作為乙醯膽鹼酯酶抑制劑及止痛藥的靛紅衍生物的製作方法

2023-06-30 08:22:56 1

專利名稱：作為乙醯膽鹼酯酶抑制劑及止痛藥的靛紅衍生物的製作方法
此申請涉及式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基；R2是氫或(C1-C6)烷基；或R1與R2共同與其所連結的氮一起形成四氫異喹啉基；其化合物預期用於抑制乙醯膽鹼酯酶和緩解特徵是膽鹼能功能降低的各種記憶機能障礙，如在阿爾茨海默氏病中所發現的。
本發明還提供了用於抑制乙醯膽鹼酯酶並緩解特徵是膽鹼能功能降低的各種記憶機能障礙的藥物組合物，其含有足以發揮膽鹼能功能量的本發明化合物及藥物可接受的載體。本發明進一步提供了減輕阿爾茨海默氏病後果的方法，它包括用藥物有效量的本發明化合物治療病人。
除非另外說明或指出，下面的定義將適用於整個說明書及附帶的權利要求書。
術語「烷基」表示規定碳原子數的直鏈或支鏈烷基基團。實例包括但不局限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，以及直鏈和支鏈戊基和己基。
術語「滷素」表示氯、氟、溴和碘。
術語「苯基」表示具有0、1、2或3個分別獨立選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基基團中的取代基的苯基。
本發明的一個優選的具體實施方案是下式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基，X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或苄基，其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基；而R2是氫或(C1-C6)烷基。
更優選當R1是(C1-C6)烷基時，R2是氫。
一個更優選的具體實施方案是其中R是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物。
更優選X是氫，Y是氫以及R是氫、甲基、乙基或丙基。
另一個優選的具體實施方案是下式Ⅰ化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1與R2共同與其所連結的氮形成四氫異喹啉基。
最優選X是-O(C=O)NR1R2而Y是氫。
本發明的化合物可如流程圖A中所示製備，其中所有的取代基如同前述。
流程圖A
流程圖A提供了一種製備式(Ⅰ)化合物的一般性合成方法。
本發明的化合物的製備是通過用適當的氧化劑在適當的有機溶劑中氧化合適的結構(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺給出相應的式(Ⅰ)的1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2,3-二酮。例如，根據在T.Ohnuma等人雜環(Heterocycles)17,377(1982)中所述的方法用三硝酸鉈(Ⅲ)在甲醇中氧化合適的結構(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。另外，可用N-溴代琥珀醯亞胺在適當的有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等中氧化合適的結構(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺。這些氧化在從約0℃到溶劑的回流溫度範圍的溫度下進行而且反應的時間從約1小時到約72小時之間變化，優選從約24小時到約72小時。
起始的結構(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺是本領域中已知的或通過本領域中熟知的方法製備。例如，結構(1)的N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺的製備敘述於美國專利4,970,218以及由Davis等人在醫藥化學雜誌(J.Med.Chem.)39,PP 582(1996)中。
本發明的式Ⅰ化合物可用於治療特徵是膽鹼能功能降低的各種記憶機能障礙，例如阿爾茨海默氏病。
這一效用可通過確定這些化合物抑制乙醯膽鹼酯酶並因而升高大腦中乙醯膽鹼的水平的能力而得到證實。
抑制乙醯膽鹼酯酶的能力是通過Ellman等人生化藥物學(Biochem.Pharmacol.)7,88(1961)的光度法確定的。
這一效用還可通過測定這些化合物在黑暗迴避試驗中(Effland等人，美國專利5,053,511公開於10月1號，1991年)恢復膽鹼能缺陷記憶的能力而確定。在此試驗中，測驗了小鼠記住一種不舒服的刺激24小時的能力。把小鼠放於一帶有暗箱的室中；強的白熾燈驅駛其進入暗箱，在其中通過地板上的金屬片給以電擊。將動物從試驗裝置中取出並且在24小時後再次測驗其記住電擊的能力。
