腎細胞癌治療的製作方法

2023-10-25 20:39:07 2

專利名稱：腎細胞癌治療的製作方法
背景技術：
本發明涉及治療腎細胞癌(″RCC″)患者的改進療法，其中是通過在足以獲得至少部分腫瘤反應的時間內施用治療有效量的聚乙二醇化幹擾素-α來實現治療。
轉移性腎細胞癌通常對抗用單一治療劑進行或聯合進行的化療。用免疫治療，特別是使用白介素-2(″IL-2″)已獲得了更大成功。使用高劑量靜脈內IL-2已經在大約14％患者中獲得目的腫瘤反應，某些具有長期耐久性。施用高劑量IL-2會帶來毛細管洩漏症候群，從而導致低血壓和器官灌注減少，這樣的不利作用可能很嚴重，並且有時是致命的。這些毒性通常將IL-2的應用局限在由在IL-2施用方面富有經驗的醫師負責的高度挑選的患者。已經探究了單獨或者與其它生物活性劑包括幹擾素-α聯合使用的低劑量皮下(SC)施用的IL-2，以開發出用於該疾病的更廣泛適用治療。例如，Atzpodien，J.，等人在J.ClinOnco1.，1995，Volume13，p497-501中公開，對患有進行性轉移RCC的患者進行皮下(″SC″)給藥且低劑量的幹擾素α-2b與SC白介素-2的聯合治療產生了腫瘤反應，並具有較低毒性。必須注意，這種反應的速度很慢，並且為了達到這些結果必須注射5百萬IU幹擾素α-2b/m2，每周3次(″TIW″)。此外，幹擾素α-2b具有許多副作用，有大量患者發現不能接受，並且患者在TIW注射幹擾素α-2b方面的配合性已經很成問題。因此，需要治療RCC患者的改善療法。
發明概述本發明提供了治療腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者施用治療有效量的聚乙二醇化幹擾素-α。
本發明還提供了治療轉移性腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者每周施用一次治療有效量的聚乙二醇化幹擾素-α。
本發明還提供了治療轉移性腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者每周施用一次約4.5微克/kg-約9.0微克/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。
發明詳述本發明提供了治療患有RCC、尤其是患有轉移性RCC的患者的改善方法。改善的方法給RCC提供了更安全和更有效的可容許治療，這是通過每周注射一次單獨或者與免疫治療劑例如IL-2或氟尿嘧啶(″5-FU″)聯合使用的聚乙二醇化幹擾素α來實現的。RCC患者包括新診斷出患有該疾病的患者，以及不耐受或者抗幹擾素α的患者。依據本發明用聚乙二醇化幹擾素α進行的治療將持續最少6個月，並優選持續至少12個月，除非有疾病發展的臨床證據、不可接受的毒性或患者請求中止治療。
當施用的聚乙二醇化幹擾素-α是聚乙二醇化幹擾素α-2b時，治療有效量的聚乙二醇化幹擾素α-2b是約4.5-約9.0微克/千克聚乙二醇化幹擾素α-2b，每周給藥1次(QW)，優選為約4.5-約6.5微克/千克聚乙二醇化幹擾素α-2b QW，更優選為約5.5-約6.5微克/千克聚乙二醇化幹擾素α-2b QW，最優選為約6.0微克/千克聚乙二醇化幹擾素α-2b QW。
當施用的聚乙二醇化幹擾素-α是聚乙二醇化幹擾素α-2a時，治療有效量的聚乙二醇化幹擾素α-2a是約50微克-約500微克，每周給藥1次(QW)，優選為約200微克-約250微克QW。
本文所用術語″聚乙二醇化幹擾素α″是指幹擾素α、優選幹擾素α-2a和幹擾素α-2b的聚乙二醇修飾的綴合物。優選的聚乙二醇-幹擾素α-2b綴合物是PEG12000-幹擾素α-2b。本文所用術語″12,000分子量聚乙二醇綴合的幹擾素α″和″PEG12000-IFNα″是指這樣的綴合物，它們是例如依據國際專利申請WO95/13090的方法製得的，並含有在幹擾素α-2a或幹擾素α-2b氨基與平均分子量為12000的聚乙二醇之間的尿烷連接鍵。
優選的PEG12000-幹擾素α-2b是通過將PEG聚合物連接在IFNα-2b分子中賴氨酸殘基的ε氨基上而製得的。單獨的PEG12000分子是經由尿烷連接鍵綴合在IFNα-2b分子的游離氨基上。該綴合物的特徵是所連接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b綴合物是配製成注射用冷凍乾燥粉末。IFNα與PEG的綴合物的目的是通過顯著延長其血漿半衰期來改善該蛋白的遞送，並由此提供延長的IFNα活性。
