載體組合物的製作方法

2023-05-31 05:17:16

專利名稱：載體組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於遞送生物活性化合物的載體組合物。
背景技術：
在本說明書引用或討論知識的文件、法令或條款的情況下，該引用或討論並不等於認可該知識的文件、法令或條款或其任意組合在優先權日時是公共可用的、公眾已知的、普通常識的一部分；或已知與試圖解決本說明書所涉及任何問題相關。藥物遞送是指在人和動物中施用藥物化合物以實現治療效果的方法或過程。 已開發藥物遞送技術以改善藥物化合物的生物利用度、安全性、持續時間、起效或釋放。在開發藥物遞送技術時，可能遇到的問題包括藥物遞送系統與藥物化合物的相容性、維持足夠的和有效的持續時間、潛在的副作用、以及滿足患者的便利性和依從性。因此，許多藥物遞送技術達不到期望的改善和需求。因此，仍然需要有效遞送藥物的替代性藥物遞送系統。發明概述出乎意料地發現，包含電子轉移劑的磷酸化合物和相對高濃度的極性質子性溶劑的載體組合物可改善生物活性化合物的遞送。根據本發明的第一方面，提供了ー種用於遞送生物活性化合物的包含電子轉移劑的磷酸化合物和極性質子性溶劑的載體組合物，其中所述極性質子性溶劑濃度高於所述載體組合物總濃度的50% w/w。還提供了電子轉移劑的磷酸化合物和極性質子性溶劑在製造載體組合物中的用途。還提供了一種製備載體組合物的方法，其包括將電子轉移劑的磷酸化合物與極性質子性溶劑組合直至達到完全均化的步驟。極性質子性溶劑濃度優選地在約60% w/w至約90% w/w、更優選地約65% w/w至約85%、最優選地約70% w/w至約80% w/w的範圍內。在某些情況下,適合的範圍可以是約 50% w/w 至約 60% w/w,約 60% w/w 至約 70% w/w 或約 80% w/w 至約 90% w/w。在一個實施方案中，所述極性質子性溶劑是無環醇。優選C2-C3無環醇，最優選こ醇和丙醇。所述電子轉移劑可以是抗氧化劑或其衍生化合物。在一個優選實施方案中，所述電子轉移劑是羥基色滿，優選母育酚(tocol)，如生育酚或生育三烯酚。生育酚的磷酸化合物可選自單_(生育酚基)磷酸酯、単-(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、単-(生育酚基)磷酸酯單鉀鹽、単-(生育酚基)磷酸酯ニ鈉鹽、単-(生育酚基)磷酸酷ニ鉀鹽、ニ-(生育酚基)磷酸酯、ニ-(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、ニ-(生育酚基)磷酸酯單鉀鹽或其混合物。當載體組合物包含單_(生育酚基)磷酸酯與ニ-(生育酚基)磷酸酯的混合物時，其比例優選地是至少2 1，更優選地在約4 I至約I : 4的範圍內，最優選地在約6 4至約8 2的範圍內。在優選的實施方案中，所述比例是約6 4或約8 2。載體組合物包含下述量的電子轉移劑的磷酸化合物優選地在載體組合物總濃度的約O. 01 % w/w至約20% w/w、更優選地約O. 01 % w/w至約10% w/w、最優選地約O. 01 %w/w至約5% w/w或約O. 01% w/w至約1% w/w的範圍內。在一個實施方案中，所述載體組合物包含下述量的電子轉移劑的磷酸化合物約O. 01% w/w至2% w/w的範圍內，優選地約O. 05% w/w、約O. 1% w/w或約1% w/w。在另一個實施方案中，可使用約5% w/w至約10%w/w或約10% w/w至約15% w/w的範圍。