用於動物的快速崩解片劑的製作方法

2024-01-21 10:45:15 1

專利名稱：用於動物的快速崩解片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於獸醫和/或人類治療目的的口服製劑。更特別地，本發明提供一種在動物/人的口腔/食道中快速崩解成適口的且容易吞咽的物質的片劑。
背景技術：
獸醫製劑如用於牲畜和其它動物(如寵物(companion animals)片劑、糊劑和溶劑化的/懸浮的「灌服」藥劑的口服通常是困難且費時的，並且還可能由於拒絕而導致所有或部分活性成分的損失，從而導致治療劑量不足(這在抗生素和驅蟲藥等藥劑的情況下，可能導致在目標生物中產生抗性)。例如，用片劑，必須強迫動物吞咽，活性成分的損失通常通過動物「吐出」放在它們口腔/食道中的所有或部分藥片而產生。此外，在口服獸藥製劑完全分散在吸收它們的瘤胃或胃/腸中之前，動物嘔吐和排出口服的獸藥製劑不是不常見的。用「灌服」藥劑，通過容器、藥劑計量器中或者在瘤胃中成分的分離或「分層」可能導致劑量不準確，可能遇到其它困難。此外，「灌服」製劑的成分的化學作用或降解(例如水解)可能導致產生具有潛在毒性的副產物。而且，用於某些單一或多個活性成分的合適的液體輔藥的固有不穩定性或缺乏迄今為止阻礙在液體灌服製劑中的使用。用液體製劑的灌服還需要明顯的獸醫/操作者順應性(compliance)，提供清潔、起作用的服用(「灌服」)設備、製劑準備和正確的劑量比/體積選擇。
本發明提供一種新的片劑，動物對其的排斥看來比以前的片劑更小，從而提供了所有或至少大量片劑組合物將被動物吞咽並保持的更大可能性。所以，在動物的更成功且準確劑量給藥方面，該片劑提供了優點並且避免了溶劑化/懸浮的製劑的上述穩定性和順應性問題。
發明概述因此，在第一個方面，本發明提供一種用於對動物或人患者口服至少一種藥劑的片劑，所述片劑包含分布在基質內的所述至少一種藥劑，所述基質包括天然纖維狀纖維素物質的顆粒，並且特徵在於該片劑當放在室溫下的靜水中時在約15秒或更短的時間內崩解。
在第二個方面，本發明提供一種給動物或人患者口服至少一種藥劑的方法，所述方法包含把根據第一個方面的片劑給藥到所述動物或人患者的口腔或食道中。發明詳述如上所述，根據本發明的片劑特徵在於，當其放在室溫(即約22℃)的靜水中時，在約15秒或更短的時間內，更優選在約10秒或更短的時間內，最優選約5秒或更短時間內崩解。這樣的崩解時間可以通過把片劑放在裝有足以覆蓋片劑的水的容器中用肉眼容易地測定。當片劑迅速溶脹時，觀察到崩解的開始。當沒有對肉眼明顯的進一步片劑溶脹時，片劑被認為完全崩解。在一些情況下，崩解後的片劑在容器底部呈現為一「堆」物質。在另一些情況下，崩解後的片劑將保持與原始片劑形狀相關的某種形狀(例如，圓片形片劑可能溶脹並崩解成棒或「香腸」形狀，該片劑可能在縱向上溶脹高達5-10倍或更多)，但是，水的輕微攪動(例如，輕輕打旋)將表明，崩解後的片劑是非常不穩定的，因此，溶脹成與其原始形狀相關形狀的片劑也被認為是完全崩解的。
根據本發明的優選片劑在放入動物的口腔/食道後迅速(例如在小於5秒內，但是優選在小於3秒內且更優選在小於2秒內)崩解成適口的且容易吞咽的物質。雖然不希望受理論限制，但是可以認為崩解後物質的纖維狀纖維素物質的微粒性質在口腔/食道中有一種「感覺」，這種感覺更類似於正常食物或消化物的感覺，而不是由固體片劑提供的有些「外來的」感覺，所以，更有助於吞咽。由於片劑放在口腔/食道中後，如此迅速地形成崩解後物質，可以在很大程度上避免動物如綿羊「吐出」片劑或其成分。
本發明的片劑主要準備用於獸醫用途(特別用於牲畜和寵物用途)，但是預計也適用於人的用途。通過引入合適的調味劑和/或顏色，和/或改變片劑在口腔中的「感覺」的試劑，根據本發明的片劑可以容易地製備，用於孩子和稍老的成人，他們在吞咽傳統的片劑、囊片或膠囊形式的藥物通常存在困難。
所述至少一種試劑可以選自生物活性劑或基本惰性的試劑如染料(例如若丹明B)。
生物活性劑可以選自具有獸醫或人類治療意義的藥劑，如抗生素、驅蟲藥、抗病毒劑、抗原(即用於預防接種目的的)、維生素和激素(例如類固醇和生長激素)。特別優選的是驅蟲劑(例如大環內酯驅蟲劑)，用於治療寄生蟲感染，特別是在綿羊中。用於本發明的片劑中合適的瘤胃防護型驅蟲藥已經描述在國際專利公開WO 94/27598中，其全部內容被認為引入本文作為參考。本發明使得這樣的瘤胃防護型驅蟲藥(和其它瘤胃防護型生物活性劑)的使用在商業上可行，因為包含這樣的瘤胃防護型驅蟲藥的灌服製劑以前已經證明是不穩定的。