本文所用術語″幹擾素-α″是指抑制病毒複製和細胞繁殖並調節免疫反應的高同源性物種特異性蛋白。典型合適的幹擾素-α包括但不限於重組幹擾素-2b例如購自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A幹擾素，重組幹擾素α-2a例如購自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon幹擾素，重組幹擾素α-2C例如購自BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.的Beroforα2幹擾素，幹擾素α-n1-純化的天然α幹擾素混合物，例如購自Sumitomo，Japan的Sumiferon或購自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，GreatBritain的Wellferon幹擾素α-n1(INS)，或共有序列α幹擾素例如在U.S.專利4,897,471和4,695,623(尤其是其實施例7、8或9)中描述的幹擾素和購自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的特定產物，或幹擾素α-n3-由Interferon Sciences生產並以商品名Alferon購自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.的一種天然α幹擾素混合物。優選使用幹擾素α-2a或α-2b。因為在所有幹擾素當中，幹擾素α-2b是全球範圍內得到最廣泛批准的幹擾素來治療慢性C肝感染，所以其是最優選的。幹擾素α-2b的製備描述在美國專利4,530,901中。
其它幹擾素α綴合物可通過將幹擾素α偶合到水溶性聚合物上來製備。這樣的聚合物的非限制性實例包括其它聚烯化氧均聚物例如聚丙二醇、聚氧乙烯多元醇、其共聚物和嵌段共聚物。作為基於聚烯化氧的聚合物的替代物，可有效地使用非抗原物質例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、基於碳水化物的聚合物等。這樣的幹擾素α-聚合物綴合物描述在U.S.專利4,766,106、U.S.專利4,917,888、歐洲專利申請0236987、歐洲專利申請0510356、0593868和0809996(聚乙二醇化幹擾素α-2a)和國際出版物WO95/13090中。
適於非胃腸道給藥的聚乙二醇化幹擾素α可用合適的緩衝劑例如Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽例如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩衝劑、和可藥用賦形劑(例如蔗糖)、載體(例如人血清白蛋白)、等滲劑(例如NaCl)、防腐劑(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)、和表面活性劑(例如吐溫或聚山梨酯)在無菌注射用水中配製。聚乙二醇化幹擾素α可作為冷凍乾燥粉末在2℃-8℃的冷藏條件下貯存。當在2℃-8℃貯存時重新配製的水溶液是穩定的，並且可在重新配製的24小時內使用。參見例如U.S.專利4,492,537；5,762,923和5,766,582。重新配製的水溶液也可以貯存在預填充的多劑量注射器例如用於遞送藥物如胰島素的注射器中。典型合適的注射器包括包含連接在鋼筆型注射器例如購自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen上的預填充瓶的系統，以及易於被使用者自己注射的鋼筆型注射器。其它注射器系統包括在單獨隔室中含有稀釋劑和冷凍乾燥的聚乙二醇化幹擾素α粉末的鋼筆型注射器。
本文所用的術語″腫瘤反應″是指降低或消除所有可檢測到的損傷。
