作為抗病毒劑促進劑的新的醯胺化合物的製作方法

2023-06-09 17:54:06 1

專利名稱：作為抗病毒劑促進劑的新的醯胺化合物的製作方法
作為抗病毒劑促進劑的新的醯胺化合物本發明涉及具有CYP450抑制性質並且因此用作某些藥物的促進劑的化合物，所述促進劑，即當共同給予時它們能夠增加某些藥物的至少一種藥代動力學變量。本發明還提供所述化合物作為某些藥物的生物利用度改良劑的應用。也提供製備本發明化合物和包含這些化合物的藥用組合物的方法。許多藥物，包括一些HIV蛋白酶抑制劑(PIs)和非-核苷類逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)，經細胞色素P450系統代謝。細胞色素P450系統是在人體中肝臟和腸(gut)中發現的具有多種功能的一組酶。細胞色素P450的活性在個體之間和種群之間不同。小的基因變異可影響許多特定酶的如何表達，以及由此影響藥物代謝的快慢。源於特別基因的細胞色素P450酶被稱為同工型。基於它們在化學組成上的相似性，將各同工型分為不同的家族和亞家族。通過反映其化學和遺傳結構的編號和字母編排系統描述酶變種。細胞色素P450，亞家族IIIA(niphedipine氧化酶)，多肽4，也被稱為CYP3A4，是一種用於降解和清除藥物和其它物質的特別的代謝通路。某些藥物通過細胞色素P450系統的代謝經常導致所述藥物具有不利藥物動力學，並且需要比最理想情況下更頻繁和更高劑量地給藥。與通過細胞色素P450系統抑制代謝的藥物一起給予這樣的藥物，可改善該藥物的藥代動力學。在這方面，已經發表了改善某些藥物的藥代動力學的方法，參見，如USP 6，037, 157 ；D. E. Kempf等Antimicrob. Agents Chemother.，41，pp. 654-660(1997)。在W003/049746中，公開了改善含六氫呋喃並[2，3_b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑的藥代動力學表現的方法，該方法包括給予有需要的人有效治療量的含六氫呋喃並[2， 3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑和有效治療量的細胞色素P450抑制劑的組合。現在，在臨床治療中，將大多數HIV蛋白酶抑制劑與利託那韋配對使用，以增加其暴露並因此增強臨床功效。該種類型的實用的藥物-藥物間相互作用被稱為「促進 (boosting) 」。促進還通過減少每天攝入的藥物負擔和頻率，支持針對流行的PIs的簡化治療方案。不幸的是，利託那韋對PI治療方案的增強作用，即使是在低劑量下，也並非沒有風險。利託那韋本身是HIV蛋白酶抑制劑。對利託那韋的耐藥與幾個耐藥突變體中的一個或多個的選擇相關聯。由利託那韋篩選的耐藥突變體經常賦予或導致對其它蛋白酶抑制劑的耐藥。不同的突變體與不同的藥物間的交叉耐藥相關聯。例如，M46I與茚地那韋、奈非那韋和膦沙那韋交叉耐藥相關聯(但不與沙奎那韋交叉耐藥相關聯)；V82A、F、T、S單獨與茚地那韋交叉耐藥相關聯，但是與其它突變體組合時也賦予對奈非那韋、膦沙那韋和沙奎那韋的耐藥；而I84V導致對所有可獲得的蛋白酶抑制劑的耐藥。雖然這些突變體中的單獨一個不與洛匹那韋的完全耐藥性有關，但是它們各自對部分耐藥性負責，且幾個突變體的一起存在可賦予耐藥性。對茚地那韋的應答不太可能形成對利託那韋的耐藥。如此，在有效和安全的抗-HIV治療中，選擇利託那韋作為促進劑在醫療上非常需要。在其中耐藥可能性是由於未包含促進劑而產生的有效和安全的抗-HIV治療中，選擇利託那韋作為促進劑在醫療上也非常需要。依據本發明，現在已經發現下式(I)化合物具有CYP450抑制特性並且用作促進劑。這些化合物由下式表示
權利要求
1.一種下式化合物
2.依據權利要求1的化合物，其中R1是5-噻唑基，R2是異丁基和R3是喹喔啉基。
3.依據權利要求1或2的具有下式的化合物
4.依據權利要求1-3中任一項的化合物，其用作藥物。
5.依據權利要求1-3中任一項的化合物在製備用於促進抗病毒劑的藥物中的應用。
6.一種組合，其包含a)依據權利要求1-3中任一項的化合物，和b)HIV抑制劑，或其藥學上可接受的鹽。