所述至少一種藥劑可以佔片劑的0.01-50重量％。優選地，所述至少一種藥劑佔5-45重量％，更優選佔片劑的35-45重量％。
天然的纖維狀纖維素物質可以是任何天然的、無毒纖維素植物物質或含有這樣的植物物質的混合物。這樣的植物物質一般是嵌入在無定形半纖維素和木質素的基質中的晶體纖維素的纖維形式，儘管還可以存在其它化合物。按乾重計，纖維素和半纖維素通常佔基質的40-70重量％，木質素佔基質的5-25重量％。同樣，雖然不希望受理論限制，但是可以認為，植物物質的纖維狀性質通過提供孔隙和水/唾液進入的毛細管，促進根據本發明的片劑的迅速崩解。而且，可以認為，其它天然成分如木質素的存在有助於通過僅使用低壓力的方法生產根據本發明的片劑。但是，應該理解，適用於根據本發明的片劑的植物物質可以處理以除去木質素，例如通過在造紙工業中常用的方法。
合適的天然纖維狀纖維素物質包括木、藤莖(尤其是甘蔗)、種子(尤其是穀類種子如小麥、燕麥和大麥)、豆類、草(尤其是苜蓿)和它們的混合物。為了提供上述的食物類「感覺」，已經發現，要求天然纖維狀纖維素物質是顆粒形式的(但是優選不是細粉形式的)，更優選的是較粗顆粒形式的，其中，所述顆粒的平均尺寸為0.5-2毫米(即它們保持在10-14目篩上，但是容易通過更大的篩網)。目前，最優選的天然纖維狀纖維素物質是兩種木材顆粒(例如通過1.7毫米篩網的梅蘭蒂木(meranti)和松木刨花)的混合物，但是，顆粒狀松針和研磨的綿羊飼料堅果也是合適的。燕麥、幹苜蓿的1毫米顆粒或其混合物也是合適的，並且在供給和片劑生產的質量控制提高方面可以提供一些優點。
如上所述，根據本發明的片劑可以用涉及低壓力的方法生產。優選地，這些片劑使用標準壓片機和為了獲得「軟」片形式所施加的壓力生產，所述「軟」片形式具有足夠物理堅固性以保持包裝、儲存和運輸的形狀和整體性。用低壓力生產根據本發明的片劑的能力提供了一個優點，即其可以生產含有一些生物活性劑的片劑，該片劑在受到高壓片劑生產方法典型的壓力或剪切力時，表現出受損害的吸收和生物利用率(例如微生物和糖衣或微膠囊化物質)。
根據本發明的片劑可以以任何常見片劑形狀生產，例如圓盤形或園片形，球體、卵形和囊片形。本申請人已經發現，直徑約7-15毫米且厚度為2.5-7毫米的圓盤形或園片形片劑(重量範圍約10-800毫克)對於快速崩解是特別合適的。但是，最優選的是直徑約8毫米且厚度約3毫米的圓盤形片劑(重量約150毫克)。
根據本發明的片劑可以容易地用手給藥到動物或人患者的口腔/食道中。但是，它們也可以用更自動化的過程給藥。例如，根據本發明的片劑可以在起泡或發泡包裝型包裝的長帶中方便地提供(即每個泡一個或多個片劑)，以便使含有大量片劑(例如50-250片或更多)的帶可以滾進藥筒或藥盒，該藥筒或藥盒可以裝在劑量投藥器中。這樣的投藥器優選包含棘輪或類似的機構以便向發藥機構連續送入所述帶，該發藥機構把片劑從其各自的氣泡中衝壓出來，送到容易放入動物口腔/食道中的送藥管中。類似地，根據本發明的片劑可以方便地用基本為管狀的容器提供，其中，片劑以「堆疊」形式排列並通過劑量投藥器送藥，或者為該容器提供一個活塞。
因此，在另一個方面，本發明的提供了含有許多根據本發明的片劑的包裝，其中，所述包裝是帶形式的，並且沿著帶的長度包含許多儲囊(receptacle)，每個儲囊中含有一個或多個所述片劑。
優選地，採用該帶式包裝，使得用人的手指/拇指或簡單的衝壓機構施加到一個儲囊上的壓力可以使所含的片劑從該儲囊中排出。優選地，當所述片劑從包裝中排出時基本保持完整無缺。
優選地，由限定儲囊或「氣泡」的箔帶和耐用但可變形塑料(例如玻璃紙、聚碳酸酯或聚丙酸酯)的層合物形成該包裝。所述儲囊沿著包裝袋長度基本等距排列。優選地，所述儲囊是不透水的。
在仍然另一個方面中，本發明提供一種含有許多根據本發明的片劑的包裝，其中，所述包裝是基本管狀容器形式的，其限定了包含所述片劑的內腔。
基本管狀容器的包裝可以在所述容器的末端包括一個活塞，在近端，可以使所述容器適應活塞向著近端移動，使得可以進行來自所述容器的一個或多個片劑的可控送藥。
還可以使基本管狀容器的包裝適合於連接一個劑量給藥器，使得可以可控地把一個或多個片劑送入劑量給藥器的後膛中用於送藥。通過重力或者通過為基本管狀容器的包裝提供投藥器膛中典型的彈簧機構，可以使片劑送入劑量投藥器的後膛。
在仍然另一個方面，本發明提供包含劑量投藥器和根據本發明的片劑的包裝的套件，其中，所述劑量投藥器和包裝配合進行所述片劑的送藥。