在本發明的第二方面中，提供了包含所述載體組合物和生物活性化合物的製劑。還提供了製備所述製劑的方法，包括將生物活性化合物添加到所述載體組合物的步驟。在一個實施方案中，所述生物活性化合物是親脂性的，其IogP值在約I至約5的範圍內。優選地，該生物活性化合物還具有相對低的分子量和相對低的熔點。生物活性化合物可以以高達載體組合物總濃度的約30% w/w的量存在。在本發明的第三方面中，提供了所述載體組合物用於改善與所述載體組合物一起配製的生物活性化合物的遞送的用途。還提供了所述載體組合物用於改變生物活性化合物的A. D. Μ. E.特性的用途。還提供了所述載體組合物用於改善生物活性化合物在對象中的生物利用度的用途。在本發明的第四方面中，提供了一種治療對象的病症的方法，包括施用在所述載體組合物中的有效量的生物活性化合物。所述病症包括可用與載體組合物一起配製的生物活性化合物治療的那些病症。發明詳述本發明的載體組合物包含電子轉移劑的磷酸化合物和相對高濃度的極性質子性溶剤。可將生物活性化合物與本發明的載體組合物一起配製以提供製劑。本說明書中，除非上下文另有要求，詞語「包含」和「含有」意指「包括」，即當將本發明描述或定義為包含指定的特徵時，相同發明的不同實施方案還可以包括另外的特徵。電子轉移劑的磷酸化合物術語「電子轉移劑」意指可憐酸化的化合物，並且所述化合物在非磷酸化形式時可接受電子而產生相對穩定的分子基團或者可接受兩個電子使得化合物可參與可逆的氧化還原系統。電子轉移劑的實例包括抗氧化劑及其衍生物。術語「抗氧化劑」意指能夠減緩或防止其他分子氧化的分子。氧化是ー種將電子從物質轉移到氧化劑的化學反應。氧化反應可以產生啟動損害細胞的鏈式反應的自由基。抗氧化劑通過移除自由基中間體終止這些鏈式反應，並且通過自身氧化抑制其他氧化反應。因此，抗氧化劑常常是還原劑。
抗氧化劑大體上分為兩大類，這取決於它們是否可溶於水(親水的)或油脂(疏水的)。抗壞血酸(維生素C)是水溶性抗氧化劑的實例。胡蘿蔔素、生育酚(維生素E)、視黃醇(維生素A)、泛醇(輔酶Q的還原形式)和鈣化醇(維生素D)是脂溶性抗氧化劑的實例。
胡蘿蔔素(carotene)是不含氧的類胡蘿蔔素。類胡蘿蔔素基於胡蘿蔔素其中一個或更多個氫原子被羥基取代和/或ー些氫原子對被氧原子取代。術語「羥基類胡蘿蔔素」是指用一個或更多個羥基取代的胡蘿蔔素。隱黃素(cryptoxanthin)是羥基類胡蘿蔔素的實例它與β_胡蘿蔔素密切相關，只是增加了羥基。維生素E以八種不同的形式存在，即四種生育酚和四種生育三烯酚。所有形式均以色滿環為特徵，該色滿環帶有可提供氫原子以還原自由基的羥基和使其滲透進入生物膜的疏水側鏈。維生素E的這些衍生物可歸類為「輕基色滿」(「hydroxy chromans」)。生育酚和生育三烯酚均存在α、β、Y和δ形式，這由色滿環上甲基的數量和位置決定。不同於類似的生育酚，生育三烯酚在疏水側鏈中存在三個雙鍵。維生素E的不同形式如式(I)所示
權利要求
1.一種用於遞送生物活性化合物的載體組合物，其包含電子轉移劑的磷酸化合物和極性質子性溶劑，其中所述極性質子性溶劑的濃度高於所述載體組合物總濃度的50% w/w。
2.權利要求I的載體組合物，其中所述極性質子性溶劑的濃度在約60%w/w至約90%w/w,或約 65% w/w 至約 85% w/w,或約 70% w/w 至約 80% w/w,或約 50% w/w 至約 60% w/w,或約60% w/w至約70% w/w,或約80% w/w至約90% w/w的範圍內。
3.權利要求I的載體組合物，其中所述極性質子性溶劑是無環醇。
4.權利要求3的載體組合物，其中所述C2-C3X環醇是乙醇或丙醇。
