用奧利萬星治療細菌感染的方法
2023-05-29 04:26:26
專利名稱：用奧利萬星治療細菌感染的方法
用奧利萬星治療細菌感染的方法
背景技術：
糖肽和脂糖肽抗生素是一類生物生產或半合成的抗微生物劑，其影響細菌細胞壁禾口 / 或膜完整性(Williams 等，Angewandte Chemie International Edition in English 38 :1172-1193(1999) ；Nicolaou 等，Angewandte Chemie International Edition in English 38:2097-2152(1999) ；Kahne 等，Chemical Reviews 105 :425-448(2005) ；Pace 等，Biochemical Pharmacology 71 ；968-980 (2006)) 已知最好的糖肽和脂糖肽抗生素包括萬古黴素、替考拉寧、奧利萬星(美國專利號5，840，684)、達貝萬星(美國專利號 5，750，509)和替拉萬星(美國專利號6，635，618)。前兩種藥物在臨床和微生物學上都已證明具有抗革蘭氏陽性有機體的有效活性，後三種藥物處於臨床測試中。奧利萬星、達貝萬星和替拉萬星具備非常吸引人的藥理學情況(profile)，具有抗革蘭氏陽性有機體(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、中度和完全耐萬古黴素金黃色葡萄球菌、耐萬古黴素腸球菌和鏈球菌)的有效活性。奧利萬星是在臨床上開發的抗嚴重革蘭氏陽性感染的半合成脂糖肽。它發揮抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古黴素腸球菌(VRE)的活性。它對指數樣生長的金黃色葡萄球菌殺菌活性的迅速性(在15分鐘至2小時內抗MSSA、MRSA和VRSA減少彡3-log)是它區別於原型糖肽萬古黴素的一個特徵(McKay等，Time-kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium(奧利萬星和對比劑抗金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌的時間-殺滅動力學)· J Antimicrob Chemother. 2009年4月15日(印刷前電子出版(Epub))PubMed PMID :1936汜69)。目前工作證明奧利萬星具有可促使指數樣生長的金黃色葡萄球菌細胞死亡的多種作用機制，包括通過底物-依賴性和-非依賴性機制兩者抑制細胞壁合成(Allen等， FEMS Microbiol Rev 26 :511-32(2003) ；Arhin φ, Newly defined in vitro quality control ranges for oritavancin broth microdilution testing and impact of variation in testing parameters (最新限定用於奧利萬星肉湯微稀釋法測試的體外質量控制範圍和測試參數變化的影響).Diagn Microbiol Infect Dis. 2008年9月，62 (1) 92-5. ；Wang 等，Probing the mechanism of inhibition of bacterial peptidoglycan glycosyltransferases by glycopeptide analogs ( 探討糖肽類似物抑制細菌肽聚糖糖基轉移酶的機制) ,47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IU2007))，破壞膜電位和增加膜滲透性(McKay 等，Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cell Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci (奧利萬星在金黃色葡萄球菌和耐萬古黴素腸球菌中破壞跨膜電位和膜完整性同時殺滅細胞)，46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA(2006)),和抑制 RNA 合成(Arhin 等，Effect of Polysorbate-80 on Oritavancin Binding to Plastic Surfaces-Implications for SusceptibilityTesting(聚山梨醇酯-80對奧利萬星粘合至塑料表面的效果-牽涉耐受性測試)，17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases， Munich， Germany (2007))。奧利萬星而非萬古黴素與細胞膜相互作用的能力，導致膜完整性喪失和跨膜電位崩潰，與奧利萬星殺菌活性的迅速性相關(McKay等，Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cel1 Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci (奧利萬星在金黃色葡萄球菌和耐萬古黴素腸球菌中破壞跨膜電位和膜完整性同時殺滅細胞)， 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CAU006))。發明簡述治療本發明總的涉及治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供約50% -約95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供約80% -約 90 %、約70 % -約90 %或約55 % -約65 %範圍內分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數可在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘測定。在同樣優選的方面，可在完成糖肽抗生素給藥後約3小時、約6小時、約 9小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時或約M小時進行測定。