在本發明的一個優選的實施方案中，提供根據本發明的片劑，其包含(i)5-45重量％的生物活性劑，(ii)30-95重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
更優選地，該片劑包含30-45重量％的至少一種生物活性劑，45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和5-10重量％的至少一種粘合劑。但是，諸如激素和抗原等生物活性劑可以按小到0.01-1重量％的量使用。
粘合劑可以選自在生產獸醫用和/或人治療目的的片劑生產中常用的任何粘合劑(例如乳糖、糖粉、合成纖維素、聚環氧乙烷等)。本申請人特別優選的是乳糖和F160(一種合成蔗糖酯；Croda)。
根據本發明的片劑還可以包含其它輔藥如崩解劑物質(例如膠凝物質如Aquasorb(ICI)和Separan AP30(Dow Chemicals))、潤溼劑(例如約2-5重量％的月桂基硫酸鈉)和增效劑/填料。它們還可以包含調味劑和/或染料，和/或改變片劑的粘度、粒度、或「感覺」的試劑。
在進一步優選的實施方案中，提供根據本發明的片劑，其包含(i)30-45重量％的驅蟲劑，
(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
在仍然進一步優選的實施方案中，提供根據本發明的片劑，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑。
根據本發明的片劑可以用本領域熟知的標準方法生產。對於高速生產方法，如其中把大量乾燥片劑成分振動到壓片模腔中的方法，為了避免所述至少一種藥劑在片劑料批中的不均勻分布(例如可能由於「重」藥劑顆粒從天然纖維狀纖維素物質中的沉降)，在壓片前把所述至少一種藥劑噴灑在所有或部分天然纖維狀纖維素物質的顆粒上可能是優選的。例如，通過形成所述至少一種藥劑的溶液或懸浮液並用合適的噴灑設備(例如流化床噴霧乾燥器)把該溶液或懸浮液噴灑在所有或部分(例如10％)天然纖維狀纖維素物質的顆粒上，可以實現這一點。
如上所述，根據本發明的片劑可以包含染料如若丹明B。這樣的片劑可以用於評價長毛動物中的毛生長，另外可以用於監測牲畜的飼養。
因此，在本發明的另一個方面，提供一種測定長毛動物中的毛生長的方法，所述方法包括(i)給所述動物服用根據本發明的第一種片劑，該第一種片劑含有毛纖維染色的染料作為所述至少一種藥劑，使得隨後可以在所述動物的毛纖維中檢測出第一個染料帶，(ii)在預定周期後，給所述動物服用根據本發明的第二種片劑，該片劑含有一種毛纖維染色的染料作為所述至少一種藥劑，使得隨後在所述動物的毛纖維中檢測出第二個染料帶，並且其中所述第二種片劑的染料可以與第一種片劑的所述染料相同或不同，和(iii)然後從所述動物獲得毛纖維樣品，並測定在所述毛纖維樣品中的所述第一和第二個染料帶之間的距離。
在所述毛纖維樣品中的第一個和第二個染料帶之間的距離表明，在第一和第二種片劑的給藥期間的毛生長。所述預定周期通常為7-42天，但是在毛纖維中產生明顯不同的染料帶的任何周期可能是合適的。優選地，所述預定周期約為28天。可以在第二種片劑給藥後約7-21天內從所述動物獲得毛纖維樣品，儘管更短或更長的周期也可能是合適的。根據所用的特定染料，所述一個或兩個帶可能需要使用紫外光源顯現。
在一種供選擇的方案中，所述長毛動物可能僅服用根據本發明的第一種片劑，其包含毛纖維染色染料作為所述至少一種試劑，並且通過測定在該動物的毛纖維中所產生的帶的寬度可以評估毛的生長。即帶的寬度對應於動物從其服藥後的循環中清除染料所花費的時間，所以將表明在該時間內毛的生長。
在另一個方面，本發明提供一種監測牲畜動物飼養的方法，所述方法包括向所述動物提供包含至少一種根據本發明的片劑的飼料，所述片劑包含一種染料作為所述至少一種藥劑，在用所提供的飼料飼養所述動物通常預期的周期後，確定來自所述動物的合適樣品中所述染料是否存在。
這樣的方法可以監測由飼料倉等中提供的飼料飼養牲畜動物。該飼料可以容易地與一定量的根據本發明的含染料片劑摻合，從而使飼養的動物可能消耗一個或多個所述片劑。合適的樣品優選選自尿和/或糞。
在該說明書中，除非上下文另外要求，用詞「包含」或其變化形式如「comprises」或「comprising」應該理解為是指整體或分步引入所述元素，或整體或分步引入元素組，但是不排除整體或分步引入其它任何元素或元素組。
