一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料的製作方法

2023-06-21 15:15:21 2

專利名稱：一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料的製作方法
一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料 所屬4支術領域
本發明涉及一種用人工表面改性方法製成的人體使用的人工心臟瓣膜縫 合環滌綸材料。
背景技術：
人工心臟瓣膜是治療風溼性心臟病、先天性心臟病等心臟瓣膜疾病的關鍵
人工器官，這類患者約佔心臟疾病患者總數的30%，目前人工心臟瓣膜在全世 界的應用已達到每年30萬隻以上，在中國的應用為每年3萬隻以上，且以每 年15°/。的增幅增長。目前國內臨床應用的人工心臟瓣膜中80°/。以上是機械瓣膜， 其優點是耐久性能優異，但植入後仍會出現血栓形成與栓塞、人工瓣膜感染性 心內膜炎(Prothetic Valve Endocarditis, PVE )等併發症。其中，人工瓣膜 感染性心內膜炎是瓣膜置換術早期和晚期最嚴重的併發症之一，感染率為 0. 1~4. 5%，死亡率高達40~75%。而細菌的滋生經常發生在人工心臟瓣膜的 縫合環(用來縫合瓣膜與心肌)處，因此良好的抗菌性能是降低人工瓣膜內膜 炎以及人工心瓣正常工作的必要條件。為了降低PVE的發生率，美國St. Jude 公司於1997年推出了其旗艦產品Silzone,其特點是在其機械瓣的縫合環材料 表面採用了銀塗層，可防治細菌性心內膜炎，但在臨床使用過程中發生了銀塗 層的組織相容性差以及可能的剝落帶來的瓣周漏等問題，St Jude公司於2000 年全面召回了該產 品。
為了更加完善人工心臟瓣膜的使用性能，需要製備具有抗菌性和生物相容性 的縫合環材料。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料， 用該種滌綸材料製得的縫合環具有很好的組織相容性、血液相容性和抗菌性， 且材料的製備工藝簡單，成本低廉。
本發明實現以上發明目的，所採用的技術方案是， 一種具有抗菌功能的人 工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，由以下方法製得
A、將製備人工心臟瓣膜縫合環用的滌綸材料按每400cii^的滌綸材料進行
8—15ml/min、 30 ~ 50min的臭氧表面活化;
B、 將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合 丙烯酸；
C、 將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌綸材料浸入l-(3-二曱氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的磷酸鹽緩沖溶液中，調節調節PH-3 6，在 4-25。C下，保持2-6h以活化羧酸基團，然後洗滌；
D、 另將1-10份重的重均分子量為2000 ~ 50000的殼聚糖加入99-90份重 的0. 1-0. 25mol/L乙酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液，
E、 再將C步所得的羧基活化的滌綸材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中， 在3 ~ 5。C下反應10 ~ 30小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料， 再洗滌乾燥即得。
與現有技術相比，本發明的有益效果是
一、 由於本發明所提供的一種具有抗菌性能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材 料的製備中採用臭氧活化的方法能在滌綸材料表面產生引發自由基，能夠引發 丙烯酸單體在滌綸材料表面進行有效的接枝共聚合，實驗證明，本發明中滌綸 材料表面丙烯酸的接枝率最高可達60wt%。而接枝共聚合的丙烯酸中含有的羧 酸基團通過EDC進一步活化後能與殼聚糖分子中的胺基發生有效的共價化合， 實驗證明，滌綸材料表面共價鍵合的殼聚糖密度為30-12(Vg/cm2。這樣製得的 表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料，由其製造的縫合環植入人體後， 相比於曾有的改性4艮塗層滌綸縫合環，其表面改性層與滌淪基底的結合力大大 提高，從根本上克服了表面改性層脫落導致瓣周漏的缺陷。
二、 在改性過程中所採用的改性物質-丙烯酸和殼聚糖已經被大量實驗證 明具有良好的組織相容性、血液相容性和抗菌性，使得本發明所得材料具有很 好生物安全性、生物相容性和高效抗菌性。它的運用，能夠有效降低由縫合環 引起的感染性心內膜炎發生率。實驗證明，該材料對心內膜炎的主要致病菌一 表皮葡萄球菌黏附率最高降低了 86%，金黃色葡萄球菌的粘附率降低了 94. 8%。
三、 本發明材料所釆用的改性物質-丙烯酸和殼聚糖較之於昂貴的金屬 銀，價格低廉，材料製備過程採用常規的固液相反應，無需昂貴的特殊反應設 備和苛刻的反應條件，製備工藝簡單，製造成本低。
上述滌綸材料為Dacron無紡布，這種無紡布為目前最廣泛使用的人工瓣
膜縫合環材料。
上述的A步臭氧活化後的滌綸材料轉移至另一反應瓶中，真空脫氣 30-120min，再進行B操作。真空脫氣後能降低滌綸表面物理吸附的臭氧濃度， 減少對丙烯酸單體的氧化，提高丙烯酸的表面共聚合接枝率。
上述的B步的丙烯酸單體水溶液濃度為5 - 25wt%，B步的聚合反應溫度為 30 - 60。C,時間為60 240min。這種反應條件Y吏得丙烯酸的表面接枝共聚合效 率最高。
下面結合附圖和實施例對本發明作進一步的詳細說明。


圖1是用本發明方法製備的具有抗菌性能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料 (Dacron-CHI )和未改性的普通人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料Dacron表面的細 菌數量統計圖。圖中，SA:金黃葡萄球菌 SE:表皮葡萄球菌 EC:大腸桿菌PA: 綠濃桿菌 CA:白色念5朱菌。