如果在動物初次暴露於測試室之前給以東莨菪鹼，一種據知導致記憶損害的抗膽鹼能物質，則動物在24小時後被放於測試室中不久再次進入暗箱。東莨菪鹼的這種作用被活性的試驗化合物阻斷，導致與再次進入暗箱間的間隔期增大。
試驗結果表示為其中東莨菪鹼的作用被阻斷的一組動物的百分數，用被放入試驗室和再次進入暗箱之間增大了的間隔期表示。
由於其能緩解哺乳動物的疼痛，本發明的化合物可用作止痛藥物。化合物的活性在小鼠的苯基-對-苯醌扭動試驗，一種標準的止痛試驗(實驗生物學與實驗醫學會會志(Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.),95,729(1957))中得到證實。止痛作用表示為使動物的苯基-對-苯醌誘導的扭動受到50％抑制的皮下劑量，即ED50值，或者表示為在某一給定劑量扭動降低的百分數。
當本發明的化合物對需要這種治療的受治療者以有效的口服、不經腸胃或靜脈劑量以每日0.01到100mg/kg體重給藥時實現了對疼痛的減輕。在此範圍中優選的有效劑量是每日從約10到約50mg/kg體重。但是，應當明白對任何特定的受治療者，應根據個體需要和實施或監督化合物給藥的人的職業判斷調整特定劑量範圍。還應明白這裡所給出的劑量只不過是實例，它們並不是要在任何程度上限制本發明的範圍或實際應用。
可通過各種方法中的任何一種向病人施用有效量的本發明的化合物，例如，以膠囊或片劑口服給藥、以無菌溶液或懸浮液形式不經腸胃給藥、以及在某些情況下以無菌溶液形式靜脈給藥。最終產品游離鹼，儘管它們本身有效，但為了穩定、容易結晶、增加溶解度等等，可將其配製成其藥物可接受的酸加成鹽的形式並給藥。
用於製備本發明的藥物可接受酸加成鹽的酸包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有機酸如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸。
本發明的活性化合物可口服給藥，例如，與一惰性稀釋劑或與一可食用載體，或將其封入明膠膠囊，或將其壓製成片劑。為了口服治療給藥，本發明的活性化合物可與賦形劑混合併以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄脆片、口香糖等等形式使用。這些製劑應包含至少0.5％的活性化合物，但可根據特定的形式變化並且通常在5％到約70％單位重量之間。在這樣的組合物中的活性化合物的量是以獲得一適宜的劑量為準。根據本發明製備優選的組合物和製劑，這樣口服劑量單位形式包含活性化合物在1.0-200毫克之間。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有下面的成分粘合劑如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel，玉米澱粉等等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠體二氧化矽；並且可加入甜味劑如蔗糖或糖精或香味劑如薄荷、水揚酸甲酯、或橙子香精。當劑量單位形式是膠囊時，除了上面類型的材料之外，其可含有液體載體如脂油。其它劑量單位形式可含有其它各種材料，它們改變劑量單位的物理形態，例如包衣。因此，片劑和丸劑可用糖、紫膠、或其它腸衣劑包衣。除了活性化合物，糖漿可含有蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染料、著色劑和調味香料。用於製備這些各種組合物的材料應是藥物純的並在使用量無毒。
為了不經腸胃治療給藥，本發明的活性化合物可溶合到溶液或懸浮液中。這些製劑應含有至少0.1％的活性化合物，但可在其重量的0.5到約30％之間變化。在這種組合物中活性化合物的量是以將獲得的適宜劑量為準。根據本發明製備優選的組合物和製劑以使不經腸胃劑量單位包含0.5到100毫克之間的活性化合物。
溶液和懸浮液還可包括下面的成分用無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、不揮髮油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及用於調節張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。不經腸胃的多劑小瓶可以是玻璃的或塑料的。
下面的表Ⅰ和實施例進一步闡述本發明，但無論如何不是要限制本發明。在表Ⅰ中列示出本發明的典型的化合物。下面的表Ⅰ敘述了本發明化合物的代表性的說明性製劑。
實施例11-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮在室溫下向N-丙基-N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.88g,3.50mmol)在甲醇(MeOH)(35ml)中的溶液中加入三水硝酸鉈(Ⅲ)(TTN)(2.4g,5.40mmol)。將反應混全物於室溫氮氣氛下攪拌72小時，然後過濾除去白色沉澱物。用甲醇洗滌濾餅並在真空下濃縮濾液產生油性固體(1.25g)。將油性固體經快速色譜(矽膠，MeOH/乙酸乙酯，0∶10至20∶80)產生一固體，m.p.132-135℃。光譜分析與預期產品一致