在本說明書中已經包含的文獻、作用、物質、裝置、文章等的任何討論僅用於提供本發明的上下文的目的。不應該因為其在本申請的每個權利要求的優先權日期之前在澳大利亞存在而認為任何或所有這些內容形成現有技術基礎的一部分或者在與本發明相關的領域中的公知知識。
為了更清楚理解本發明，以下實施例中將描述優選的形式。
附圖簡述

圖1提供一個表示在服用按根據本發明的片劑或者按口腔灌服(即IVOMEC)配製的0.2mg/kg伊維菌素後100小時期間綿羊中伊維菌素的系統濃度的圖。
實施例1包含瘤胃防護型阿維菌素(abamectin)的片劑材料和方法因為該配方有助於含有阿維菌素(ABA)作為治療成分的瘤胃防護型基質的服用，所以，使用該物質在片劑配方中作為候選活性劑。瘤胃防護型藥物基質的製備設計口服生物活性劑的瘤胃防護以防止在瘤胃中與微粒消化物結合，但是當其通過綿羊的皺胃和小腸時提供降解和生物利用性。這樣的「載體」技術已經由本申請人開發，並且描述在國際專利公開WO94/27598中。
為了製備用於壓片的瘤胃防護型ABA，把純ABA按1份ABA比1份油的w/w比均勻分散在植物油(葵花油或豆油)中。然後用在蒸餾水中調節到pH為10的16.5％w/v酪蛋白溶液把ABA-油混合物乳化。ABA油酪蛋白的w/w為1∶1∶1，並且微粒產物因此具有33％的ABA含量。然後使用標準冷凍乾燥或流化床乾燥過程把該乳液乾燥，然後把乾燥基質在小型研磨機中粉碎成直徑為0.5-1.0毫米的顆粒。
通過交聯或者通過與甲醛接觸使微粒的蛋白質表面變性為ABA製劑製備三種油脂和蛋白質「防護」量[低10-15％]，中[40-45％]和高[75-80％]。把這些細顆粒放在密封腔中並對甲醛(36％)蒸汽暴露10天，防護程度(中或高)取決於所用甲醛的濃度。作為甲醛防護效果的對比，一種ABA基質樣品不與甲醛接觸。作為一種供選擇的過程，通過在油-蛋白質乳化階段添加適量的甲醛以形成凝膠狀基質，可以製備高含量防護基質。該物質然後如上所述乾燥並粉碎。瘤胃防護程度的體外測定把供體綿羊用手術在瘤網胃中裝上插管，並且每日定量餵入750g等份的苜蓿鍘碎小麥乾草。隨意提供水。新鮮地獲得瘤胃消化物並通過離心(12000xg，20分鐘)把流體與顆粒物質分離。向10ml瘤胃液體中加入一式三份的100毫克在試驗下的基質樣品，並在黑暗中培養，在38℃輕輕混合24小時。然後，由油脂成分的氫化程度和蛋白質的蛋白質水解程度確定基質降解的程度。
對於油脂防護，提取了0-24小時培養的油脂並用GLC定量。比值0小時/24小時表示為百分比。
為了確定蛋白質防護的含量，把所培養的基質蒸汽蒸餾，並通過滴定測定存在的氨量。通過與蛋白質標準和「空白」瘤胃液比較來確定蛋白質防護含量，表示為百分比。
油脂和蛋白質防護含量表示為低(10-15％)，中(40-45％)和高(75-90％)。壓片機和片劑製造使用帶有手動螺紋推動加壓柱塞的單一7毫米直徑腔體壓力機(在CSIRO Armidale，NSW車間構造)，和電動機驅動的Manesty F3壓片機之一生產片劑，其中，Manesty F3壓片機已經改裝，可以在需要時緩慢地手工裝模並且可以進行一次壓制。腔體和衝頭可以更換，以便能夠生產直徑最高約20毫米的片劑，下衝頭定位規定腔體深度(因此規定了所生產片劑的重量和厚度)，上衝頭定位規定了施加到片劑上的壓力。
每個配方所需的成分分別稱重並在充氣塑膠袋中輕輕振動混合。壓片機的腔體然後用手(即使用刮鏟填充到模具頂部)或用清掃模具頂部的填料管頭自動地充填該混合物。然後施加低壓力，以獲得片劑劑形。片劑穩定性和崩解片劑穩定性通常用「硬度」來描述。由於根據本發明的片劑的柔軟性，穩定性的傳統測定是不合適的。因此，採用簡單的「下落試驗」，其涉及使片劑從1.5米的高度下落到硬表面上，使得片劑邊緣落在硬表面上。具有大於約3％損失的片劑破碎被認為是失敗的。由於在釋放壓力後，被壓混合物隨時間而產生一些變化的已知趨勢，在儲存較長時間後重複下落試驗。
使用動物口服後崩解的簡單模型，其涉及當放入沒有任何擾動或攪動的室溫水的容器中時測定片劑顯著溶脹並變得擴散或崩解所需時間。用檸檬酸鹽/碳酸氫鹽製劑的初始研究表明，「fizzer」(CO2產生)技術是不合適的，因為其崩解時間長(數分鐘)。使用細木屑或刨花的軟壓制的探索性配方產生希望的崩解時間，表明植物物質是合適的片劑基質。瘤胃防護型ABA製劑的體內評價通過確定在血流和皺胃液體中的活性劑藥物代謝動力學分布，在綿羊中研究包含ABA作為生物活性劑的片劑的行為。以瘤胃防護型基質的「自由」粉末形式和商品ABA製劑Virbamec(Virbac AnimalHealth，Australia)形式服用ABA。測定主要藥物代謝動力學參數Cmax(最大濃度)、Tmax(Cmax的時間)和AUC(在濃度曲線下的面積)並在不同處理之間比較。具體地，把17隻9月大的健康的Border Leicester閹公羊(並且已經用0.2毫克伊維菌素(IVM)/kg(Ivomec，Australia)處理，以除去任何寄生蟲)在皺胃的幽門區域用手術裝上持久的取樣管，並且限制在空調房間中的各個新陳代謝籠中。在從手術中恢復後，使它們習慣於每天定量600克等份的苜蓿小麥乾草，並隨意供水。
