc.)。
[0005]使用VEGF拮抗劑治療眼病的方法在例如US 7，303，746 ；US7, 306，799 ；US7，300，563 ；US 7，303，748 JPUS 2007/0190058中提及。但是，本領域中仍然存在對用於血管生成眼病的新施用方案的需求，尤其是那些能夠以較低頻率給藥、同時維持高效力水平的施用方案。
[0006]發明概述
[0007]本發明提供了治療血管生成眼病的方法。本發明的方法包括隨時間的推移對患者依次施用多劑量的VEGF拮抗劑。特別地，本發明的方法包括對所述患者依次施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第二期劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第三期劑量的VEGF拮抗劑。本發明的發明人已經令人意外地發現，可以通過以每隔8周或8周以上的頻率對患者施用VEGF拮抗劑在患有血管生成眼病的患者中實現有益治療作用，尤其是當這種劑量在以約2-4周的頻率對患者施用約三種劑量前施用時。因此，根據本發明的方法，在即刻在先劑量後2-4周各自施用第二期劑量的VEGF拮抗劑，並且在即刻在先劑量後至少8周各自施用第三期劑量。本發明給藥方案的實例如圖1中所示。這種給藥方案的一個優點在於，對大部分治療過程(即第三期劑量)而言，與在整個治療過程自始至終需要每個月施用的血管生成眼病的給藥方案相比，允許較低的給藥頻率(例如每隔8周一次)。(例如，參見開據Llicentis⑧[雷珠單抗]的處方信息，Genentech, Inc.)。
[0008]本發明的方法可以用於治療任意的血管生成眼病，包括，例如與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞、角膜新生血管化等。
[0009]本發明的方法包括對患者施用任意的VEGF拮抗劑。在一個實施方案中，VEGF拮抗劑包含一種或多種基於VEGF受體的嵌合分子(本文也稱作"VEGF-Trap"或"VEGFT")。可以在本發明上下文中使用的典型VEGF拮抗劑是多聚化VEGF-結合蛋白，其包含兩種或多種基於VEGF受體的嵌合分子，本文稱作"VEGFRlR2-FcACl(a)"或"afliberc印t"。
[0010]關注用於本發明方法的不同施用途徑，包括，例如局部施用或眼內施用(例如玻璃體內施用)。
[0011]Aflibercept(EYLEA?,Regeneron Pharmaceuticals,Inc)由 FDA 在 2011年 11 月批准用於治療具有新生血管(溼)與年齡相關的黃斑變性的患者，推薦劑量為每隔4周通過玻璃體內注射施用2mg，首期持續3個月，然後每隔8周通過玻璃體內注射施用2mg。
[0012]本發明的其他實施方案從隨後的詳細描述的綜述中顯而易見。
[0013]附圖簡述
[0014]凰！顯示本發明的典型給藥方案。在該方案中，在治療方案的開始時施用單一"初始劑量"的VEGF拮抗劑("VEGFT ")(即在"第O周")，分別在第4和第8周時施用兩次"第二期劑量"，並且在此後每隔8周施用一次、至少6次的"第三期劑量"，即在第
16、24、32、40、48、56 周等)。
[0015]發明詳述
[0016]在描述本發明前，應理解本發明不限於所述的具體方法和實驗條件，因為這種方法和條件可變。還應理解本文所用的術語的目的僅在於描述具體的實施方案，而不預以起限定作用，因為本發明的範圍僅由待批權利要求限定。
[0017]除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本發明所屬【技術領域】普通技術人員通常所理解的相同的含義。本文所用的術語"約"在涉及具體描述的數值使用時是指在所述數值不超過1%的範圍內可變。例如，本文所用的表述"約100"包括99和101和該範圍內的全部數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
[0018]儘管與本文所述類似或等效的任意方法和材料可以用於實施或測試本發明，但是現在描述的是優選的方法和材料。
[0019]給藥方案
[0020]本發明提供了治療血管生成眼病的方法。本發明的方法包括對患者依次施用多劑量的VEGF拮抗劑。本文所用的"依次施用"是指在不同時間點對患者施用每種劑量的VEGF拮抗劑，例如在預定間隔(例如小時、天、周或月)的不同天。本發明包括方法，其包括對患者依次施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第二期劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第三期劑量的VEGF拮抗劑。