本發明進一步總的涉及治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素給藥後平均約30分鐘-約M小時提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供約80% -約90%、約70% -約90%或約55% -約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數可通過計算9次測量的平均值測定，第一次測量是在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，第二至第七次測量分別在完成給藥後約1. 5小時、約2. 5小時、約3. 5小時、 約4. 5小時、約5. 5小時和約6. 5小時測定，第八次測量在完成給藥後約12小時測定，第九次測量在完成給藥後約M小時測定。本發明另外總的涉及治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成給藥後至少約30分鐘提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供約80% -約90%、約70% -約90%或約 55%-約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數還可在完成給藥後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小時持續在提出的範圍內。防止
本發明還總的涉及防止受試者細菌感染的方法，其包含給予面臨細菌感染危險的受試者足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量提供約50% -約 95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供約80 % -約90 %、約70 % -約90 %或約55 % -約65 %範圍內分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數可在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘測定。在同樣優選的方面，可在完成糖肽抗生素給藥後約3小時、約6小時、約 9小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時或約24小時進行測定。本發明進一步總的涉及防止受試者細菌感染的方法，其包含將足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素給予有細菌感染危險的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量在完成糖肽抗生素給藥後平均約30分鐘-約M小時提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供約80%-約90%、約70%-約 90%或約55% -約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數可通過計算9次測量的平均值測定，第一次測量是在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，第二至第七次測量分別在完成給藥後約1. 5小時、約2. 5小時、約3. 5小時、 約4. 5小時、約5. 5小時和約6. 5小時測定，第八次測量在完成給藥後約12小時測定，第九次測量在完成給藥後約M小時測定。本發明另外總的涉及防止受試者細菌感染的方法，其包含將足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素給予面臨細菌感染危險的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成給藥後至少約30分鐘提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供約80% -約90%、約70% -約90%或約 55%-約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數還可在完成給藥後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小時持續在提出的範圍內。預防本發明另外總的涉及提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量提供約50% -約 95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供約80 % -約90 %、約70 % -約90 %或約55 % -約65 %範圍內分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數可在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘測定。在同樣優選的方面，可在完成糖肽抗生素給藥後約3小時、約6小時、約 9小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時或約24小時進行測定。本發明進一步總的涉及提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量在完成糖肽抗生素給藥後平均約30分鐘-約M小時提供約50 % -約95 %範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供約80%-約90%、約70%-約 90%或約55% -約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數可通過計算9次測量的平均值測定，第一次測量是在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，第二至第七次測量分別在完成給藥後約1. 5小時、約2. 5小時、約3. 5小時、 約4. 5小時、約5. 5小時和約6. 5小時測定，第八次測量在完成給藥後約12小時測定，第九次測量在完成給藥後約M小時測定。本發明另外總的涉及提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成給藥後至少約30分鐘提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結