7.依據權利要求6的組合，其中的HIV抑制劑是N-[(2S，3R) ~4~[ (4-氨基-苯基)-磺醯基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羥基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R，5S，6R)_2， 8- 二氧雙環[3. 3. 0]辛-6-基]酯或(1-苄基-3- {[2- (1-環戊基-哌啶-4-基氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基-氨基} -2-羥基-丙基)_氨基甲酸六氫-呋喃並[2，3-b] 呋喃-3-基酯。
8.依據權利要求7的組合，其中的化合物是1S-2R-{1-苄基-2-羥基-3-[異丁基-(喹喔啉-2-羰基)_氨基]-丙基}_氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯和HIV抑制劑是N-[(2S， 3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺醯基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羥基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(lR，5S，6R)-2，8-二氧雙環[3. 3. 0]辛_6_基]酯或(1_苄基_3_{[2-(1-環戊基_哌啶-4-基氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基-氨基} -2-羥基-丙基)_氨基甲酸六氫_呋喃並[2，3-b]呋喃-3-基酯。
9.依據權利要求6-8中任一項的組合，其用作藥物。
10.依據權利要求6-8中任一項的組合在製備用於治療或預防HIV感染的藥物中的應
11.依據權利要求6-9中任一項的組合，其中任何一種式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的量足以在臨床上改善HIV抑制劑的生物利用度，所述改善是相對於單獨給予所述HIV抑制劑時的生物利用度而言的。
12.依據權利要求6-9中任一項的組合，其中任何一種式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的量足以使HIV抑制劑的選自t1/2、(；in、Cmax、(；3、在12小時的AUC，或在24小時的AUC中的至少一種藥代動力學變量升高，所述升高是相對於當單獨給予所述HIV抑制劑時的至少至少一種藥代動力學變量而言的。
13.一種藥用組合物，其包含依據權利要求6-9中任一項的組合和藥學上可接受的賦形劑。
14.一種產物，其包含依據權利要求1-3任一項的式(I)或(II)的任一化合物，和HIV 抑制劑或其藥學上可接受的鹽；該產物作為組合製劑用於在HIV療法中同時、分開或序貫應用。
15.依據權利要求14的產物，其中的HIV抑制劑是[(lR，5S，6R)-2，8-二氧雜雙環 [3. 3. 0]辛-6-基]N- [ (2S，3R) -4- [ (4-氨基苯基)磺醯基_ (2-甲基-丙基)氨基]-3-羥基-1-苯基-丁 -2-基]氨基甲酸酯或(1-苄基-3- {[2- (1-環戊基-哌啶-4-基氨基)-苯並噻唑-6-磺醯基]-異丁基-氨基} -2-羥基-丙基)_氨基甲酸六氫-呋喃並[2，3-b] 呋喃-3-基酯。
全文摘要
本發明涉及具有CYP450抑制性質並且因此用作某些藥物的促進劑的化合物，即當共同給藥時它們能夠增加某些藥物的至少一種藥動學變量。本發明還提供所述化合物作為某些藥物的生物利用度改良劑的應用。也提供製備本發明化合物和包含這些化合物的藥用組合物的方法。
文檔編號C07D277/24GK102239153SQ200980149080
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月7日 優先權日2008年10月7日
發明者B·S·哈倫貝格爾, G·A·E·范特克盧斯特, G·Y·P·哈切, J·C·薩薩基, J·E·鮑邁斯特, T·H·M·瓊克斯, W·B·G·舍彭斯 申請人:泰博特克藥品公司