[0021]術語"初始劑量"、"第二期劑量"和"第三期劑量"是指VEGF拮抗劑的暫時的施用順序。因此，"初始劑量"是治療方案開始時施用的劑量(也稱作"基線劑量")；"第二期劑量"是在初始劑量後施用的劑量；而"第三期劑量"是在第二期劑量後施用的劑量。初始劑量、第二期劑量和第三期劑量均可以包含相同量的VEGF拮抗劑，但一般在施藥頻率上彼此不同。然而，在一些實施方案中，初始劑量、第二期劑量和/或第三期劑量中包含的VEGF拮抗劑的量在治療過程中彼此不同(例如根據需要上調或下調)。
[0022]在本發明的一個典型的實施方案中，在即刻在先劑量後2-4周(例如2、272、3、3%或4)施用每種第二期劑量，在即刻在先劑量後至少8(例如Sj/^dV^lOUOV^ll、11V2、12、1272、13、1372、14、1472或以上)周施用每種第三期劑量。本文所用的術語"即刻在先劑量"是指在多次施用的順序中，對患者施用的VEGF拮抗劑的劑量在緊鄰的下一次劑量的施用前無插入劑量。
[0023]在本發明的一個典型的實施方案中，在治療方案的第一天時(即在第O周)對患者施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後在即刻在先劑量後4周各自施用兩次第二期劑量(即在第4周和在第8周)，然後在即刻在先劑量後8周各自施用至少5次第三期劑量(即在第16、24、32、40和48周)。第三期劑量在治療方案過程中可以不確定地持續(在8周或8周以上間隔)。這種典型施藥方案圖示在圖1中。
[0024]本發明的方法可以包括對患者施用任意次數的第二期和/或第三期劑量的VEGF拮抗劑。例如，在一些實施方案中，僅對患者施用單一第二期劑量。在其他實施方案中，對患者施用兩次或多次(例如2、3、4、5、6、7、8或8次以上)第二期劑量。同樣，在一些實施方案中，僅對患者施用單一第三期劑量。在其他實施方案中，對患者施用兩次或多次(例如2、3、4、5、6、7、8或8次以上)第三期劑量。
[0025]在涉及多次第二期劑量的實施方案中，可以以與其他第二期劑量相同的頻率施用每種第二期劑量。例如，在即刻在先劑量後4周對患者施用每種第二期劑量。類似地，在涉及多次第三期劑量的實施方案中，可以以與其他第三期劑量相同的頻率施用每種第三期劑量。例如，在即刻在先劑量後8周對患者施用每種第三期劑量。或者，對患者施用的第二期和/或第三期劑量的頻率在治療方案過程中可變。例如，本發明包括方法，其包括對患者施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第二期劑量的VEGF拮抗劑，然後施用至少5次第三期劑量的 VEGF拮抗劑，其中在即刻在先劑量後8周施用首批4次第三期劑量，且其中然後在即刻在先劑量後8-12(例如8、81/2、9、972、10、101/2、11、111/2、12)周施用每種第三期劑量。在治療過程中還可以由臨床醫師在臨床檢查後根據個體患者的需求調整施用頻率。
[0026]VEGF 拮抗劑
[0027]本發明的方法包括根據具體的給藥方案對患者施用VEGF拮抗劑。本文所用的表述"VEGF拮抗劑"是指阻斷、減少或幹擾VEGF正常生物活性的任意的分子。
[0028]VEGF拮抗劑包括幹擾VEGF與天然VEGF受體相互作用的分子，例如結合VEGF或VEGF受體和預防、否則就是阻礙VEGF與VEGF受體相互作用的分子。特別典型的VEGF拮抗劑包括抗-VEGF抗體、抗-VEGF受體抗體和基於VEGF受體的嵌合分子(本文也稱作"VEGF-Traps")。
[0029]基於VEGF受體的嵌合分子包括嵌合多肽類，其包含兩種或多種VEGF受體例如VEGFRl (也稱作Fltl)和/或VEGFR2 (也稱作Flkl或KDR)的免疫球蛋白(Ig)-樣結構域，且還可以包含多聚化結構域(例如有利於兩種或多種嵌合多肽類的多聚化[例如二聚化]的Fe結構域)。典型的基於VEGF受體的嵌合分子是稱作VEGFR1R2-FC Δ Cl (a)的分子，其由SEQ ID NO:1的核酸序列編碼。VEGFR1R2-Fc Δ Cl (a)包含3種成分:(I)包含SEQ ID NO:2的胺基酸27-129的EGFRl成分；⑵包含SEQ ID NO:2的胺基酸130-231的VEGFR2成分；和(3)包含 SEQ ID NO:2 的胺基酸 232-457 的多聚化成分("Fe Λ Cl (a) " ) (SEQ ID NO:2的C-末端胺基酸[即K458]可以包括在用於本發明方法的VEGF拮抗劑中，也可以不包括在其中;例如，參見美國專利US 7，396，664)。SEQ ID NO:2的胺基酸1-26是信號序列。
[0030]下文舉出的實施例中所用的VEGF拮抗劑是包含兩種VEGFRlR2_FcACl(a)分子的二聚化分子且在本文中稱作"VEGFT"。可以在本發明上下文中使用的另外的基於VEGF受體的嵌合分子公開在US 7，396，664、7，303，746和WO 00/75319中。
[0031]血管生成眼病