試驗1(瘤胃防護型製劑與商品製劑)把8隻動物隨機分成4個小組，每組2隻動物，並具有類似的體重分布。這4個小組以0.2mg/kg的劑量比口服商品製劑Virbamec(Virbac Animal Health)或具有低、中或高含量防護(見以下的「瘤胃防護性驅蟲藥的製備」)的瘤胃防護型ABA基質製劑的ABA。Virbamec通過瘤胃內注入給藥，而瘤胃防護型製劑配藥到明膠膠囊中並使用投丸器口服給藥。
試驗2(「自由」與壓片的瘤胃防護型製劑)其餘9隻綿羊分成3組，每組3隻動物，具有類似的體重分布，並以0.2mg/kg的劑量比口服給藥ABA，其形式為商品製劑Virbamec或者「自由」基質形式或已經用纖維素(木材刨花)壓製成根據本發明的軟片劑的瘤胃防護型基質形式的具有中-高含量防護的瘤胃防護型ABA基質製劑。Virbamec通過瘤胃內注入給藥，而防護劑型配藥到明膠膠囊中並使用投丸器口服給藥。
在劑量給藥後1、2、4、6、9、12、16、24、30、36、48、56、72、80、96、120、144、192和240小時，通過頸靜脈穿刺到肝素化的真空管(「Vacutainer」管，Becton Dickinson，Austrlia)中從所述綿羊中取樣血液，並直接從取樣插管收集皺胃消化物。分別通過200轉/分和20000轉/分離心20分鐘，從血液和皺胃消化物中分離血漿和皺胃液。這兩種分析基質在-11℃儲存，用於隨後的分析。ABA濃度的測定在按照從Nowakowski，M.A.，Lynch，M.J.，Smith，D.G.，Logna，N.B.，Mouzin，D.E.，Liukaszewitz，J.，Ryan，N.I.，Hunter，R.P. Jones，R.M.(1995)，Pharmacokinetics and bioequivalence ofParenterally administered doramectin in cattle.Journal ofVeterinary Pharmacology and Therapeutics，18190-298所述的方法改進的方法預提取和衍生以後，在血漿和皺胃液中測定ABA和內標物IVM。衍生的樣品通過反相HPLC分析，使用Waters(WatersAssociates，USA)4微米Nova-Pak 3.9×150毫米分析鋼柱，使用Waters Model 510溶劑泵以1.2毫升/分鐘的流量用50∶30∶20(體積/體積)的乙腈∶四氫呋喃∶水的移動相isocratically洗提。使用Waters Model 470掃描螢光檢測器在360納米波長激發和發射波長470納米後檢測ABA和IVM的螢光衍生物。Waters「Millennium-32」數據處理軟體用於所有的儀器控制、數據記錄、峰積分和樣品定量。在所研究的濃度範圍內ABA或IVM評價的平均精確度為103.9(7.8％，％CV在最低標物[19.9(在3.125ng/ml標物時為5.0％)時最高，但是＜5.0％，分析精度在到50ng/ml的其餘標物範圍內＜4％。定量的界限為0.25ng/ml。結果與討論片劑穩定性和崩解片劑穩定性和崩解試驗提供在表1中。對於下落試驗結果，「P」表示通過，「F」表示失敗；在生產(壓制)時，選擇衝頭設定，以保證與在製造後的最初幾分鐘內通過下落試驗相當的最小壓力。密度是指單位體積的質量(gm/cc)。在與對每種製劑的機器製造設定一致的生產後，所有的片劑立即通過下落試驗。包含粘合劑如乳糖和F160的片劑一般還通過生產後20小時後和3星期(僅對F160)後的下落試驗。可以認為，在生產後某些片劑的硬度變小不一定排除它們的商業用途，特別是如果把它們包裝在如上所述的氣泡型包裝中。
