一種含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液的製作方法

2023-06-15 07:08:01

專利名稱：一種含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液的製作方法
技術領域：
近幾十年來，血液淨化技術的不斷發展不僅挽救了許多急性腎衰竭患者的生命，
也提高了慢性腎衰竭患者的生存質量，同時為臨床多臟器功能衰竭的搶救提供治療平臺，其範圍已經涉及臨床各個領域。 體外充分抗凝是保證血液淨化技術順利進行的前提條件。沒有抗凝劑，血液在透析器和透析管路中因生物不相容性，而激活內源性或外源性凝血系統會導致凝血、縮短濾器的壽命、加重患者血液的浪費，造成透析失敗，而給患者帶來很多不良的影響。目前，臨床上體外循環的抗凝劑主要是肝素，但其具有抑制血小板聚集、抑制平滑肌血小板衍生生長因子、增加血管滲透性等作用，同時因為它的全身抗凝性，致使高危出血患者在透析後出現繼發出血。繼發出血的發生率高達10-30%。綜合國內外研究，對於有透析指徵的高危出血患者，目前還沒有一種理想的抗凝方法。如何選用合適的抗凝劑用於有高危出血傾向患者的血液淨化治療，一直是臨床上的一大難題。為此，研究工作者進行了許多抗凝方法的探索和研究。常用的替代方法有低分子肝素透析、無肝素透析、小劑量肝素透析、魚精蛋白中和肝素的局部抗凝透析、前列環素抗凝透析、重組水蛭素抗凝透析、絲氨酸蛋白酶抑制劑抗凝透析等，但這些方法都存在不足
背景技術：
近年來，枸櫞酸抗凝顯示了很多優越性，可用於高危出血患者。枸櫞酸抗凝從1961年Morita最早應用，到2002年Even印oel等報導了 203例次局部枸櫞酸抗凝(RCA)血液透析(hemodialysis, HD)，同時與肝素抗凝組進行比較，可以看出RCA在HD中的應用已比較成熟，並經歷了從無鈣透析液到含鈣透析液的發展；Plasson等在1999年最早將含枸櫞酸鈉的抗凝置換液應用於連續性腎臟替代治療(continuous renal r印lacementther即y，CRRT)，2002年我國季大璽等將其廣泛應用於臨床；桂保松等以枸櫞酸鈉作為鹼基配成抗凝血液透析液並應用於臨床。RCA具體原理為枸櫞酸鈉通過動脈端輸入，枸櫞酸根離子與血液中游離鈣離子結合成難以解離的可溶性複合物枸櫞酸鈣，使血液中有活性的鈣離子明顯減少，阻止凝血酶原轉化為凝血酶以及凝血過程的其它很多環節，從而達到充分的體外抗凝作用，保證良好的透析效果。血中的枸櫞酸根或部分被透析器清除，或部分被透析液中的鈣離子或其它含鈣注射液所螯合，或因輸入量本身較小，在體內(肝臟、骨骼肌和腎皮質)通過三羧酸循環迅速被代謝為碳酸氫根，與枸櫞酸根結合的鈣離子解離重新釋放，就能夠使體內鈣離子濃度保持在正常範圍，故無體內抗凝作用，不會因RCA加重或誘發出血。抗凝枸櫞酸根濃度不同(2% 46. 7% )，但無論何種濃度，只要血液進入濾器時濃度保持在2. 5 5mmol/L，即可在體外達到充分的抗凝效果；另外，通過監測體外循環靜脈端離子牽丐水平，也可反映抗凝效果，認為離子*丐水平的理想範圍是0. 25 0. 35mmol/L。其獨特的優勢在於體外抗凝效果確切，系統凝血功能不受影響，能安全地應用於高危出血病人，尿毒症毒素清除效果與肝素抗凝無異，不良反應少；另外生物相容性也優於肝素抗凝，能夠避免引起白細胞、血小板下降，抑制黏附因子的表達。Hofbauer用電鏡觀察發現RCA時透析膜上的細胞黏附和血栓形成比普通肝素和低分子肝素抗凝時明顯減少。 無論是局部枸櫞酸抗凝、枸櫞酸抗凝置換液還是枸櫞酸抗凝透析液，都是利用枸 櫞酸根螯合血液中的鈣離子，使游離鈣離子減少，從而抑制凝血，產生抗凝作用。文獻報導， 體內枸櫞酸濃度< 1. 44mmol/L是安全的，出現低鈣血症的最低血清濃度為2. 5mmol/L以及 輸入速度超過0. 04mmo1 kg—7min。枸櫞酸在體內代謝迅速，進入體內後，主要在肝臟、肌 肉組織及腎皮質參加三羧酸循環，很快被代謝為碳酸氫根，而無任何殘留，當停止輸入枸櫞 酸半小時後，機體能將之完全代謝，使體內離子鈣和枸櫞酸濃度恢復正常。桂保松等將枸櫞 酸鹽作為鹼基加入透析液研製的新型枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液通過動物實驗和臨床 應用，顯示了一定的優越性，但補鈣量較大，補鈣量不能精確確定直接影響抗凝效果和安全 性。

