有恆定高暴露水平的奧曲肽貯庫製劑的製作方法

2023-06-28 05:26:46

專利名稱：有恆定高暴露水平的奧曲肽貯庫製劑的製作方法
有恆定高暴露水平的奧曲肽貯庫製劑本發明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽及某些線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋製劑。本發明的這些藥物組合物意欲用於特別是肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用於血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療。肽類藥物通常全身性施用，例如經胃腸道外施用。但是，胃腸道外施用可能是疼痛的並可引起不適，尤其對於反覆每日施用而言如此。為了將給患者注射的次數減到最小，藥物應當作為貯庫製劑施用更有利。使用可注射貯庫製劑的共同缺點是在整個釋放過程中血漿水平的波動，例如峰水平高以及血漿水平接近於零。本發明現提供了固體提供高暴露水平的改善的貯庫製劑。另外，本發明的貯庫製劑迅速地達到暴露水平，即，具有短的遲滯相甚至沒有遲滯相。本發明的貯庫製劑包含作為活性成分(原料藥)的奧曲肽或其可藥用鹽。奧曲肽是具有下式的促生長素抑制素類似物
權利要求
1.包含兩種不同的線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)以及作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物，以iang/kg的劑量給予所述組合物，活性成分在家兔中的血漿濃度在至少50天恆定地高於1. 5ng/mL·
2.根據權利要求1的緩釋藥物組合物，其中活性成分的血漿濃度高於1.8ng/ml。
3.根據權利要求1或2的緩釋藥物組合物，其中在6至12天後達到治療靶血漿濃度。
4.根據權利要求1、2或3的緩釋藥物組合物，其中所述的兩種不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)，丙交酯乙交酯的比例均為75 25。
5.根據權利要求4的緩釋藥物組合物，其中兩種聚合物具有不同的固有粘度。
6.根據權利要求1至5的任意項的藥物組合物，其中PLGA以聚合物的混合物形式存在。
7.根據權利要求1至6的任意項藥物組合物，其中PLGA具有不同的端基。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其中一種PLGA具有酯端基，並且一種PLGA具有酸端基。
9.根據權利要求1至8的任意項的藥物組合物，其中PLGA在氯仿中在25°C時的固有粘度在0. 1和0. 5dL/g以下。
10.根據權利要求1至9的任意項的藥物組合物，其包含奧曲肽的撲酸鹽。
11.根據權利要求10的藥物組合物，其中活性成分在患者中的釋放在60至120天之間。
12.微粒、半固體或植入劑形式的根據權利要求1-11的任意項的藥物組合物。
13.微粒形式的根據權利要求12的藥物組合物。
14.根據權利要求13的藥物組合物，其中微粒具有10μ m至90 μ m之間的直徑。
15.根據權利要求13或14的藥物組合物，其中微粒另外被抗凝結劑覆蓋或包被。
16.通過Y-照射滅菌的根據權利要求1至15的任意項的藥物組合物。
17.根據權利要求1至16的任意項的藥物組合物在肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用於血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療中的用途。
18.根據權利要求1至16的任意項的藥物組合物的用途，其中藥物組合物是每兩個月施用一次至約每兩至三個月施用一次。
19.施用奧曲肽或其可藥用鹽用於肢端肥大患者的長期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用於血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關的嚴重腹瀉和潮紅的治療的方法，所述方法包括給需要奧曲肽或其可藥用鹽的患者施用根據權利要求1至16的任意項的藥物組合物。
20.根據權利要求19的方法，其中的藥物組合物是每兩個月施用一次至約每兩至三個月施用一次。
21.製備根據權利要求13或14的微粒的方法，該方法包括 (i)製備有機內相，包括(ia)將聚合物溶解在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中；(ib)將藥物在由步驟(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混懸/乳化； ( )製備含有穩定劑的水性外相；(iii)將有機內相與水性外相混合，以形成乳劑；和(iv)通過溶劑蒸發或溶劑提取使微粒硬化，洗滌微粒，乾燥微粒，將微粒過140 μ m篩。
22.施用性藥盒，該藥盒包含在小瓶中的根據權利要求1至17任意項的藥物組合物以及在安瓿、小瓶或預充式注射器中的水基溶媒，或者該藥盒作為在雙室注射器中被隔開的微粒和溶媒。
全文摘要
本發明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽以及兩種不同的線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋製劑。
文檔編號A61K47/26GK102245210SQ200980150314
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月14日 優先權日2008年12月15日
發明者H·彼得森, M·阿爾海姆 申請人:諾瓦提斯公司