[0032]本發明的方法可以用於治療任意的血管生成眼病。本文所用的表述"血管生成眼病"是指任意的眼病，其由血管生長或增生或血管滲漏導致或與之相關。可使用本發明方法治療的血管生成眼病的非限制性實例包括脈絡膜新血管生成、與年齡相關的黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫(DME)、視網膜中央靜脈閉塞(CRVO)、角膜新生血管化和視網膜新血管形成。
[0033]藥物製劑
[0034]本發明包括方法，其中對患者施用的VEGF拮抗劑包含在藥物製劑中。該藥物製劑可以包含VEGF拮抗劑與至少一種非活性成分，例如藥學可接受的載體。可以將其他活性劑摻入藥物組合物以得到改善的轉移、遞送、耐受性等。術語「藥學可接受的」是指由聯邦或州政府管理部門批准或在美國藥典或其他用於動物且更具體地是人的公認藥典中舉出的。術語「載體」是指與抗體一起施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物。多種適合的製劑可以在對所有藥劑師公知的處方集中找到！Remington' s Pharmaceutical Sciences(第15 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa.，1975)，特別是其中 Blaug, Seymour 的第 87章。這些製劑包括，例如粉劑、糊劑、軟膏劑、膠凍劑、蠟、油、脂質、包含脂質(陽離子或陰離子)的囊泡(例如LIPOFECTIN?) ,DNA綴合物、無水吸收性糊劑、水包油型和油包水型乳劑、乳劑聚乙二醇(不同分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠和包含聚乙二醇的半固體混合物。任意上述混合物可以適合於本發明方法上下文中，條件是VEGF拮抗劑不被製劑失活且該製劑是生理學相容性的並且可耐受施藥途徑。另外參見Powell等人PDA(1998) J Pharm SciTechnol.52 =238-311和其中引述的有關涉及藥劑師眾所周知的賦形劑和載體的另外的信肩、O
[0035]在本發明上下文中用於通過注射施用的藥物製劑可以通過將VEGF拮抗劑溶於、混懸於常用於注射的無菌水性介質或油性介質或在其中乳化製備。作為用於注射的水性介質，例如有生理鹽水、包含葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等，其可以與如下成分聯用:適合的增溶劑例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子表面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HC0-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。作為油性介質，可以使用例如芝麻油、大豆油等，其可以與增溶劑例如苯甲酸苄酯、苄醇等聯用。如果需要，則可以將由此製備的注射液灌入適合的安瓿。
[0036]施用方式
[0037]可以通過任意公知的遞送系統和/或施用方法對患者施用VEGF拮抗劑(或包含VEGF拮抗劑的藥物製劑)。在一些實施方案中，通過眼、眼內、玻璃體內或結膜下注射給患者施用VEGF拮抗劑。在其他實施方案中，通過局部施用例如通過包含VEGF拮抗劑的滴眼液或其他液體、凝膠、軟膏劑或流體對患者施用VEGF拮抗劑，並且可以直接應用於眼。其他可能的施用途徑包括，例如真皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜下和口服。
[0038]施用的VEGF拮抗劑的量
[0039]在治療方案過程中對患者施用的VEGF拮抗劑的每種劑量可以包含相同或基本上相同量的VEGF拮抗劑。或者，各劑量中包含的VEGF拮抗劑的量可以在治療方案過程中可變。例如，在一些實施方案中，以初始劑量施用第一種用量的VEGF拮抗劑，在第二期劑量中施用第二種用量的VEGF拮抗劑，在第三期劑量中施用第三種用量的VEGF拮抗劑。本發明關注給藥方案，其中各劑量中包含的VEGF拮抗劑的量隨時間增加(例如每種隨後的劑量包含多於上一次的VEGF拮抗劑的量)、隨時間減少(例如每種隨後的劑量包含少於上一次的VEGF拮抗劑的量)、最初增加然後減少、最初減少然後增加或在施用方案過程中保持自始至終相同。
[0040]在每種劑量中對患者施用的VEGF拮抗劑的量的大部分情況中是治療有效量。本文所用的術語"治療有效量"是指在血管生成眼病的一種或多種症狀或標誌中導致可檢測到的改善的VEGF拮抗劑劑量或抑制、預防、減輕或延遲血管生成眼病發展的VEGF拮抗劑劑量。就抗-VEGF抗體或基 於VEGF受體的嵌合分子例如VEGFRlR2-FcACl(a)而言，治療有效量可以約為0.05mg-約5mg,例如約0.05mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約 0.3mg、約 0.35mg、約 0.4mg、約 0.45mg、約 0.5mg、約 0.55mg、約 0.6mg、約 0.65mg、約