崩解試驗是在放入動物口腔/食道中時片劑崩解行為的簡單模型。但是，可以認為在體內應用中，由於動物舌頭和口腔的摩擦和運動以及較高溫度的作用將導致比使用該試驗所記錄的明顯更快的崩解。因此可以認為，獲得水試驗為15秒或更短的崩解時間的片劑在動物嘴中將足夠快地崩解，因此減小了動物吐出所服用的片劑的可能性。實際上，可以認為，達到水試驗為5秒或更短的崩解時間的片劑在動物嘴中可能在約2-3秒或更短時間內崩解，從而基本不給動物在片劑崩解成適口的且容易吞咽的物質之前吐出片劑的機會。使用由木屑或刨花製備的片劑用綿羊進行的目測試驗已經表明正是這樣的情況。
在表1中詳細列出的許多片劑在水試驗中表現出20-100秒的崩解時間，這可能太長而不能避免在給動物服藥時片劑被吐出。但是，包含生物活性劑(「藥物」)和木屑/刨花或單獨的1毫米燕麥(即沒有摻入粘合物質或膠凝劑)的片劑呈現15秒或更短的合適崩解時間。這些木屑/刨花製劑的進一步研究表明，當在正常大氣條件(即溼度和溫度)下儲存時，在製造後至少6個月，它們保持其通過「下落試驗」的物理特性。這些片劑還保持其要求的15秒或更短時間的崩解速度，並且清楚觀察到，任何外力的應用(即攪動)明顯加速崩解。
表1
表1續
表1續
表1續
表1續
*p-ABA(防護型ABA)未說明ABZ＝丙硫咪唑FBZ＝苯硫噠唑瘤胃防護型ABA製劑的體內評價試驗1在血漿和皺胃液中ABA的分布分別表示在表2和3中。與傳統ABA的給藥相比，防護型製劑在血漿和皺胃液中都顯示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血漿中，在三個含量的防護之間沒有差別，而在皺胃液中，「低」含量似乎表現出更高的平均Cmax，但是這大部分歸因於一個高值。由這些結果，然後把「中」含量防護用於隨後的壓片和效果研究。
試驗2在血漿和皺胃液中ABA的分布也分別表示在表2和3中。與傳統ABA的給藥相比，自由基質形式或用木屑或刨花製備的「軟」纖維素片劑形式的防護型製劑在血漿和皺胃液中都顯示出更高的ABA的Cmax和AUC。在血漿和皺胃液中，與自由基質相比，片劑提供更高的ABA的Cmax和AUC。
表2按照商品製劑的傳統(瘤胃內)給藥和自由形式或如上所述壓片形式的防護型(目標的)基質形式口服給藥後，在血漿中的阿維菌素的動力學行為。按0.2mg/kg給藥的阿維菌素。
表3按照商品製劑的傳統(瘤胃內)給藥和自由形式或如上所述壓片形式的防護型(目標的)基質形式口服給藥後，在皺胃液中的阿維菌素的動力學行為。按0.2mg/kg給藥的阿維菌素。
實施例2包含伊維菌素的片劑材料和方法把40隻綿羊(28-32kg體重)保持在牧場上。水可以自由獲得。把它們稱重並隨機分成兩組，每組20隻綿羊，使得每一組含有具有類似體重範圍的成員。每隻綿羊按設定為60kg動物的普通劑量口服伊維菌素。即，按照商品推薦的0.2mg/kg劑量比，每隻綿羊接受12mg伊維菌素。
通過在充氣塑膠袋中輕輕搖動來混合稱重的組分並且隨後在壓片機中用低壓力壓片，來製備包含12mg伊維菌素和梅蘭蒂木/松木(85％∶15％)顆粒的根據本發明的片劑。所形成片劑的總重量為150mg。
第1組以片劑形式服用伊維菌素。
第2組以商品口服灌服劑「IVOMEC」(Merial，Australia)服用伊維菌素。
在處理後24、48、70、96小時，從所有的綿羊中取出血液樣品。然後確定血液中伊維菌素的濃度。目的是確保在每次放血時，在這兩個處理組中的藥物濃度是相同的。即所述片劑提供與灌服製劑類似的伊維菌素在血液中的行為。每組20隻綿羊用來獲得適當範圍的響應。
還在3、6、10、12、28、44和52小時對每組的三隻動物放血，並測定伊維菌素的濃度，查看在兩組中的伊維菌素分布是否類似。
結果與討論表4表示對於兩種處理的4個時間點的每個時間點，伊維菌素的平均±標準偏差濃度(ng/ml)。從這裡可以看出，與IVOMEC灌服相比，在片劑組中的伊維菌素濃度看來更大，但是這在統計上不是明顯的。然而，片劑如果不是比商品灌服更好，也是與商品灌服一樣好。
表4
圖1表示在用片劑和灌服製劑給藥後的伊維菌素濃度的分布。雖然在統計上明顯不同(每組僅分析3隻動物)，片劑似乎比IVOMEC具有更好的響應。從以前的研究已經發現，來自可溶性灌服的伊維菌素與瘤胃中的顆粒消化物強結合，這減小其吸收利用度。生物利用率僅為約30％。用片劑時，伊維菌素以固體形式存在，這可能減小與顆粒消化物的結合程度，使得更多的藥物可用於吸收。因此，與IV0MEC灌服相比，在伊維菌素以片劑形式給藥後，在血流中似乎存在更迅速且更大程度的伊維菌素的顯現。然後，從更高的最大濃度，按照傳統的「一級」過程排出伊維菌素。同時，似乎在任何給定濃度(比如說6ng/ml)，血液中存在伊維菌素的時間比用灌服更長。因為這些藥物的效果主要取決於接觸時間，所以片劑可以提供更好的效果。實施例3包含若丹明的片劑通過在每年剪羊毛時的收穫量可以測定總的羊毛生長，但是經常需要在較短的時間內測定生長並且不需要完全收割。長時間以來，染料條帶已經被認為是實現這一目的的一種方法。