M.S.(EI,70ev)=281=M+IR(薄膜)1740cm-1(s)，肩峰在1760cm-1實施例21-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮在室溫下向N-(吡啶-4-基)-N-1H-吲哚基-1-胺(0.10g,0.48mmol)在甲醇(MeOH)(10ml)中的溶液中加入三水硝酸鉈(Ⅲ)(TTN)(0.35g,0.79mmol)。將反應混合物於室溫氮氣氛下攪拌過夜，然後過濾除去白色沉澱物。用鹽水稀釋濾液並用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥(MgSO4)，在真空下濃縮產生一油狀物(0.15g)。
應該知道本說明書和實施例是用來闡明而不是要局限本發明，在不偏離其精神的前提下可進行各種修飾和改變而且本發明的範圍如同由所附權利要求書所定義。
權利要求
1．式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基，或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基；R2是氫或(C1-C6)烷基；或R1與R2共同與其所連結的氮形成四氫異喹啉基。
2．權利要求1的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽，其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1是(C1-C6)烷基、苯乙基、或苄基，其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基；而R2是氫。
3．權利要求2的化合物，其中R1是氫而R2是(C1-C6)烷基。
4．權利要求2的化合物，其中R是(C1-C6)烷基。
5．權利要求4的化合物，其中X是氫，Y是氫而R是氫、甲基、乙基或丙基。
6．權利要求4的化合物，其為1-(丙基-吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
7．權利要求5的化合物，其為1-(吡啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2,3-二酮。
8．權利要求1的化合物及其藥物可接受的酸加成鹽，其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基，或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1與R2共同與其所連結的氮一起形成四氫異喹啉基。
9．權利要求8的化合物，其中X是OC(=O)NR1R2而Y是氫。
10．藥物組合物，它包括藥物可接受的載體和藥物有效量的權利要求1的化合物。
11．治療需要減輕特徵是膽鹼能功能降低的記憶機能障礙病人的方法，它包括向這樣的病人施用有效量的權利要求1的化合物。
12．治療需要減輕疼痛病人的方法，它包括向這樣的病人施用有效量的權利要求1的化合物。
13．如權利要求1中所要求的化合物，用作有效的藥物。
14．權利要求1中所要求的化合物用於生產治療特徵是膽鹼能功能降低的記憶機能障礙的藥物的用途。
15．權利要求1中所要求的化合物用於生產治療疼痛的藥物的用途。
16．一種製備式Ⅰ化合物及其藥物可接受的陽離子加成鹽的方法
其中R是氫、(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；X是氫、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基，或-O(C=O)NR1R2；而Y是氫或滷素；其中R1是(C1-C6)烷基、苯基、或苯基(C1-C6)烷基，其中苯基選擇性地取代有(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷素或三氟甲基；R2是氫或(C1-C6)烷基；或R1與R2共同與其所連結的氮形成四氫異喹啉基，該方法包括將下式化合物
其中X、Y和R如上定義，與適當的氧化劑在適宜有機溶劑存在下反應。
全文摘要
此申請涉及式(Ⅰ)的化合物,其中R、X和Y如說明書中所定義,這些化合物用於治療特徵是膽鹼能功能降低的記憶機能障礙,以及用作止痛藥,還涉及含有這些化合物的藥物組合物和製備及使用化合物的方法。
文檔編號A61P43/00GK1215399SQ97193728
公開日1999年4月28日 申請日期1997年3月7日 優先權日1996年4月12日
發明者S·J·施穆索克, A·E·穆特裡伯, S·M·徹森 申請人:赫徹斯特馬裡恩魯斯公司