0.7mg、約 0.75mg、約 0.8mg、約 0.85mg、約 0.9mg、約 1.0mg、約 1.05mg、約 1.1mg、約 1.15mg、約 1.2mg、約 1.25mg、約 1.3mg、約 1.35mg、約 1.4mg、約 1.45mg、約 1.5mg、約 1.55mg、約
1.6mg、約 1.65mg、約 1.7mg、約 1.75mg、約 1.8mg、約 1.85mg、約 1.9mg、約 2.0mg、約 2.05mg、約 2.1mg> 約 2.15mg、約 2.2mg、約 2.25mg、約 2.3mg、約 2.35mg、約 2.4mg、約 2.45mg、約
2.5mg、約 2.55mg、約 2.6mg、約 2.65mg、約 2.7mg、約 2.75mg、約 2.8mg、約 2.85mg、約 2.9mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg或約5.0mg抗體或基於受體的嵌合分子。
[0041]各劑量中包含的VEGF拮抗劑的量可以表示為毫克抗體/千克患者體重(即mg/kg)。例如,可以對患者施用約0.0001-約10mg/kg患者體重的VEGF拮抗劑。
[0042]治療群體和效力
[0043]本發明的方法用於治療已經診斷為血管生成眼病或處於患有其風險中的患者中的血管生成眼病。一般而言，本發明的方法在治療方案開始的104周內顯示效力(在"第O周"使用初始劑量)，例如在第16周結束時、在第24周結束時、在第32周結束時、在第40周結束時、在第48周結束時、在第56周結束時等。在治療血管生成眼病例如AMD、CRVO和DME的方法的範圍內，"效力"是指距離治療開始，患者顯示在早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)視力表上15或15以下個字母缺失。在一些實施方案中，"效力"是指距離治療開始時ETDRS表上增加一個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或11個以上)字母。
實施例
[0044]舉出下列實施例是為了給本領域技術人員提供如何構成和施用本發明的方法和組合物的完整公開內容和描述，而不預以限制發明人有關其發明的範圍。已經進行了嘗試以確保在所有數值方面的精確性(例如量、溫度等)，但應考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度以攝氏度計，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
[0045]用於如下舉出的全部實施例的典型VEGF拮抗劑是具有兩個功能性VEGF結合單元的二聚化分子。每個功能性結合單元由來自VEGFRl的Ig結構域2與來自VEGFR2的Ig結構域3融合組成，由此與人IgGlFc結構域的鉸鏈區融合(VEGFR1R2-FC Λ Cl (a);其由SEQID NO:1)編碼。這種VEGF拮抗劑在如下實施例中稱作"VEGFT "。就如下實施例的目的而言，"每個月"給藥等同於每隔4周給藥I次。
[0046]實施例1:在具有新生血管AMD的受試者中玻璃體內施用的基於VEGF受體的嵌合分子(VEGFT)的I期臨床試驗
[0047]在這種I期研究中，21位具有新生血管AMD的受試者接受單一玻璃體內(IVT)劑量的VEGFT。5組的各3位受試者各自接受0.05、0.15、0.5、2或4mg VEGFT，6組的各6位受試者接受Img。未報導與研究藥物相關的嚴重不良反應且無可鑑定的眼內炎症。前期結果顯示，在注射VEGFT後，觀察到中心凹厚度和黃斑體積快速減小，維持至6周。在第43天時的全部劑量組中，光學相干層析成像(OCT)上的平均過度的視網膜厚度[過度的視網膜厚度=(視網膜厚度-179 μ )]從119 μ降至27 μ，正如通過快速黃斑掃描所評價的；且正如使用單一後極掃描所評價的，從194μ降至60μ。最佳矯正視力(BCVA)中的平均增加為4.75個字母且BCVA是穩定的或在95%的受試者中改善。在2個最高劑量組(2和4mg)中，BCVA的平均增加為13.5個字母，其中6位受試者中有3位顯示> 3線的改善。
[0048]實施例2:在具有新生血管AMD的受試者中玻璃體內施用的重複劑量的基於VEGF受體的嵌合分子(VEGFT)的II期臨床試驗
[0049]本研究是在4-周和/或12-周給藥間隔時測試的3種劑量(0.5、2和4mg)的VEGFT雙盲隨機化研究。在本研究中存在5個治療分支，如下:1)每隔4周0.5mg ；2)每隔12周0.5mg ；3)每隔4周2mg ；4)每隔12周2mg ;和5)每隔12周4mg。在固定間隔給藥於受試者，持續前12周，此後，每隔4周 對他們評價一次，持續9個月，在此過程中，基於預先的特定標準施用另外的劑量。然後在最後劑量的VEGFT後對全部受試者隨訪I年。來自預先計劃的中期分析的前期數據顯示在12周後於基線相比，VEGFT在視網膜厚度方面滿足其具有統計學意義減少的初步終點(合併全部組，減少135μ，P < 0.0001)。來自視敏度基線的平均改變即研究的關鍵二次終點也顯示具有統計學意義的改善(合併全部組，增加5.9個字母，P < 0.0001)。此外,在僅接受單劑量的劑量組中的患者顯示在12周時過度的視網膜厚度平均減小(P < 0.0001)且視敏度增加(P = 0.012)。不存在與藥物相關的嚴重不良反應事件，且用VEGF拮抗劑治療一般得到充分耐受。最常見的不良反應是一般地與玻璃體內注射相關的那些。