腫瘤反應的標準是基於WHO Reporting Criteria[WHO OffsetPublication，48-World Health Organization，Geneva，Switzerland，(1979)]。理想情況是，所有一維或二維可檢測到的損傷在每次測定時都應當被檢測到。當在任何器官中存在多個損傷時，這樣的測定是不可能的，並且在這樣的情況下，應當選擇最高達6個代表性損傷(如果能獲得的話)。
本文所用術語″完全反應(″CR″)是指通過間隔不少於4周的2次觀察確定的所有臨床可檢測惡性疾病的完全消失。初步評定可用2次測定進行。
在本文中涉及(a)二維可檢測疾病時使用的術語″部分反應″(″PR″)是指所有可檢測損傷的最大垂直直徑的乘積之和減小至少約50％，這是通過間隔不少於4周的2次觀察確定的，並且涉及(b)一維可檢測疾病的該術語是指所有可檢測損傷的最大直徑之和減小至少約50％，這是通過間隔不少於4周的2次觀察確定的。對於所有損傷，無需退化以限定部分反應，但是不能有任何損傷發展，並且不應當出現任何新的損傷。必須獲得通過一系列放射照相研究證明的可評估改變的系列證據，並且這些證據必須適用於隨後的討論。評定應當是客觀的。
在本文中涉及(a)二維可檢測疾病時使用的術語″穩定疾病″(″SD″)是指所有可檢測損傷的最大垂直直徑的乘積之和減小不到約50％或增加不到約25％，涉及(b)一維可檢測疾病的該術語是指所有可檢測損傷的直徑之和減小不到約50％或增加不到約25％。應當不出現任何新的損傷。
本文所用術語進行性疾病″(″PD″)是指至少一個二維(最大垂直直徑的乘積)或一維可檢測損傷的尺寸增加大於或等於約25％，或者出現新的損傷。通過陽性細胞學確證的出現胸膜積液或腹水也被認為是進行性疾病。病理性骨折或骨萎縮不是疾病進行的必須證據。總體受試者腫瘤反應對於一維和二維可檢測疾病，依據下表測定總體受試者腫瘤反應總體受試者腫瘤反應在二維可檢測疾病 在一維可檢測疾病 總體受試者中的反應 中的反應腫瘤反應PD 任何 PD任何PD PDSD SD或PR SDSD CR PRPR SD或PR或CR PRCR SD或PR PRCR CR CRPD進行性疾病。CR完全反應。PR部分反應。SD穩定疾病。評價在不可檢測疾病存在下的反應除下列情形之外，不可檢測疾病將不用於評價總體受試者腫瘤反應a)總體完全反應如果存在不可檢測疾病，該反應應完全消失。否則，受試者不可以被認為是″總體完全響應者″。b)總體進行性如果不可檢測疾病的規模顯著增加或出現新的損傷表象，則總體反應將是進行性的。
本文所用術語″患腎細胞癌或RCC的患者″是指任何患有RCC的患者，包括未接受過治療的患者和接受過治療的患者以及RCC轉移期的患者。
本文所用術語″未接受過治療的患者″是指從未接受過放療或化療例如氟尿嘧啶(″5-FU″)治療，或激素治療，或免疫治療例如IL-2和任何幹擾素包括、但不限於幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α治療的RCC患者，包括新診斷出的RCC患者。
本文所用術語″接受過治療的患者″是指開始了某些形式的放療或激素治療或化療包括、但不限於5FU治療，或免疫治療包括、但不限於IL-2治療的患者。白介素-2以商品名PROLEUKIN購自ChironCorporation，Emeryville，CA94608-3997。氟尿嘧啶或5-FU以商品名為ADRUCIL的注射液購自PharmaciaUpjohnCo.，Bridgewater，NJ 08807-12665。
IL-2的有效用量是約500萬至約2000萬國際單位(″IU″)/平方米體表面積(m2)，每周三次(″TIW″)經皮下給藥。在本發明方法優選的具體實施方案中，IL-2與聚乙二醇化幹擾素α聯合的SC給藥劑量和給藥方案為在第一周約2000萬IU/m2，每周三次，每四分之一周給藥一次，在其後的每一周(例如第2、3、5、6、7、9、10、11周等)治療中為約500萬IU/m2，每周三次。
5-FU的有效用量是約12mg/kg/天，IV(不超過800mg)給藥5天。如果沒有出現毒性，則在第7、9、11和13天靜脈內(IV)給藥6mg/kg/天。對於維持治療，第一療程的mif毒性最小(minal)，在最初的毒性完全恢復後，或者每30天重複該療程，或者每周1次給藥10-15mg/kg(不超過1g)。臨床醫師根據疾病的嚴重程度和患者的情況以及對聚乙二醇化幹擾素α的反應可以減少這些劑量。用可植入泵恆定輸注會更為有效，並且比定期快速濃注毒性更小。