I=I O在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供約80% -約90%、約70% -約90%或約 55%-約65%範圍內平均分數的糖肽抗生素與血清蛋白結合。在本實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數還可在完成給藥後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小時持續在提出的範圍內。本發明還總的涉及將糖肽抗生素給予受試者的方法，其包含將糖肽抗生素給予有需要的受試者以實現糖肽抗生素的藥動學情況，其包含給藥後糖肽抗生素至少約50%的平均穩態血清蛋白結合，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物。在特定方面，受試者具有細菌感染或受試者面臨發生細菌感染的危險。糖肽抗生素的平均穩態血清蛋白結合還可以是至少約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或95 %。在本實施方案中，糖肽抗生素的平均穩態血清蛋白結合在完成給藥後可持續至少約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 或更多小時。在本發明各方面和實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數可用測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素量的任何適當方法測定。此類方法可包括，例如通過平衡透析、 超離心或超濾的直接測量，和通過體外測定藥物最小抑制濃度(MIC)和殺菌曲線下面積 (AUC)的血清誘導改變的間接測量。在本發明各方面和實施方案中，糖肽抗生素優選以包含糖肽抗生素和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物形式給藥。如本文指示，在本發明各方面和實施方案中，糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物。在本發明各方面和實施方案中，細菌感染可以是複雜的皮膚和皮膚結構感染 (Complicated Skin and Skin Structure Infection) (cSSSI)，或者本文所述一種或多種具體細菌感染。在本發明各方面和實施方案中，糖肽抗生素的給藥可經過靜脈內給藥或口服給藥，或者一種本文所述其它合適的給藥方式。發明詳述本發明總的涉及治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供所選範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。本發明還總的涉及防止受試者細菌感染的方法，其包含給予面臨細菌感染危險的受試者足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量提供所選範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。本發明進一步總的涉及提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量提供所選範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。在本發明這些方面的每一個中，與受試者血清蛋白結合的糖肽抗生素的所選範圍可以例如根據受治療感染的性質而變化，而且在不同方面中該範圍可以是例如給予受試者的糖肽抗生素總量約50 % -約60 %、約55 % -約65 %、約60 % -約70 %、約65 % -約75 %、 約70 % -約80 %、約75 % -約85 %、約80 % -約90 %或約85 % -約95 %。還考慮更廣的範圍，包括約50% -約70%、約60% -約80%、約70% -約90%、約60% -約90%和約 50% -約95%的範圍。在本發明這些方面的每一個中，測定為與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數將在不同患者之間變化，還將根據測定結合分數的時間點而變化。因此，除了在一個特定時間點測定受試者之外，可對特定受試者測定數值範圍，本發明的方法可基於數值範圍。測定與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的時間點不是特別關鍵。但是，進行測定的時間可能與對於特定糖肽抗生素已知的某些藥動學時間點相關，比如血清峰濃度的時間。在本發明進行測定的合適時間點包括完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘，以及其後以約 30分鐘遞增的各時間點，比如完成給藥後約1小時、約1. 5小時、約2小時、約2. 5小時等， 至多約24小時。本發明進一步總的涉及治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在所選時間段提供所選範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。本發明還總的涉及防止受試者細菌感染的方法，其包含給予面臨細菌感染危險的受試者足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量在所選時間段提供所選範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。本發明另外總的涉及提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量在所選時間段提供所選範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。如上文，在本發明這些方面的每一個中，與受試者血清蛋白結合的糖肽抗生素的所選範圍可以例如根據受治療感染的性質而變化，而且在不同方面中該範圍可以是例如給予受試者的糖肽抗生素總量約50% -約60%、約55% -約65%、約60% -約70%、約 65% -約 75%、約 70% -約 80%、約 75% -約 85%、約 80% -約 90%或約 85% -約 95%。 