一種(s)-泮託拉唑鈉二水合物及其製備方法

2023-06-07 18:02:01

專利名稱：一種(s)-泮託拉唑鈉二水合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，具體涉及(S)-泮託拉唑鈉二水合物及其製備方法。
背景技術：
化合物(S)-泮託拉唑其化學通用名為(S)-5_ 二氟甲氧基-2-[[(3，4_ 二甲氧基-2—吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑，(S)-泮託拉唑及其藥用鹽描述於CN1822835A。泮託拉唑為質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+-ATP酶系統的兩個位點共價結合而抑制胃酸產生的最後步驟，該作用呈劑量依賴性並使基礎和刺激狀態下的胃酸分泌均受抑制。(S)-泮託拉唑可以像埃索美拉唑一樣作為質子泵抑制劑研究用於治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病如:胃食管反流、胃炎、急性胃黏膜病變、胃潰瘍、複合性胃潰瘍、十二指腸炎、十二指腸潰瘍等急性上消化道出血和佐-艾氏綜合症。美國專利US5888535中描述(S)-泮託拉唑鈉具有比外消旋體泮託拉唑鈉和R型異構體更強的抑制胃酸分泌的作用，療效好且毒副作用低，有較大的臨床治療優勢。在一般意義上說，(S)-泮託拉唑鈉可以在哺乳動物特別是人中用於預防和治療與胃酸有關的疾病。國際專利申請W094/24867和W094/25028公開了化合物㈠-和⑴-泮託拉唑用於治療人類胃病的用途。國際專利申請 TO2004/051511、TO2005/070426、US2006/0216346、W02004013126(CN1671691)等公開了(S)-泮託拉唑鈉的製備方法，採用甲基異丁基甲酮和異丙醇作成鹽溶劑、30%氫氧化鈉溶液作成鹽試劑，先成鹽後冷卻析晶的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉水合物，含水量在2.0% 12.0%之間。中國專利CN101597277公開了以甲醇鈉作成鹽試劑、甲醇作成鹽溶劑先成鹽，經升溫濃縮溶劑，乙醚作析晶溶劑再進行析晶的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉的方法。中國專利CN101250181公開了以氫化鈉作成鹽試劑，四氫呋喃作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽後析晶的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉的方法。中國專利申請CN102382103以異丙醇作成鹽溶劑，lg/ml NaOH溶液作成鹽試劑，叔丁基甲醚作析晶溶劑，先成鹽後析晶的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉的方法。文獻《齊魯藥事》2009，28 (12):745 746公開了以丁酮作成鹽溶劑，30 % NaOH溶液作成鹽試劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽後析晶的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉的方法。上述專利或文獻所公開製備的(S)-泮託拉唑鈉水合物並不是一個穩定的形態，產物具有吸溼性，含幾種水合物共同存在，在室溫下放置容易吸溼或失水而結塊，產品外觀顏色會慢慢加深，存放一周會轉變成紅棕色，並形成大量的分解產物，分析原因應該是由於成鹽後不能完全打散析晶導致。國際專利申請W02006/064249公開了以2.l%NaOH溶液作成鹽試劑，丙酮作溶劑，乙酸乙酯或異丙醚作析晶溶劑的工藝製備(S)-泮託拉唑鈉一水合物和倍半水合物。中國專利申請CN101250180公開了以甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉作成鹽試劑，Ch4烷基醇作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽後析晶的工藝製備無定形(S)-泮託拉唑鈉，其水分範圍為0.1% 1.9%。中國專利申請CN102584790公開了以氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉作成鹽試劑，(:卜4烷基乙酸酯作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽後析晶的工藝製備
(S)-泮託拉唑鈉三水合物的方法，其水分範圍為12.1% 15.0%。上述專利或文獻中公開的製備(S)-泮託拉唑鈉無水合物、一水合物、倍半水合物、三水合物的方法中，均是採用先成鹽後析晶的製備方法:先在一種或兩種極性有機溶劑中用金屬鈉鹽的鹼性化合物成鹽，再用非極性溶劑(如乙醚、叔丁基甲醚甲醚、異丙醚)析晶。此方法存在加入非極性溶劑時易發生成油，而成油後所需非極性析晶溶劑用量大，同時由於物料粘性強，易粘附於反應設備和攪拌槳，不能完全析晶，所得鈉鹽粘性強，不利於工業化放大生產。