5.權利要求I的載體組合物，其中所述電子轉移劑是羥基色滿。
6.權利要求5的載體組合物，其中所述羥基色滿是生育酚或生育三烯酚。
7.權利要求6的載體組合物，其中所述生育酚的磷酸化合物選自單-(生育酚基)磷酸酯、單_(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、單_(生育酚基)磷酸酯單鉀鹽、單_(生育酚基)磷酸酯二鈉鹽、單_(生育酚基)磷酸酯二鉀鹽、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯單鈉鹽、二 _(生育酚基)磷酸酯單鉀鹽或其混合物。
8.權利要求7的載體組合物，其中所述生育酚的磷酸化合物是單-(生育酚基)磷酸酯與二 _(生育酚基)磷酸酯的混合物。
9.權利要求8的載體組合物，其中所述混合物中單_(生育酚基)磷酸酯與二_(生育酚基)磷酸酯的比例是至少2 1，或者在約4 I至約I : 4的範圍內，或者在約6 4至約8 2的範圍內。
10.權利要求I的載體組合物，其中所述電子轉移劑的磷酸化合物的存在量為所述載體組合物總濃度的約0. 01 % w/w至約20% w/w、或約0. 01% w/w至約10% w/w、或約0. 01%w/w 至約 5% w/w、或約 0. 01 w/w 至約 2% w/w、或約 5% w/w 至約 10% w/w、或約 10% w/w至約15% w/w的範圍內，或者約0. 05% w/w,或者約0. I % w/w,或者約I % w/w。
11.電子轉移劑的磷酸化合物和極性質子性溶劑在製造載體組合物中的用途，其中所述極性質子性溶劑的濃度高於所述載體組合物總濃度的50% w/w。
12.—種製備權利要求I的載體組合物的方法，包括將所述電子轉移劑的磷酸化合物與所述極性質子性溶劑組合直至達到完全均化的步驟。
13.—種包含權利要求I的載體組合物和生物活性化合物的製劑。
14.權利要求13的製劑，其中所述生物活性化合物是親脂性的，其IogP值在約I至約.5的範圍內。
15.權利要求13的製劑，其中所述生物活性化合物具有相對低的分子量和/或相對低的熔點。
16.權利要求13的製劑，其中所述生物活性化合物以高達所述載體組合物總濃度的約.30% w/w的量存在。
17.權利要求14的製劑，其中所述生物活性化合物選自利多卡因、雙氯芬酸、酮咯酸、丙胺卡因、滷倍他索、氫化可的松及其組合。
18.權利要求17的製劑，其中所述生物活性化合物以高達所述載體組合物總濃度的.5% w/w的量存在。
19.一種製備權利要求15的製劑的方法，包括將生物活性化合物添加到權利要求I的載體組合物的步驟。
20.權利要求I的載體組合物用於改善與所述載體組合物一起配製的生物活性化合物的遞送、或用於改變生物活性化合物的A. D. M. E.特性、或用於改善生物活性化合物在對象中的生物利用度的用途。
21.一種治療對象的病症的方法，包括向有此需要的對象施用有效量的將治療所述病症的生物活性化合物，其中所述生物活性化合物配製在權利要求I的載體組合物中。
全文摘要
本發明的載體組合物包含電子轉移劑的磷酸化合物和相對高濃度的極性質子性溶劑。可將生物活性化合物與本發明的載體組合物一起配製以提供製劑。
文檔編號A61P35/00GK102686279SQ201080058887
公開日2012年9月19日 申請日期2010年12月22日 優先權日2009年12月23日
發明者保羅·大衛·加文, 尼古拉斯·約翰·甘迺迪, 傑裡米·詹姆斯·科特雷爾, 賈欽託·加埃塔諾, 馬哈茂德·埃爾-塔米米 申請人:磷肌酸有限公司