還考慮更廣的範圍，包括約50 % -約70 %、約60 % -約80 %、約70 % -約90 %、約60 % -約 90%和約 50% -約 95%。在這些實施方案的每一個中，測定為與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數也將在不同患者之間變化，還將根據測定結合分數的時間點而變化。因此，除了在一個特定時間點測定受試者之外，可對特定受試者測定數值範圍，本發明的方法可基於數值範圍。作為監測與血清蛋白結合的糖肽抗生素分數的另外方式，可將結合分數測定為經過所選時間段的平均值。時間段不是關鍵，可以例如與對於特定糖肽抗生素已知的某些藥動學時間段相關，比如在血清濃度峰之後的谷時間段。在本發明可進行測定的合適的所選時間段包括在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘開始每小時測量2次並在完成給藥後約M 小時結束。「每小時2次」應理解為在1小時內單獨測量2次，間隔約30分鐘。另外合適的所選時間段包括在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘開始每小時測量並在完成給藥後約M 小時結束，和在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘開始每2小時測量並在完成給藥後約M 小時結束。在一個特定方面，所選時間段是在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘開始每小時測量2次至完成給藥後約6. 5小時，然後在完成給藥後12和M小時測量。在每個所選時間段內，可計算測量的平均值。在本發明各方面和實施方案中，與血清蛋白結合的糖肽抗生素分數可用測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素分數的任何適當方法測定，包括例如平衡透析、超離心或超濾。另外測量血清結合的方式包括 用血清白蛋白柱在HPLC中測量停留時間和峰形狀 用塗布葡聚糖的炭從白蛋白結合的抗生素分離 生物平衡透析，其分析游離分析物進入生物膜/細胞比如紅細胞內的分離 表面等離子共振，測量分析物與固定的白蛋白或其變體結合後SPR的改變 核磁共振方法 基於生長的方法，比如存在與不存在血清或血清組分相比，測定抗指示菌種的最小抑制濃度(MIC)的位移 存在與不存在血清或血清組分相比，測量抗指示菌種的殺滅動力學(速率、抑制曲線下面積和固定時間的殺滅程度)。在平衡透析中，將兩個隔室用透析膜分隔，兩個隔室都充滿溶液，一個為感興趣的配體(如抗生素)，另一個為受體(白蛋白和/或其它感興趣的蛋白或結合組分)。選擇透析膜的截留分子量(MWCO)以便它讓期望的配體自由通行和防止受體通行。當配體跨膜擴散時，其中一些將與受體結合，一些將保持游離在溶液中。受體與配體之間相互作用的親和力越高，在任何時間將與受體結合的配體濃度越高。配體的跨膜擴散和配體的結合繼續直至已達到平衡。在平衡時，兩個室內在溶液中游離的配體濃度相同。但是，在受體室中，配體的整體(總)濃度更高，因為結合-配體組分。然後可用配體室中游離配體的濃度測定樣品的結合特徵。在使用Rapid Equilibrium Dialysis (快速平衡透析)裝置(Thermo Scientific)的典型平衡透析測定中，將已知濃度(通常歸類為生理學上有關的範圍；如 0. 01-100 μ g/mL)和體積(100-500 μ L)的人血清中的抗生素放入透析裝置的樣品室內。在設備中透析膜的MWC0，8，000，排除白蛋白和大的血清蛋白。然後將已知體積(300-750yL) 緩衝液比如磷酸鹽緩衝鹽水放在緩衝液隔室中。將該單元用密封帶覆蓋，在37°C在定軌振蕩器上以約IOOrpm或者在上下振蕩器上以20rpm培養4小時以實現平衡。除去密封，從緩衝液和血漿室兩者取出相等體積(如100 μ L，100 μ L)，轉移至埃彭多夫(印pendorf)管，如下進行抗生素的液相色譜/質譜(LC/MS)分析將樣品以13，000-15, 000 Xg離心10分鐘， 將各50 μ L轉移入單獨的微量離心管內。將總計50 μ L血漿加入緩衝液樣品內，將50 μ L PBS加入收集的血漿樣品內。加入300 μ L沉澱緩衝液(比如冷的具有0. 甲酸的90/10 乙腈/水)使蛋白沉澱和釋放化合物。將樣品劇烈渦旋，在冰上培養30分鐘。將上清液轉移至瓶或板用於分析；加入適當的內標物，通過LC/MS將抗生素定量。或者，可乾燥上清液， 在LC/MS之前使抗生素復原(reconstitute)。從峰面積相對於內標物計算測試化合物在緩衝液和血漿室中的濃度。為了計算測試化合物與血清蛋白結合的百分數，使用以下公式游離％=(緩衝液室濃度/血漿室濃度)X 100%和結合％= 100%-游離％。第二種測定血漿蛋白結合的方法是超濾。測定的原理是在離心(或施壓)過程中，如果膜的MWCO已被選為居於分析物與白蛋白的分子量之間，在分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)中只有低分子量分析物可通過超濾膜。如在上文描述的平衡透析測定中，將已知濃度和體積的分析物加入已知體積的血清(或已知濃度和體積的純化血清白蛋白)內，將樣品轉移入超濾裝置。方便的測定平臺是96孔Millipore MultiScreen Ultracel-PPB (血漿蛋白結合)板，具有10，000 MWCO的透析膜，和需要100-300 μ L範圍的樣品體積。在超濾後，如上通過LC/MS將超濾液中的分析物定量。在超離心測定中，將分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)進行超離心， 方式使得蛋白結合的分析物沉積並剩餘游離分析物在溶液中。在離心步驟已完成後，將上清液小心地從超離心管取出，如上通過LC/MS將分析物定量。在本發明各方面和實施方案中，糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物，或其混合物。奧利萬星(也稱為Ν44-(4-氯苯基)苄基)Α82846Β和 LY333328)具有下式I
權利要求
1.一種治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物， 或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供約50%-約95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