放在皮膚表面上的液體型(但是非水溶性的)染料將會標記附近的纖維，並且隨著纖維延長而「長出」。假定仔細放置染料並且不使其擴散，在以後任何隨後的塗敷將會再沿著所述纖維產生另一種不連續的帶。在這些帶之間的距離的測定可以進行生長速度的估計。雖然染料條帶法看來簡單，但是其並不適合於牧場上的應用，因為它實際需要大量專門知識，以避免帶的擴散，這是費時的，並且可能導致羊毛的(顏色)汙染。
已經提出用紫外線螢光染料作為替換。而且，可以從胃腸道迅速吸收然後引入到纖維中的染料將提供較簡單可靠的方法。已經證明若丹明B是口服灌服的合適候選物質，但是，在溶液中是高強度的紅色，其汙染任何東西，包括操作者、羊嘴以及其非故意接觸的任何東西。其從腸中吸收並輸送到皮膚的過程僅產生紫外線螢光帶，並且沒有皮膚或纖維的紅色染色。
以根據本發明的片劑形式提供的若丹明B為口服灌服提供了一種方便的替換。材料和方法使用85重量％梅蘭蒂木/15重量％松木的基質混合物來生產含有40重量％若丹明B(Manesty)的片劑。平均片劑重量為131.4毫克，每一片含有49.8毫克染料。(目標為50毫克)使用含有若丹明B的水溶液混合物或片劑，按著約28天的間隔把1O只綿羊各處理3次。一些動物僅接受口服灌服，其它的按各個時間間隔接受不同的處理(見表5)。
在最後一次處理後14天，從每隻動物收割纖維原料，使用螢光顯微鏡考查來自每種纖維原料的30根纖維中帶的存在。可以獲得的放大提供每個帶的清楚測量，但是它不能在顯微鏡的單一視場內測定帶間間隔。
計算在纖維原料上的每個帶的平均值，然後這些值用來計算與兩次處理相關的各個帶的平均值和標準偏差。結果與討論所有的片劑都通過「下落試驗」，並且在室溫水中具有約5秒的崩解時間。
對於灌服和片劑，在清潔的羊毛纖維上的帶都是可見的(在紫外光照射下)。可以切割這些纖維原料，以測定在兩種給藥形式的帶之間的羊毛生長。當在顯微鏡下觀察時，在各個纖維上的所有的帶都是清晰可見的，但是，從灌服獲得的那些表現出靠近帶中心的「熱」點，而片劑相關的帶開始時看來更強，並且隨時間而漸漸減小。
處理的配置和結果在表5中給出。以下列出的所測帶寬是指每個螢光帶的開始和結束。平均帶寬和纖維原料S.D.(標準偏差)表示來自相同纖維原料的約30根纖維的平均值。在右手欄中的平均值和S.D.是指在試驗期間(3次定量給藥)每個動物的平均值。
表5表5綿羊片＝1 帶平均寬度纖維原料S.D.編號灌服＝0平均S.D.
給動物服用片劑是簡單的，並且比灌服給藥明顯更清潔，因為染料直至在動物吞咽後才溶解。在減小儲存空間和運輸成本方面，與灌服相比，片劑提供了一些優點。
所有的帶寬約為550-800微米。清楚存在各個動物的差異，但是寬度與每天300-600微米的預計生長速度相符，在體內的有效殘留時間為1-2天。
帶寬從周期1到周期3的一致增長無疑與增長速度隨時間的增大有關(即在進行實驗時Western Australia的正常季節趨勢，因為牧場從冬天到春天改善)。
總之，在得自灌服或片劑的帶的平均寬度(696與702微米)之間差異不大。但是，在灌服組有更多的變化(s.d.69與45，平均偏差51與36)，該特徵可能歸因於來自片劑的脈衝劑量的更均勻開始和定量給藥的更好精度(例如沒有吐到地上，沒有食道溝的瘤胃繞過)。
本領域技術人員可以理解，可以對具體實施方案中所示的本發明做出各種變化和/或改進而不脫離廣義描述的本發明的實質或範圍。所以，在所有的方面，這些實施方案應當認為是說明性而非限制性的。
權利要求
1.一種片劑，其用於為動物或人患者口服給藥至少一種藥劑，所述片劑包含分布在基質內的所述至少一種藥劑，所述基質包含天然纖維狀纖維素物質的顆粒，並且特徵在於當放在室溫的靜水中時，所述片劑在約15秒或更短時間內崩解。
2.根據權利要求1的片劑，其中，當放在室溫的靜水中時所述片劑的崩解在約10秒或更短時間內完成。
3.根據權利要求1的片劑，其中，當放在室溫的靜水中時所述片劑的崩解在約5秒或更短的時間內完成。
4.根據前述權利要求的任一項的片劑，其中，所述藥劑選自生物活性劑。
5.根據權利要求4的片劑，其中，所述藥劑選自抗生素、驅蟲藥、抗病毒劑、抗原、維生素、激素和微生物。
6.根據權利要求5的片劑，其中，所述藥劑選自瘤胃防護型驅蟲劑。
