局部組合物的製作方法
2023-06-10 04:04:36
局部組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及局部組合物。本發明涉及有益的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含非常高含量的雙氯芬酸二乙銨鹽。所述的組合物是指具有獨特性質的不透明乳液凝膠，所述的獨特性質例如高的皮膚滲透性、無刺激性、高穩定性、活性物質完全溶出和高的疼痛緩解。
【專利說明】局部組合物
[0001] 本申請為2008年10月27日提交的、發明名稱為"局部組合物"的PCT申請PCT/ EP2008/064533的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2010年4月7日，申 請號為 200880110569. 6。 【技術領域】
[0002] 本發明涉及包含眾所周知並且廣泛應用的乳液凝膠（emulsion-gel)形式的非甾 體抗炎藥（NSAID)雙氯芬酸的局部製劑。目前商業上最成功的該類產品是包含1. 16%雙氯 芬酸二乙銨鹽（相應於1 %的雙氯芬酸鈉）的Voltaren? Emulgel?e
【發明內容】
[0003] 本發明的一個目的是提供具有與Voltaren? Emulgel?類似的有益性質的 乳液凝膠，但是該乳液凝膠在病症例如背痛、骨關節炎或者肌肉或關節損傷中具有更加改 善的功效，並且允許每天更少頻率地應用產品。
[0004] 應當指出的是所述的目的不能通過簡單地增加雙氯芬酸二乙銨鹽的濃度來實現。 當這樣做的時候，其中會出現兩個主要問題，所用的更高量的活性物質的溶出不完全和所 用的更高量的活性物質向皮膚的滲透不足。發現對於雙氯芬酸，完全溶解（在配方中不存 在可辨認的雙氯芬酸晶體）而不是部分懸浮是很關鍵的。只有這樣，才能保證雙氯芬酸高、 恆量並且可重現地透過皮膚。正如所指出的，另一個問題是所述的改善的局部製劑，作為任 何商業藥物產品，必須隨時間而穩定，即具有足夠長的貯存期。
[0005] 本發明的發明人進行了大量的試驗來測試多種雙氯芬酸濃度、多種雙氯芬酸鹽和 多種其它賦形劑，以解決這些和其它問題。作為一個暫時的結果，獲得了下列製劑（參見表 1)：
[0006] 表1 :20mg/cm2的產品在人皮膚上的體外累積滲透（μ g/cm2)
[0007]
【權利要求】
1. 局部藥物組合物，其是不透明的乳液凝膠形式並且包含1.2-4% (w/w)的雙氯芬酸 二乙銨鹽； (A) 所述的組合物具有高皮膚滲透性， (B) 所述的組合物僅表現出非常低的全身吸收， (C) 所述的組合物表現出施用後對人皮膚基本上無刺激，並且 (D) 當在25°C和60%的相對溼度下貯存12個月後所述的組合物在化學和物理學上是 穩定的。
2. 權利要求1的組合物， (E) 所述的組合物進一步保持雙氯芬酸二乙銨鹽完全溶解，其指的是即使在微觀檢查 中也不能在其中觀察到雙氯芬酸二乙銨鹽的晶體。
3. 權利要求1或權利要求2的組合物，其中⑶的'在化學和物理學上穩定的'進一步 的特徵在於（i)組合物的乳液凝膠結構得到維持，乳液沒有破壞，和（ii)當在25°C和60% 的相對溼度下貯存時，歷經至少12個月，組合物的最初顏色沒有明顯變化，例如變黃。
4. 權利要求1-3中任意一項的組合物，其包含雙氯芬酸二乙銨鹽的量為2-4% (w/w)。
5. 權利要求1-4中任意一項的組合物，其進一步包含0.5-2% (w/w)的飽和的或不飽 和的C10-C18脂肪醇。
6. 在患有骨關節炎的人中控制疼痛的方法，該方法的特徵在於將權利要求1-4中任意 一項的局部藥物組合物施用於所述的人，每天僅一次或兩次。
7. 局部藥物組合物，其是不透明的乳液凝膠形式，並且其包含 (a) 1. 2-4% (w/w)的雙氯芬酸二乙銨鹽， (b) 0. 5-2% (w/w)的飽和的或不飽和的C10-C18脂肪醇，所述的C10-C18脂肪醇選自 硬脂醇、肉豆蘧醇、月桂醇和油醇， (c) 至少40% (w/w)的水， (d) 10-30% (w/w)的至少一種 C2-C4-鏈烷醇， (e) 3-15% (w/w)的至少一種二元醇溶劑，所述的二元醇溶劑選自1，2_丙二醇和聚乙 二醇（200-20000)， (f) 0. 5-5% (w/w)的至少一種膠凝劑，所述的膠凝劑選自卡波姆， (g) 2-8% (w/w)的至少一種形成乳液凝膠的油相的液體脂類， (h) 1-3% (w/w)的至少一種非離子型表面活性劑，和 ⑴鹼性試劑，其用於將總的組合物的pH調節至6-9。
8. 權利要求7的組合物，其中飽和的或不飽和的C10-C18脂肪醇（b)是油醇。
9. 權利要求7或權利要求8的組合物，其包含 (a) 1. 5-3. 5%的雙氯芬酸二乙銨鹽， (b) 0.5-2 % 的油醇， (c) 45-75 % 的水， (d) 10-30 %的乙醇、異丙醇或它們的混合物， (e) 3-12% 的 1，2-丙二醇， (f) 0. 7-3%的至少一種膠凝劑，所述的膠凝劑選自卡波姆， (g) 3-7%的至少一種形成乳液凝膠的油相的液體脂類， (h) 1-3%的至少一種非離子型表面活性劑，和 (i) 0. 5-2 %的二乙胺，其用於將總的組合物的pH調節至6. 5-8. 5。
10. 權利要求9的組合物，其中油醇（b)存在的量佔總的組合物的0. 6至1. 2%。
11. 權利要求7-10中任意一項的組合物，其中組分（d)是異丙醇。
12. 權利要求7-11中任意一項的組合物，其中液體脂類（g)選自烴類、甘油酯類、脂肪 酸酯類以及任何它們的混合物。
13. 權利要求7-12中任意一項的組合物，其中非離子型表面活性劑（h)選自脂肪酸與 單羥基或多羥基化合物形成的酯類和聚（氧乙基化的）表面活性劑以及任何它們的混合 物。
【文檔編號】A61P29/00GK104095806SQ201410346367
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2008年10月27日 優先權日:2007年10月30日
【發明者】F·卡耶-布瓦, I·羅, M·施泰格爾 申請人:諾華股份有限公司