圖2a是未改性的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料(Dacron)表面與新鮮人 富血小板血漿接觸培養120min的掃描電鏡照片。
圖2b是用本發明方法製備的具有抗菌性能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材 料(Dacron-CHI)表面與新鮮人富血小板血漿接觸培養UOmin的掃描電鏡照片。
具體實施例方式
實施例1
本發明的第一種具體實施方式
為， 一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合 環滌綸材料，由以下方法製得
A、 將製備人工心臟瓣膜縫合環用的Dacron無紡布滌綸材料按每400cm2 的滌綸材料進4亍8ml/min、 30min的臭氧表面活化；
臭氧活化後的滌綸材料轉移至另一反應瓶中，真空脫氣30min。
B、 將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合 丙烯酸；丙烯酸單體水溶液濃度為5wt%，聚合反應溫度為30°C,時間為"min。
C、 將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌綸材料浸入1-(3-二曱氨基 丙基)-3-乙基^f友二亞胺(EDC)的磷酸鹽緩衝溶液中，調節PH-3，在rc下， 保持2h以活化羧酸基團，然後洗滌。
D、 另將1份重的重均分子量為2000的殼聚糖加入99份重的0. lmol/L乙 酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液；
E、 再將C步所得的羧基活化的滌綸材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中， 在3°C下反應10小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料，再洗滌 千燥即得。
實施例2
一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，由以下方法製得
A、 將製備人工心臟瓣膜縫合環用的Dacron無紡布滌綸材料按每400cm2 的滌綸材料進行12ml/min、 40min的臭氧表面活化；
臭氧活化後的滌綸材料轉移至另一反應瓶中，真空脫氣60min。
B、 將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合 丙烯酸；丙烯酸單體水溶液濃度為10wt。/。，聚合反應溫度為40°C，時間為120fflin。
C、 將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌綸材料浸入1-(3-二曱氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的磷酸鹽緩衝溶液中，調節PH-4. 7，在5。C下， 保持4h以活化羧酸基團，然後洗滌。
D、 另將5份重的重均分子量為25000的殼聚糖加入95份重的0. 15mol/L 乙酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液；
E、 再將C步所得的羧基活化的滌綸材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中， 在4°C下反應24小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料,再洗滌 乾燥即得。
該材料對心內膜炎的主要致病菌一表皮葡萄球菌黏附率最高降低了 86%， 金黃色葡萄球菌的粘附率降^f氐了 94.8%。 實施例3
一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，由以下方法製得
A、 將製備人工心臟瓣膜縫合環用的Dacron無紡布滌綸材料按每400cm2 的滌綸材岸+進4亍15ml/min、 50min的臭氧表面活化；
臭氧活化後的滌綸材料轉移至另一反應瓶中，真空脫氣120min。
B、 將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合 丙烯酸；丙烯酸單體水溶液濃度為"wt。/。，聚合反應溫度為60。C,時間為240min。
C、 將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌綸材料浸入1-(3-二曱氨基
丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的磷酸鹽緩衝溶液中，調節PH-6，在25。C下， 保持6h以活化羧酸基團，然後洗滌。
D、 另將IO份重的重均分子量為50000的殼聚糖加入9(H分重的0. 25mol/L 乙酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液。
E、 再將C步所得的羧基活化的滌綸材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中， 在5°C下反應30小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料，再洗滌 乾燥即得。
實施例4
一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，由以下方法製得
A、 將製備人工心臟瓣膜縫合環用的Dacron無紡布滌綸材料按每400cm2 的滌綸材料進4亍10ffll/min、 35min的臭氧表面活化。
B、 將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合 丙婦酸；丙烯酸單體水溶液濃度為13wty。，聚合反應溫度為50。C,時間為150min。