發明內容
為克服上述技術缺陷，本發明人對(S)-泮託拉唑的成鹽和析晶工藝進行了大量研究，並通過製備工藝的比較，預料不到地發現:以二氯甲烷為溶劑，在低溫條件下協同進行成鹽和析晶後，經過簡單的處理即可得到純度高且性質穩定的(S)-泮託拉唑鈉二水合物，並適於工業化放大生產，因此提出了本發明。本發明的目的之一在於公開了一種穩定性較強，高純度結晶態的(S)-泮託拉唑鈉二水合物。本發明的目的之二還公開了上述⑶-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法。本發明公開的(S)-泮託拉唑鈉二水合物，其化學通用名為(S)-5_ 二氟甲氧基-2 [[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉二水合物，結構式`為`
權利要求
1.一種(S)-泮託拉唑鈉二水合物，其特徵在於:其化學通用名為(S)-5-二氟甲氧基-2 [[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉二水合物，結構式為
2.如權利要求1所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物，其特徵在於:所述(S)-泮託拉唑鈉二水合物為結晶態，其水分含量為8.0% 10.0%。
3.如權利要求1所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物，其特徵在於:所述(S)-泮託拉唑鈉二水合物的X射線粉末衍射圖具有6.1±0.1，10.0±0.1，11.5±0.1，11.9±0.1，12.1 ± 0.1，13.8 ± 0.1，14.5 ± 0.1，15.0 ± 0.1，15.4 ± 0.1，17.0 ± 0.1，17.9 ± 0.1，18.2 ± 0.1，19.5 ± 0.1，20.4 ± 0.1，20.7 ± 0.1，21.2 ± 0.1，22.9 ± 0.1，24.7 ± 0.1，25.3 ± 0.1，25.8 ± 0.1，26.2 ± 0.1，26.6 ± 0.1，27.7 ± 0.1，28.6 ± 0.1，29.4 ± 0.1，30.0±0.1,30.5±0.1,31.0±0.1,32.1±0.1,36.9±0.I 的 2 Θ 角的衍射峰。
4.一種如權利要求1所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟: (a)將高對映體選擇性(S)-泮託拉唑與二氯甲烷攪拌混合，加熱回流溶解，活性炭脫色後過濾； (b)往濾液中流加金屬鈉的鹼性化合物進行反應，協同進行成鹽和析晶； (C)冷卻降溫，養晶； (d)將步驟(C)的養晶母液過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗； (e)將淋洗後的濾餅真空乾燥，得到(S)-泮託拉唑鈉二水合物。
5.如權利要求4所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述金屬鈉的鹼性化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉中的一種或多種，其加入量與(S)-泮託拉唑的摩爾比為0.9 1.2: I。
6.如權利要求4所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述金屬鈉的鹼性化合物為水溶液或醇溶液形式，其溶液的質量百分比濃度為1.0% 60.0%。
7.如權利要求6所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述金屬鈉的鹼性化合物為水溶液形式，其質量百分比濃度為30.0% ;或所述金屬鈉的鹼性化合物為醇溶液形式，其質量百分比濃度為10.0%。
8.如權利要求4所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述步驟(b)中成鹽和析晶的溫度為O 40°C，所述步驟(c)中養晶的溫度為O 10°C。
9.如權利要求8所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述步驟(b)中成鹽和析晶的溫度為20 30°C。
10.如權利要求4所述的(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，其特徵在於:所述步驟(e)中真空乾燥的溫度為20 50°C，乾燥時間為6 8h。
全文摘要
本發明公開了一種(S)-泮託拉唑鈉二水合物，其化學通用名為(S)-5-二氟甲氧基-2[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉二水合物。本發明還公開了上述(S)-泮託拉唑鈉二水合物的製備方法，所述製備方法採用二氯甲烷作溶劑、金屬鈉的鹼性化合物作成鹽試劑，在適宜溫度下協同進行成鹽和析晶製備(S)-泮託拉唑鈉二水合物。本發明的方法操作簡單、反應條件溫和，其製備的(S)-泮託拉唑鈉二水合物外觀色澤好，純度高，在室溫下放置質量穩定，工業化生產規模可重現。
文檔編號C07D401/12GK103242294SQ20131009632
公開日2013年8月14日 申請日期2013年3月23日 優先權日2013年3月23日
發明者譚珍友, 黃愛君, 邵廣志 申請人:廣東華南藥業集團有限公司