青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸及其製備方法

2023-06-29 01:45:11

專利名稱：青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥有效單體——青藤鹼的口服緩釋微丸，具體地說涉及關青藤鹼或其鹽的口服緩釋微丸製備方法。
背景技術：
青藤鹼(sinomenine)是從中藥青風藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils中提取的生物鹼單體。藥用製劑多用其鹽酸鹽。青藤鹼具有抗炎，免疫抑制，鎮痛，降壓，抗心律失常等藥理作用，臨床證明用於治療類風溼性關節炎等多種風溼病以及心律失常等有較好療效。(劉強等，中草藥，1997，28(4)247-249)(易丹丹等，中國醫院藥學雜誌，2002，22(8)465-467)青藤鹼於1996年被正式批准為國家重要保護品種，收載於衛生部藥品標準(中藥成分製劑)第十八冊。
目前青藤鹼的常規製劑除口服的鹽酸青藤鹼片(商名正清風痛片)，毛青藤總鹼片外，還有鹽酸青藤鹼注射劑。儘管常規製劑有肯定的療效，但使用不便，口服片劑一日三次，導致胃腸道不良反應。頻繁的用藥產生血藥濃度的峰谷現象影響臨床的療效。針劑存在患者應用的順應性等問題。
鑑此，國內在新劑型開發上有不少報導，如外用的貼劑，凝膠劑(龍湘俊，中南藥學，2003，1(5)299-301)，口服的緩釋製劑是為臨床治療普遍看好的新劑型。緩釋製劑可以減少用藥次數，方便患者治療，同時減少用藥後的血藥濃度的峰谷現象，保證藥效而且減少毒副反應。目前國內已有青藤鹼緩釋片劑上市，如發明專利(CN1076604c)公開的技術，發明人採用羥丙基甲基纖維素為主要緩釋輔料，將青藤鹼製成骨架型緩釋片。據試驗表明，該製劑在體外可緩釋藥物達12小時。而從臨床應用角度看，要求緩釋製劑用藥後在整個消化道有均勻的吸收過程，以保證有穩定的血藥濃度。片劑由於片徑的影響，口服後經幽門處往往因生理排空因素影響，使進入小腸時間產生明顯差異現象。這種現象在進食後特別明顯。所以，許多緩釋片劑的血藥濃度往往存在用藥人群的個體間或自身差異的問題。這種缺點採用緩釋微丸(膠囊)就可以得到很好的改善。微丸很少受到胃排空因素的影響，保證藥物在胃腸道的均勻吸收，使其用藥後有均勻的血藥濃度，從而提高治療效果。從發明專利(CN1076604c)青藤鹼緩釋片的釋放度試驗數據看，緩釋片在水和0.1mol/L HCl介質中，第1小時藥物釋放即已接近30％，這種突釋效應將導致藥物對胃的不良反應。從治療角度看也是應該儘量避免的。所以，如何改善緩釋片劑存在的某些缺點，從臨床治療角度看是很現實的問題。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸及其製備方法，以較好的克服目前同品種緩釋片存在的上述缺點。
本發明技術方案本發明的青藤鹼或其鹽由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構成，優選的活性成分載藥量為惰性丸芯重量的20～50％；青藤鹼或其鹽與藥用輔料的重量比為3.0～5.0∶1.0，優選3.5～4.0∶1.0；活性成分為青藤鹼或其鹽，藥用輔料包括微粉矽膠、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇6000(PEG6000)或滑石粉等中的一種或其混合物；所說的青藤鹼為從中藥青風藤Sinomenuim Scutum Retd.et et wils中提取的生物鹼單體，包括青藤鹼的硫酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或鹽酸鹽，優選鹽酸鹽；
所說的惰性丸芯為由藥用輔料，如糖粉、澱粉或微晶纖維素等採用常規的方法製成的均勻粒徑的實心球粒，其粒徑為0.5～0.9毫米，優選0.6～0.8毫米，惰性丸芯的製備方法為一種常規技術。
所說的包衣為乙基纖維素體系或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系；所說的乙基纖維素體系包括乙基纖維素和些輔料，所說的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯和油酸、致孔劑和粘合劑，如低粘度為3～50cps的HPC(羥丙基纖維素)，HPMC(羥丙甲纖維素)或PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，輔料加入量為包衣材料總重量的0～50％，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～15％，優選5～10％，包衣材料可採用市售產品，如美國卡樂康公司生產的商品名稱為Surelease的乙基纖維素；所說的甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑和抗粘劑，增塑劑選自聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯等，抗粘劑可選擇滑石粉、微粉矽膠或單硬脂酸甘油酯等。
甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物的商品名稱為EudragitRS-100，甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物的商品名稱為EudragitRL-100，是一種緩釋包衣材料，前者成膜為緻密型膜孔，後者成膜為疏鬆型膜孔。一般兩者根據製劑釋藥速度，選擇不同比例摻合溶解，重量比為EudragitRS-100EudragitRL-100＝7～12∶1，優選8～10∶1；增塑劑為樹脂重量的5～30％，優選10～20％；抗粘劑為樹脂重量的5～100％，優選50％。
本發明的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸的製備方法包括如下步驟(1)將青藤鹼或其鹽和藥用輔料配製成為混懸液；所說的青藤鹼或其鹽最好採用常規的方法進行微粉化處理，以使其粒徑為2～150微米，優選5～20微米；所說的藥用輔料包括微粉矽膠、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇6000(PEG6000)或滑石粉等中的一種或其混合物；混懸液中青藤鹼或其鹽與藥用輔料的重量比為5.0～8.0∶1.0，優選6.5～7.0∶1.0，混懸液中青藤鹼或其鹽與藥用輔料總的含量並不是一個重要的參數，但是一般以重量百分比含量為10～20％為適宜；(2)將惰性丸芯上置於沸騰乾燥器中，由乾燥器的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處於流化狀態，將步驟(1)的混懸液從乾燥器的底部通過噴嘴霧化後噴入，使混懸液噴塗於惰性丸芯上，並乾燥；熱空氣為溫度45℃～50℃，，物料溫度30℃～35℃，霧化壓力1.5～2.0bar；風速0.2～2米/秒(3)將以乙基纖維素與輔料，所說的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯、油酸、HPC，HPMC或PVP等加水後組成的分散體，固含量為20～40％，或採用商品化的乙基纖維如Surelease，固含量為25％，採用步驟(2)的方法在流化狀態下包衣，並乾燥，即獲得本發明的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，包衣終點採用增重法判斷，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～15％，優選5～10％；或採用甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物體系的包衣材料，包括如下步驟將甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物溶解於乙醇溶液中，優選重量濃度為70～95％的乙醇溶液，並加入增塑劑和抗粘劑。增塑劑可選擇聚乙二醇，蓖麻油，三醋酸甘油酯，鄰苯二甲酸二(乙)丁酯，檸檬酸三乙酯(TEC)等，抗粘劑可為滑石粉等，獲得包衣液，固含量為20～40％，然後採用上述的工藝條件進行包衣，即獲得本發明的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸。
本發明的優點是十分顯著的，製得的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，分別在水pH＝1.0鹽酸水溶液和pH＝6.8磷酸緩衝液三種介質中，採用中國藥典2000年版第I法，進行釋放試驗，結果表明微丸釋藥都可持續達12小時。本工藝具有重現性好，緩釋藥物穩定可靠等特點。


圖1為本發明的製備流程圖。
圖2為本發明的釋藥曲線。
具體實施例方式
實施例1丸芯 200克 粒徑為0.7毫米鹽酸青藤鹼 70克HPMC 10克PEG60001克水 20克(以上為上藥處方)Surelease70克水 50克(包衣處方)採用圖1所示的流程進行製備(1)將上藥處方配製成為混懸液，其粒徑為10微米；(2)將惰性丸芯置於沸騰乾燥器1中，由乾燥器1的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處於流化狀態，將步驟(1)的混懸液從乾燥器1的底部通過噴嘴2霧化後噴入，使混懸液噴塗於惰性丸芯上，並乾燥；熱空氣為溫度45℃，物料溫度30℃，霧化壓力1.5bar；風速0.2～2米/秒(3)繼續通入熱空氣，使惰性丸芯保持流化狀態，將Surelease從乾燥器1的底部通過噴嘴2霧化後噴入，並乾燥，包衣終點採用增重法判斷，包衣重量為載藥惰性丸芯的10％；熱空氣為溫度45℃，物料溫度30℃，霧化壓力1.5bar；風速0.2～2米/秒實施例2丸芯 200克鹽酸青藤鹼100克HPMC 15克PEG6000 1.5克水30克(以上為上藥處方)Surelease120克HPMC 6克水180克(包衣處方)實施例3丸芯 200克鹽酸青藤鹼50克HPMC 5.6克PEG6000 0.8克水12克(以上為上藥處方)EudragitRS-100 20克
EudragitRL-100 3克檸檬酸三乙酸2克滑石粉 10克95％乙醇250毫升(以上為包衣處方)製備方法與實施例相同。
實施例4採用例1製備的青藤鹼微丸進行釋藥試驗，中國藥典2000年版溶出法第一法，進行溶出度試驗。每個規格取6份樣品試驗，釋藥數據系6份樣品均值。介質900ml，轉速100rpm，不同時間的鹽酸青藤鹼釋放累積(％)，見表1。釋藥曲線見圖2。