2.一種防止受試者細菌感染的方法，其包含給予面臨細菌感染危險的受試者足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量提供約50%-約95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
3.一種提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量提供約50% -約95%範圍內分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約 55% -約 65%。
5.權利要求1-3中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約 80% -約 90%。
6.權利要求1-3中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約 70% -約 90%。
7.權利要求1-3中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘測定。
8.權利要求1-3中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數在完成糖肽抗生素給藥後約M小時測定。
9.一種治療受試者細菌感染的方法，其包含將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物， 或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素給藥後平均約30分鐘-約M小時提供約50 % -約95 %範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
10.一種防止受試者細菌感染的方法，其包含給予面臨細菌感染危險的受試者足以防止細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以防止細菌感染的量在完成糖肽抗生素給藥後平均約 30分鐘-約M小時提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
11.一種提供預防受試者細菌感染的方法，其包含給予具有細菌感染的受試者足以實現預防細菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奧利萬星，或其藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物，或其混合物，其中足以實現預防的量在完成糖肽抗生素給藥後平均約 30分鐘-約M小時提供約50% -約95%範圍內平均分數的糖肽抗生素與受試者血清蛋白結合。
12.權利要求9-11中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約55% -約65%。
13.權利要求9-11中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約80% -約90%。
14.權利要求9-11中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數的範圍是約70% -約90%。
15.權利要求9-11中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的平均分數通過計算9次測量的平均值測定，其包含(i)在完成糖肽抗生素給藥後約30分鐘第一次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，( )在完成糖肽抗生素給藥後約1. 5小時第二次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(iii)在完成糖肽抗生素給藥後約2.5小時第三次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(iv)在完成糖肽抗生素給藥後約3.5小時第四次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(ν)在完成糖肽抗生素給藥後約4. 5小時第五次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(vi)在完成糖肽抗生素給藥後約5.5小時第六次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(vii)在完成糖肽抗生素給藥後約6.5小時第七次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，(viii)在完成糖肽抗生素給藥後約12小時第八次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數，和(ix)在完成糖肽抗生素給藥後約M小時第九次測量與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數。
16.權利要求1-15中任一項的方法，其中與血清蛋白結合的糖肽抗生素的分數通過選自平衡透析、超離心和超濾的方式測定。
17.權利要求1-16中任一項的方法，其中細菌感染是複雜的皮膚和皮膚結構感染 (cSSSI)。
18.權利要求1-17中任一項的方法，其中糖肽抗生素採用包含糖肽抗生素和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物的形式。
19.權利要求1-18中任一項的方法，其中所述給藥是經靜脈內給藥或口服給藥。
全文摘要
本發明涉及通過將治療有效量的糖肽抗生素給予具有細菌感染的受試者治療受試者細菌感染的方法。給予受試者的有效量糖肽抗生素提供所選範圍內分數的給予受試者的糖肽抗生素與受試者內的血清蛋白結合。
文檔編號A61K31/35GK102573882SQ201080030302
公開日2012年7月11日 申請日期2010年4月26日 優先權日2009年4月28日
發明者D·勒霍瓦, G·梅克, G·麥凱, S·博利厄, T·小帕爾 申請人:塔爾甘塔治療公司