[0050]實施例3:在具有新生血管AMD的受試者中全身施用的基於VEGF受體的嵌合分子(VEGFT)的I期臨床試驗
[0051]本研究是通過在具有新生血管AMD的受試者通過IV輸注VEGFT的安慰劑-對照的、連續-組、劑量-遞增安全性、耐受性和生物效應研究。指定滿足與AMD相關的中心凹下脈絡膜新血管生成(CNV)的合格標準的8位受試者的組在8-周期限內接受4次0.3、1或3mg/kg劑量水平的VEGFT或安慰劑IV注射。
[0052]歸因於VEGFT的大部分不良反應事件在嚴重性方面是輕度到中度的，但用3mg/kg治療的5位受試者中有2位發生劑量限制性毒性(DLT) (I位具有4級高血壓，I位具有2級蛋白尿)；因此，3mg/kg劑量組中的全部受試者不進入本研究。過度視網膜厚度的平均百分比改變為:就安慰劑而言為-12%、-10%、-66%和-60% ;在第15天時0.3、I和3mg/kg劑量組(AN0VA P < 0.02);就安慰劑而言，-5.6%,+47.1%和-63.3%，在第71天時為0.3和lmg/kg劑量組(ANOVA p < 0.02)。在用VEGFT治療的受試者中BCVA存在具體數值的改善。正如在這種小型研究中可以預計的，結果不具有統計學顯著性。
[0053]實施例4:在具有新生血管的與年齡相關的黃斑變性的受試者中玻璃體內施用的重複劑量的VEGFT的效力、安全性和耐受性的III期臨床試驗
[0054]A.目標、推定和終點
[0055]進行兩種平行的III期臨床試驗以研究VEGFT在治療具有新生血管形式的與年齡相關的黃斑變性中的用途(研究I和研究2)。這些研究的主要目的在於以非劣效性方式評價IVT施用的VEGFT與雷珠單抗(Lucentis?, Genentech, Inc.)相比在具有所有亞型的新生血管AMD的受試者中預防中度視力喪失的效力。
[0056]次要目的在於:(a)在具有所有亞型的新生血管AMD的受試者中評價重複IVT施用VEGFT至多2年期限的安全性和耐受性；和(b)在具有所有亞型的新生血管AMD的受試者中評價重複IVT施用VEGFT對與視力相關的生活質量(QOL)的效果。
[0057]這些研究的初步推定在於用VEGFT治療的具有穩定或改善的BCVA( < 15個字母缺失)的受試者比例與用雷珠單抗治療的具有穩定或改善的BCVA的比例類似，由此證實非劣效性。
[0058]這些研究的主要終點在於在52周時，與基線相比，預防ETDRS表上大於或等於15個字母的視力喪失。次要終點如下:(a)ETDRS表上字母評分基線至第52周的改變；(b)ETDRS表上基線至第52周15個字母或以上的增加；(c)基線至第52周總體NEI VFQ-25評分的改變；和(d)基線至第52周CNV區域中的改變。
[0059]B.研究設計
[0060]對每次研究而言，將受試者隨機按照1:1:1:1的比例指定4種給藥方案中的 I 種:(I)每隔 4 周施用 2mg VEGFT (2Q4) ； (2)每隔 4 周施用 0.5mgVEGFT (0.5Q4) ； (3)每隔4周施用2mg VEGFT-第8周、然後每隔8周施用(其中在不施用研究藥物時，在中期的4-周隨訪時假擬注射(2Q8);和(4)每隔4周施用0.5mg雷珠單抗(RQ4)。指定為(2Q8)的受試者在前52周研究過程中接受每隔4周2mg注射-第8周，然後在中期4-周隨訪時假擬注射(當不施用研究藥物時)(在第52周時不給予假擬注射)。
[0061]對每位受試者的研究期限安排為96周+錄入期。就前52周(第I年)而言，受試者每隔4周接受研究眼內的IVT或假擬注射(在第52周時不給予假擬注射)。在研究的第二年過程中，每隔4周評價受試者並且在具體施藥標準確定的間隔時接受研究藥物的IVT注射，但至少每隔12周進行。(在第二年研究過程中，不給予假擬注射)。在該期限過程中，可以給予每隔4周的注射頻率，但不少於每隔12周的頻率，根據如下標準:(i)與正如光學相干層析成像(OCT)測定的最低在先值相比中心視網膜厚度增加> ΙΟΟμπι;或(ii)從至少5個ETDRS字母的最佳在先字母評分缺失與如OCT所示的返回流體；或(iii)如OCT所示的新的或持久性流體；或(iv)使用螢光素血管造影術(FA)的新發類型的新血管形成或新的或持久性滲漏；或(V)新的黃斑出血；或(vi)自在先注射以來已經過去了 12周。根據本發明的方案，受試者必須接受至少每隔12周一次的注射。
[0062]使用4米ETDRS方案評價受試者在4周間隔時的安全性和最佳矯正視力(BCVA)。使用NEI VFQ-25問卷評價生活質量(QOL)。定期進行OCT和FA檢查。