發明內容
鑑於枸櫞酸在溶液中存在三步電離平衡，提供不等量電子以及在濃縮A、 B液中與 鈣離子存在不同的配位平衡和質子平衡。根據配位價鍵理論，枸櫞酸鈣存在不同的空間結 構，同時枸櫞酸鈣在溶液中存在一定的可逆配位平衡，另外根據總鈣不變的規律，我們提出 了含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液配方即在新型枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液基礎上 進行改良加入鈣、鎂離子，既有枸櫞酸抗凝的共同優點，同時利用枸櫞酸鹽的四大特點含 鈉、代謝成鹼基、螯合鈣和通過透析膜，透析液中含鈣，不需要外源性補鈣，使臨床上枸櫞酸 抗凝方法進一步簡化，使其能更好的應用於臨床，同時也為臨床上高危出血患者嘗試性探 索一種新的抗凝思路、方法。
具體實施例方式
1)將潔淨的6L塑料桶以反滲水衝洗3次，用75X的乙醇消毒，再用注射用水衝洗 3次備用。 2)按精確計算好的處方和限菌操作規則，稱取氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、碳 酸氫鈉、枸櫞酸鈉粉末，溶於適量注射用水完全溶解過濾後，加稱好的葡萄糖溶解、過濾後， 再加注射用水至全量，攪勻。 3)用枸櫞酸調節pH值，使得稀釋34倍後透析液pH值在7. 1_7. 4之間。最後盛裝
在消毒好的塑料桶中。
4)B液現用現配。
權利要求
一種應用枸櫞酸鹽抗凝的含鈣抗凝透析液，其特徵在於在新型枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液基礎上將枸櫞酸鹽加入透析液中，利用其含有鈉鹽、代謝成鹼基、螯合鈣、通過透析膜，同時在濃縮的透析液中加入鈣離子，按照血液透析液標準配成的含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液。
2. 按照權利要求1的方法製備含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液配方。
全文摘要
體外充分抗凝是保證血液淨化技術順利進行的前提條件。綜合國內外研究，對於有透析指徵的高危出血患者，目前還沒有一種理想的抗凝方法。近年來，枸櫞酸抗凝顯示了一定的優越性，體外抗凝效果確切，系統凝血功能不受影響。從局部枸櫞酸抗凝到枸櫞酸抗凝置換液、透析液，仍存在補鈣量不確定等不足。根據電離平衡、配位平衡、質子平衡以及配位價鍵理論和總鈣不變的規律，提出含鈣枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液的設想，即在新型枸櫞酸鹽濃縮抗凝血液透析液基礎上加入鈣、鎂離子，不需要外源性補鈣，使臨床上枸櫞酸抗凝方法進一步簡化，使其能更好的應用於臨床，同時也為臨床上高危出血患者嘗試性探索一種新的抗凝思路、方法。
文檔編號A61K31/185GK101744798SQ200810232579
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月3日 優先權日2008年12月3日
發明者姚鋼煉, 李美如, 桂保松 申請人:姚鋼煉