7.根據權利要求5或6的片劑，其中，所述藥劑選自大環內酯類驅蟲劑。
8.一種用於人類治療用途的根據權利要求4或5的片劑。
9.一種用於獸醫用途的根據權利要求4-7的片劑。
10.根據權利要求1-3的任一項的片劑，其中，所述藥劑是染料。
11.根據前述權利要求的任一項的片劑，其中，所述天然纖維狀纖維素物質選自木材、藤莖、種子、豆類、草和其混合物。
12.根據前述權利要求的任一項的片劑，其中，所述天然纖維狀纖維素物質包含平均尺寸為0.5-2毫米的顆粒。
13.根據權利要求12的片劑，其中，天然纖維狀纖維素物質是梅蘭蒂木和松木顆粒的混合物。
14.根據權利要求13的片劑，其中，天然纖維狀纖維素物質包含約85％梅蘭蒂木顆粒和約15％松木顆粒。
15.根據前述權利要求的任一項的片劑，其中，所述藥劑佔片劑的0.01-50重量％。
16.根據權利要求15的片劑，其中，所述藥劑佔片劑的10-50重量％。
17.根據權利要求15的片劑，其中，所述藥劑佔片劑的30-45重量％。
18.根據前述權利要求的任一項的片劑，其還包含0-25重量％的至少一種粘合劑材料。
19.根據權利要求1-17的任一項的片劑，其還包含5-10重量％的至少一種粘合劑材料。
20.根據前述權利要求的任一項的片劑，其還包含0-5重量％的至少一種崩解劑和/或潤溼物質。
21.一種片劑，其包含(i)5-45重量％的生物活性劑，(ii)30-95重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質。
22.根據權利要求21的片劑，其包含(i)30-45重量％的生物活性劑，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)5-10重量％的至少一種粘合劑物質。
23.一種片劑，其包含(i)30-45重量％的驅蟲劑，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質。
24.根據權利要求23的片劑，其中，所述驅蟲劑選自大環內酯類驅蟲劑。
25.一種片劑，其包含(i)30-45重量％的染料，(ii)45-65重量％的顆粒形式的天然纖維狀纖維素物質，和(iii)0-25重量％的至少一種粘合劑物質。
27.一種為動物或人類患者口服給藥至少一種藥劑的方法，所述方法包括把根據前述權利要求的任一項的片劑送到所述動物或人類患者的嘴或食道中。
28.一種含有許多根據權利要求1-25的任一項的片劑的包裝，所述包裝是帶形式的並且沿著帶的長度包含許多儲囊，每個儲囊中含有一個或多個所述片劑。
29.一種含有許多根據權利要求1-25的任一項的片劑的包裝，其中，所述包裝是限定包含所述片劑的內腔的基本管狀容器形式的。
30.一種在長毛動物中測定毛生長的方法，所述方法包括(i)為所述動物服用根據權利要求10或25的第一種片劑，使得隨後可以在所述動物的毛纖維中檢測所述染料的第一個帶，(ii)在預定周期後，給所述動物服用根據權利要求10或25的第二種片劑，使得隨後可以在所述動物的毛纖維中檢測第二個染料帶，並且其中，所述第二種片劑的染料可以與第一種片劑的所述染料相同或不同，和(iii)然後從所述動物獲得毛纖維樣品，並且測定在所述毛纖維樣品中第一和第二染料帶之間的距離。
31.權利要求30的方法，其中，所述預定周期為7-42天。
32.一種在長毛動物中測定毛生長的方法，所述方法包含(i)為所述動物服用根據權利要求10或25的第一種片劑，使得隨後可以在所述動物的毛纖維中檢測所述染料的帶，(ii)測定從所述動物的循環中染料的清除時間，和(iii)然後從所述動物獲得毛纖維樣品，並且測定在所述毛纖維樣品中染料帶的寬度。
33.一種監測牲畜動物飼養的方法，所述方法包括向所述動物提供包含至少一種根據權利要求10或25的片劑的飼料，在用所提供的飼料餵養所述動物通常預計的時間後，確定在來自所述動物的合適樣品中是否存在所述染料。
34.權利要求32的方法，其中，所述合適的樣品是尿和/或糞。
全文摘要
本發明公開了給動物或人類患者口服至少一種試劑的片劑，其包含分散在包含天然纖維狀纖維素物質的基質內的所述至少一種藥劑。所述片劑在動物/人的嘴/食道中迅速崩解，形成適口的且容易吞咽的物質。
文檔編號A61K9/20GK1444485SQ01813265
公開日2003年9月24日 申請日期2001年5月23日 優先權日2000年5月23日
發明者D·R·亨尼西, K·J·埃利斯, J·R·阿舍斯 申請人:聯邦科學及工業研究組織