[0063]錄入約1200位受試者，其中每個治療分支的目標錄入量為300位受試者。
[0064]為了在本研究中合格，要求受試者具有AMD繼發性中心凹下脈絡膜新血管生成(CNV)。將"中心凹下"CNV定義為存在通過FA記錄的中心凹下新血管生成或存在血管造影定位的近中心凹、而且損害了凹的損害。基於隨機化前血管造影標準證實受試者合格。
[0065]僅將一隻眼指定位研究眼。對兩隻眼都滿足合格標準的受試者而言，將具有更為惡化的VA的眼選作研究眼。如果兩隻眼都具有等同的VA，則選擇具有最澄清晶狀體和眼介質和最少量中心凹下疤痕或地理性萎縮的眼。如果沒有用於選擇研究眼的目的基礎，例如眼優勢這樣的因素，則在進行選擇中考慮其他眼病理學和受試者的偏好。
[0066]兩次研究的錄入標準如下:(i)籤名的知情同意書；(ii)至少50歲年齡；(iii)繼發於AMD的活動性原發性中心凹下CNV損害，包括影響研究眼中FA證實的凹的近中心凹損害；(iv) CNV至少50%的總體損害大小；(V)早期治療糖尿病性視網膜病研究(ETDRS)最佳矯正視力:研究眼中20/40-20/320(73-25的字母評分)；(vi)願意、承諾和能夠返回全部臨床隨訪和完成與所有研究相關的程序；和(vii)能夠閱讀、理解和願意在知情同意表格上簽字(或如果因視力受損而不能夠閱讀，則由給予知情許可的人或家族成員逐字閱讀)。
[0067]兩個研究的排除標準如下:1.用於新生血管AMD的任意在先的眼(在研究眼中)或全身治療或手術，除外膳食補充劑或維生素。2.在研究眼中另一種治療新生血管AMD的研究活性劑的任意在先或伴隨療法，除外膳食補充劑或維生素。3.用抗-VEGF劑在先治療如下:(a)不允許用抗-VEGF療法在研究眼中先治療；(b)在本研究首次劑量前，允許用抗-VEGF療法在另一側眼中用研究活性劑在先治療(未經FDA批准，例如貝伐珠單抗)至多3個月，且在本研究中不允許這種治療。允許用經批准的抗-VEGF療法在另一側眼中在先治療；(C)在首次劑量前，僅允許在先全身抗-VEGF療法、研究或FDA/Health Canada批准的療法至多3個月，在本研究過程中不允許。4.總體損害大小> 12個盤形區域(30.5mm2，包括血液、疤痕和新生血管形成)，正如在研究眼中通過FA評價的。5.視網膜下出血為50%或以上的總損害區域或如果血液在凹下且在研究眼中為I或以上的盤形區域(如果血液在凹下，則凹必須被可見的CNV以270度包圍)。6.疤痕或纖維化構成> 50%的研究眼中的總損害。7.涉及凹中心的疤痕、纖維化或萎縮。8.涉及研究眼中黃斑的視網膜色素上皮撕裂或裂痕存在。9.研究眼中隨訪I前4周內任何玻璃體出血史。10.存在其他原因的CNV，包括研究眼中病理性近視(球面鏡片等值-8屈光度或以上的負值或軸長25mm或以上)、眼組織胞漿菌病症候群、血管樣條紋症、脈絡膜破裂或多病灶脈絡膜炎。11.任一眼中非AMD的糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫或影響視網膜的任意其他血管疾病史或臨床證據。
12.研究眼中在先玻璃體切除術。13.研究眼中視網膜脫離或治療或視網膜脫落手術史。
14.研究眼中任意2級和以上的黃斑裂洞史。15.研究眼上3個月內的第I天的任何眼內或眼周手術，除外眼瞼手術，在I個月內的第I天可能不發生，條件是不能干擾注射。16.研究眼內的在先小梁切除術或其他過濾外科手術。17.在研究眼中的不受控制的青光眼(定義為儘管用抗青光眼藥物治療，但是眼內壓仍然大於或等於25_ Hg)。18.活動性眼內炎症信息。19.任一眼中活動性眼或眼周感染。20.任一眼中篩選前最後2周內的任意眼或眼周感染。21.任一眼中的任何眼色素層炎史。22.任一眼中的活動性鞏膜炎或表層鞏膜炎。23.任一眼中鞏膜軟化存在或病史。24.研究眼中無晶狀體或假晶狀體且不存在晶狀後囊(除非作為釔鋁石榴石[YAG]晶狀體後囊切開術結果出現)。25.研究眼區域中在先進行治療性輻射。26.研究眼中角膜移植或角膜營養不良史。27.研究眼中顯著的間質混濁，包括白內障，可能干擾視敏度、安全性評價或眼底照相術。28.研究人員的選擇中研究眼中任意伴隨的眼內病症(例如白內障)可能需要在96周研究期限過程中醫療或手術幹預。29.研究人員的選擇中研究眼中任意伴隨的眼內病症可能使受試者增加根據眼內注射標準方法預測的風險，否則就是可能干擾注射過程或效力或安全性評價。30.其他疾病史、代謝功能障礙、產生合理的疾病或病症懷疑的禁忌使用研究藥物或可能影響研究結果解釋或使得受試者處於高風險中的治療併發症的體格檢查所見或臨床實驗室所見。31.第I天前12周內作為受試者參與任何臨床研究。32.第I天前經過的3個月中用研究活性劑的任意全身或眼治療。33.在第I天前6個月內全身或眼內應用長效類固醇。34.對聚維酮碘的任何過敏史。35.對血管造影術中注射用螢光素鈉的已知嚴重過敏反應。36.存在任何FDA批准的雷珠單抗商標(Lucentis?)中所示的禁忌症。37.妊娠、人乳餵養或可能分娩、在本研究自始至終不願意實施足夠的避孕的的女性。足夠的避孕措施包括口服避孕藥(篩選前穩定使用2或以上個周期);iud ;Depo-Provera?;lVorplant?系統植入物；雙側