C、 將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌淪材料浸入1-(3-二甲tt 丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC )的磷酸鹽緩沖溶液中，調節PH = 5,在8°C下， 保持6h以活化羧酸基團，然後洗滌。
D、 另將5份重的重均分子量為25000的殼聚糖加入95份重的0. 15mol/L 乙酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液；
E、 再將C步所得的羧基活化的滌淪材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中， 在5°C下反應24小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料，再洗滌 乾燥即得。
實驗證明，本發明的具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料具有優 良的抗菌性能
圖l是用本發明方法製備的具有抗菌性能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料 (Dacron-CHI)和未改性的普通人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料(Dacron)表面 的細菌數量統計圖。圖中，SA:金黃葡萄球菌 SE:表皮葡萄球菌 EC:大腸 桿菌 PA:綠濃桿菌 CA:白色念珠菌。從該圖可以看出，本發明的材料對心 內膜炎的主要致病菌一表皮葡萄球菌黏附率最高降低了86%，金黃色葡萄球菌的 來佔附率降低了94. 8%,對大腸桿菌、綠濃桿菌、白色念珠菌也有明顯的抑制效果。
圖2a是未改性的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料(Dacron)表面與新鮮人
富血小板血漿接觸培養120min的掃描電鏡照片。圖2b是用本發明方法製備的 具有抗菌性能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料(Dacron-CHI )表面與新鮮人富 血小板血漿接觸培養120min的掃描電鏡照片。從圖2a及圖2b中可以看出， 用本發明的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料表面上翻附的血小板數量很少，遠低 於普通的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料黏附的血小板，說明本發明材料具有優 異的抗凝血功能，血液相容性好。
權利要求
1、一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，由以下方法製得A、將製備人工心臟瓣膜縫合環用的滌綸材料，按每400cm2的滌綸材料進行8—15ml/min、30～50min的臭氧表面活化；B、將表面活化後的滌綸材料與丙烯酸單體水溶液反應，表面接枝共聚合丙烯酸；C、將B步驟得到的表面接枝共聚合丙烯酸的滌綸材料浸入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的磷酸鹽緩衝溶液中，調節調節PH＝3～6，在4～25℃下，保持2-6h以活化羧酸基團，然後洗滌；D、另將1-10份重的重均分子量為2000～50000的殼聚糖加入99-90份重的0.1-0.25mol/L乙酸水溶液中，配製成殼聚糖-乙酸溶液， E、再將C步所得的羧基活化的滌綸材料置於D步殼聚糖-乙酸溶液中，在3～5℃下反應10～30小時，生成表面共價鍵合聚丙烯酸/殼聚糖的滌綸材料，再洗滌乾燥即得。
2、 如權利要求1所述的一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材 料，其特徵是所述的滌綸材料為Dacron無紡布。
3、 如權利要求1所述的一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材 料，其特徵在於所述的A步臭氧活化後的滌綸材料轉移至另一反應瓶中，真 空脫氣30-120min後，再進行B才喿作。
4、 如權利要求1所述的一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材 料，其特徵在於所述的B步的丙烯酸單體水溶液濃度為5-25wt°/。， B步的聚 合反應溫度為30 - 60°C，時間為60~ 240min。
全文摘要
本發明旨在提供一種具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料及其製備方法。採用臭氧活化的方法對人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料進行表面臭氧活化引發丙烯酸共價接枝聚合，再利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)活化聚丙烯酸鏈中的羧基共價鍵合殼聚糖分子，依據殼聚糖分子的抗菌性，製備具有抗菌功能的人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料，這種縫合環材料其表皮葡萄球菌黏附率最高可降低86％，金黃色葡萄球菌的粘附率可降低94.8％。本發明所提供的相關製備方法簡便、安全、有效，並且所得人工心臟瓣膜縫合環滌綸材料血液相容性良好。
文檔編號D06M11/00GK101361987SQ200810046050
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月12日 優先權日2008年9月12日
發明者萬國江, 冷永祥, 熹 吳, 鴻 孫, 蘋 楊, 遊天雪, 進 王, 趙安莎, 陳俊英, 楠 黃 申請人:西南交通大學;成都交大麥迪克科技有限公司