表1鹽酸青藤鹼微丸釋藥速率 從本發明專利製備的鹽酸青藤鹼釋藥速率表明，本品在三中不同介質中都能緩慢釋藥12小時。在三種介質中釋藥速率基本相近。第1小時釋藥量在10～12％之間，這比發明專利(CN1076604c)的同品種緩釋片接近30％的數據低，釋藥一半的時間約在3～4h間，至12小時，藥物基本釋放完成。
權利要求
1.青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構成；所說的活性成分為青藤鹼或其鹽，藥用輔料包括微粉矽膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000或滑石粉中的一種或其混合物；所說的惰性丸芯為由藥用輔料製成的均勻粒徑的實心球粒，其粒徑為0.5～0.9毫米；所說的包衣為乙基纖維素體系或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系。
2.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，活性成分載藥量為惰性丸芯重量的20～50％。
3.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，青藤鹼或其鹽與藥用輔料的重量比為6.0～8.0∶1.0。
4.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，青藤鹼鹽包括青藤鹼的硫酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或鹽酸鹽。
5.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，所說的乙基纖維素體系包括乙基纖維素和輔料，所說的輔料包括甘油三中碳脂肪酸酯和油酸、致孔劑和粘合劑，所說的致孔劑和粘合劑選自粘度為3～50cps的羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮中的一種，輔料加入量為包衣材料總重量的0～20％。
6.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，所說的甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、增塑劑和抗粘劑，增塑劑選自聚乙二醇、蓖麻油、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯中的一種，抗粘劑選自滑石粉、微粉矽膠或單硬脂酸甘油酯中的一種。
7.根據權利要求1所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，包衣重量為載藥惰性丸芯的3～20％。
8.根據權利要求5或6所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸，其特徵在於，甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物∶甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物＝7～12∶1；增塑劑為樹脂重量的5～30％；抗粘劑為樹脂重量的5～100％。
9.根據權利要求1～8任一項所述的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)將青藤鹼或其鹽和藥用輔料配製成為混懸液；(2)將惰性丸芯上置於沸騰乾燥器中，由乾燥器的底部通入熱空氣，使惰性丸芯處於流化狀態，將步驟(1)的混懸液從乾燥器的頂部通過噴嘴霧化後噴入，使混懸液噴塗於惰性丸芯上，並乾燥；熱空氣為溫度45℃～50℃，物料溫度30℃～35℃，霧化壓力1.5～2.0bar；風速0.2～2米/秒；(3)將乙基纖維素體系的包衣液或甲基丙烯酸三甲銨乙酯共聚物體系的包衣液採用步驟(2)的方法在流化狀態下包衣，並乾燥，即獲得本發明的青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，乙基纖維素體系的包衣液包括乙基纖維素、所說的輔料和水，固含量為10～20％；甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物體系的包衣材料包括甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、增塑劑、抗粘劑和乙醇，固含量為20～40％。
全文摘要
本發明公開了一種青藤鹼或其鹽口服緩釋微丸及其製備方法。本發明的青藤鹼或其鹽由載有治療有效量的活性成分以及藥用輔料的惰性丸芯和包裹在其外的包衣構成，本發明採用流化工藝上藥和包衣。丸芯上藥採用鹽酸青藤鹼微粉及某些填充劑組成的水混懸液在流化狀態下進行，緩釋衣層的包衣首選乙基纖維素類水分散體在同一流化裝置內進行。本工藝製得的青藤鹼微丸，分別在水pH1.0鹽酸，水溶液和pH6.8磷酸緩衝液三種介質中，採用中國藥典2000年版第I法，進行釋放試驗，結果表明微丸釋藥都可持續達12小時。本工藝具有重現性好，緩釋藥物穩定可靠等特點。
文檔編號A61P37/06GK1582931SQ20041002460
公開日2005年2月23日 申請日期2004年5月24日 優先權日2004年5月24日
發明者包泳初, 陳慶華, 潘峰, 瞿挺 申請人:上海醫藥工業研究院