管的結紮；輸精管切除術；保險套或隔膜+避孕海綿、泡沫體或膠凍。[0068]不允許受試者接受非指定的用如方案中具體化的VEGFT或雷珠單抗研究治療的任意標準或研究活性劑治療其研究眼中的AMD，直到他們完成完全/早期終止隨訪評價為止。這包括局部施用藥物(例如IVT、局部、近鞏膜或眼周圍途徑)以及目的在於治療研究和/或對側眼的全身施用的那些。
[0069]將研究方法概述如下:
[0070]最佳矯ιΗ視力:在4米處使用ETDRS方案(早期治療糖尿病性視網膜病研究組)評價研究眼和對側眼的視覺功能。視敏度檢查者合乎標準以確保一致性的BCVA測量。需要VA檢查者對指定治療保持雙盲。
[0071]光學相干層析成像:使用OCT對研究眼評價視網膜和損害特徵。在篩選隨訪(隨訪I)時，俘獲影像並且對雙眼傳輸。使用具有3或以上版本的軟體的Zeiss Stratus OCT?俘獲全部OCT影像。將OCT影像輸送至獨立的讀取中心，其中由雙盲讀取者在隨訪時讀取影像，其中需要0CT。所有OCT進行電子化存檔於各試驗點作為源文件的一部分。讀取OCT影像的分組。需要由讀取中心確認OCT技術人員合格以確保影像中的一致性和質量。進行足夠的嘗試以確保OCT技術人員在所述試驗點對指定治療保持雙盲。
[0072]眼底照相術和螢光素血管造影術(FA):通過眼底鏡檢查、眼底照相術和FA評價研究眼的視網膜脈管系統的解剖學狀態。在篩選隨訪(隨訪I)時，俘獲眼底鏡檢查、眼底照相術和FA結果並且對雙眼傳輸。將眼底照相和血管造影影像傳送至獨立的讀取中心，其中由雙盲讀取者讀取影像。讀取中心證實基於隨機化前血管造影標準的受試者合格。將全部FA和眼底照片作為源文件的組成部分在試驗點存檔。需要由讀取中心確認攝影師合格以確保影像獲取中的一致性和質量。進行足夠的嘗試以確保全部攝影師在所述地址對指定治療保持雙盲。
[0073]與視力相關的生活質暈:使用國立眼科研究所25-項視覺功能問卷(NEIVFQ-25)在給予交談者的表格中評價與視力相關的Q0L。由合乎標準的人員在簡單的呼叫中心給予NEI VFQ-25。在篩選隨訪時，各試驗點協助受試者且啟動第一次呼叫到呼叫中心以採集全部受試者的聯繫信息並且用電話完成第一張NEI VFQ-25，然後進行隨機化和IVT注射。就全部隨後的隨訪而言，呼叫中心用電話呼叫受試者，然後進行IVT注射，以完成問卷。
[0074]眼內壓:使用壓平眼壓測量法或Tonopen測定研究的眼的眼內壓(IOP)。相同IOP測量方法在本研究自始至終用於每位受試者。
[0075]C.結果概述(52周數據)
[0076]在本研究中對於全部3個VEGFT組(2Q4、0.5Q4和2Q8)都滿足主要終點(如上述所定義的預防中度或重度視力喪失)。將來自兩項研究的結果概述在表1中。
[0077]表1
【權利要求】
1.治療患者血管生成眼病的方法，該方法包括對所述患者依次施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第二期劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第三期劑量的VEGF拮抗劑； 其中在即刻在先劑量後2-4周各自施用第二期劑量；且 其中在即刻在先劑量後至少8周各自施用第三期劑量。
2.權利要求1的方法，其中僅對患者施用單一第二期劑量，且其中在初始劑量的VEGF拮抗劑後4周施用單一第二期劑量。
3.權利要求1的方法，其中僅對患者施用兩次第二期劑量，且其中在即刻在先劑量後4周各自施用第二期劑量。
4.權利要求3的方法，其中在即刻在先劑量後8周各自施用第三期劑量。
5.權利要求1的方法，其中對患者施用至少5次第三期劑量的VEGF拮抗劑，且其中在即刻在先劑量施用後8周施用前4次第三期劑量，且其中在即刻在先劑量後8或12周各自施用隨後的第三期劑量。
6.權利要求1的方法,其中所述血管生成眼病選自:與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞和角膜新血管生成。
7.權利要求6的方法，其中所述血管生成眼病是與年齡相關的黃斑變性。
8.權利要求1的方法，其中所述VEGF拮抗劑是抗-VEGF抗體或其片段、抗-VEGF受體抗體或其片段或基於VEGF受體的嵌合分子。
9.權利要求8的方法，其中所述VEGF拮抗劑是基於VEGF受體的嵌合分子。
10.權利要求9的方法，其中基於VEGF受體的嵌合分子包含由SEQID NO:1的核酸序列編碼的 VEGFR1R2-Fc Δ Cl (a)。
11.權利要求9的方法，其中基於VEGF受體的嵌合分子包含:(I)包含SEQID NO:2的胺基酸27-129的VEGFRl成分；⑵包含SEQ ID NO:2的胺基酸130-231的VEGFR2成分；和(3)包含SEQ ID NO:2的胺基酸232-457的多聚化成分。
12.權利要求1的方法，其中通過局部施用或通過眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
13.權利要求12的方法，其中通過眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
14.權利要求13的方法，其中眼內施用是玻璃體內施用。
15.權利要求11的方法，其中通過局部施用或通過眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
16.權利要求15的方法，其中通過眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
17.權利要求16的方法，其中眼內施用是玻璃體內施用。
18.權利要求17的方法，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含約0.5mg-約2mg的VEGF拮抗劑。
19.權利要求18的方法，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含0.5mg的VEGF拮抗劑。
20.權利要求18的方法，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含2mg的VEGF拮抗劑。
21.用於治療患者中血管生成眼病的方法中的VEGF拮抗劑，其中方法包括對所述患者依次施用單一初始劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第二期劑量的VEGF拮抗劑，然後施用一種或多種第三期劑量的VEGF拮抗劑；其中在即刻在先劑量後2-4周各自施用第二期劑量；且 其中在即刻在先劑量後至少8周各自施用第三期劑量。
22.權利要求21的VEGF拮抗劑，其中僅對患者施用單一第二期劑量，且其中在初始劑量的VEGF拮抗劑後4周施用單一第二期劑量。
23.權利要求21的VEGF拮抗劑，其中僅對患者施用兩次第二期劑量，且其中在即刻在先劑量後4周各自施用第二期劑量。
24.權利要求21-23任一項的VEGF拮抗劑，其中在即刻在先劑量後8周各自施用第三期劑量。
25.權利要求21-23任一項的VEGF拮抗劑，其中對患者施用至少5次第三期劑量的VEGF拮抗劑，且其中在即刻在先劑量後8周施用前4次第三期劑量，且其中在即刻在先劑量後8或12周各自施用第三期劑量。
26.權利要求21-25任一項的VEGF拮抗劑，其中所述血管生成眼病選自:與年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、視網膜中央靜脈閉塞和角膜新血管生成。
27.權利要求26的VEGF拮抗劑，其中所述血管生成眼病是與年齡相關的黃斑變性。
28.權利要求21-27任一項的VEGF拮抗劑，其中VEGF拮抗劑是抗-VEGF抗體或其片段、抗-VEGF受體抗體或其片段或基於VEGF受體的嵌合分子。
29.權利要求28的VEGF拮抗劑，其中所述VEGF拮抗劑是基於VEGF受體的嵌合分子。
30.權利要求29的VEGF拮抗劑，其中基於VEGF受體的嵌合分子包含由SEQID NO:1的核酸序列編碼的VEGFR1R2-FC Δ Cl (a)。
31.權利要求29的VEGF拮抗劑，其中基於VEGF受體的嵌合分子包含:(I)包含SEQIDNO:2的胺基酸27-129的VEGFRl成分；⑵包含SEQ ID NO:2的胺基酸130-231的VEGFR2成分；和⑶包含SEQ ID NO:2的胺基酸232-457的多聚化成分。
32.權利要求21-31任一項的VEGF拮抗劑，其中通過局部施用或眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
33.權利要求32的VEGF拮抗劑，其中通過眼內施用對患者施用全部劑量的VEGF拮抗劑。
34.權利要求33的VEGF拮抗劑，其中眼內施用是玻璃體內施用。
35.權利要求34的VEGF拮抗劑，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含約0.5mg-約2mg的VEGF拮抗劑。
36.權利 要求35的VEGF拮抗劑，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含0.5mg的VEGF拮抗劑。
37.權利要求35的VEGF拮抗劑，其中VEGF拮抗劑的全部劑量包含2mg的VEGF拮抗劑。
【文檔編號】A61K38/18GK103533950SQ201280005207
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年1月11日 優先權日:2011年1月13日
【發明者】G·D·揚科普洛斯 申請人:瑞澤恩製藥公司