聚乙二醇化幹擾素α製劑口服給藥是無效的，因此聚乙二醇化幹擾素α優選的給藥方法是經非腸道、優選皮下、IV或IM注射給藥。當然，只要是有效的，兩種藥物的其他給藥形式也包括在本發明內，例如鼻噴霧、透皮、栓劑、持續釋放劑型和肺吸入劑。只要給予適當的劑量而又不破壞活性成分，任何形式的給藥方式均是可行的。
根據本發明的方法，下列臨床研究方案可用於治療RCC患者。該臨床研究方案的許多改進對於專業臨床醫師來說是顯而易見的，並且下列研究方案不應解釋為是對下面列出的權利要求所限定的本發明方法的限制。
臨床研究方案在本發明治療方法優選的具體實施方案中，患有轉移性RCC的患者將每周一次接受劑量為6.0微克/kg的聚乙二醇化幹擾素α2b，即PEG12000-幹擾素α2b的皮下注射。
研究的持續時間和隨訪計劃該研究的持續時間取決於達到治療反應，並且取決於每一具體受試者。
用PEG內含子治療將持續最少6個月，除非有證據顯示疾病發展了、無法接受的毒性、或者患者要求終止治療。在研究性治療的第1年中，從第8周開始評價腫瘤的反應，之後每8周評價1次。在研究的自始至終、在不同的時間點對總體藥動學進行研究。此外，收集生化質量和總體存活數據。到6個月時達到完全或部分腫瘤反應的受試者將繼續接受另外6個月的治療。
下列臨床方案可用於管理本發明的RCC治療研究對象將包括患有轉移性RCC的男性和女性患者，只要它們滿足下列可以包括和排除的標準可以包括的受試者標準如果患者符合以下要求，則具備參加該研究的資格a)組織學檢查證明患有轉移性腎細胞癌。b)ECOG行為狀況(Performance Status)為0或1。c)年齡≥18並且≤70歲。d)生命預期＞8周。e)具有如下試驗值所示的適當目標器官功能(end organ function)(肝、腎、骨髓、心臟)1)血液學-絕對中性白細胞數(ANC)≥3,000細胞/μL。-血小板數≥100,000細胞/μL。-血紅蛋白濃度≥9g/dL。2)腎和肝功能-血清肌酸酐≤1.8mg/dL或計算的肌酸酐清除率≥50mL/分鐘。-血清膽紅素≤正常值的上限(ULN)1.25倍，除非因疾病浸潤。-AST/ALT(SGOT/SGPT)≤ULN的1.25倍，除非因疾病浸潤。-HBs Ag陰性。3)正常血漿鈣。f)在開始試驗之前提交書面的自願同意聲明，表示願意參加該研究並完成所有的隨訪評估。
排除在受試者之外的標準如果患者具有以下情況，則不具備參加該研究的資格a)先前曾接受過任何非手術RCC治療，包括化療、佐劑化療、免疫治療、放療或激素治療。b)有CNS轉移瘤的跡象。c)已知對幹擾素α過敏。d)患有嚴重的心血管疾病，即需要慢性治療的心律失常或充血性心力衰竭(NYHA，III或IV級)。e)患有需住院治療的神經精神病。f)有癲癇發作病史。g)患有對治療沒有反應的甲狀腺機能障礙。h)患有無法控制的糖尿病。i)患有威脅生命的繼發性活動性惡性腫瘤(second activemalignancy)。j)患有需使用抗菌素治療的進行性活動性感染。k)需要進行系統皮質類固醇慢性治療。l)有HIV血清反應陽性歷史。m)處於妊娠期、哺乳期或育齡期而未採取有效避孕措施的。n)肝炎活動期。o)已知的酒精或藥物嚴重濫用者。p)登記進行該試驗的30天內接受了任何試驗性治療的，以及q)尚未從最近的手術影響中恢復的。
受試者中止的標準如果受試者的健康或幸福因繼續該研究而受到威脅，臨床研究人員有權利和責任終止任何受試者的治療。
如果患者出現以下情況，則可以在完成該研究之前終止試驗a)研究的主要負責人確定出現了臨床上顯著的不利情況。b)請求撤回該研究。c)由於不可預見的情況而不能完成該研究評價/隨訪。d)出現了其他病症，並且根據研究人員的意見，從患者的利益出發應撤回該研究。e)出現了嚴重的抑鬱或任何其他需住院治療的精神疾病。f)對研究藥物產生了嚴重的變應性反應，表現為血管神經性水腫、支氣管縮小或過敏反應。另一個臨床研究方案在本發明治療方法另一優選的具體實施方案中，患有轉移性RCC的受試者將每周一次接受劑量為6.0微克/kg的聚乙二醇化幹擾素α2b，即PEG12000-幹擾素α2b的皮下注射，並按照下列方案聯合皮下注射IL-2第一周2000萬IU IL-2/m2，每周三次，每四分之一周給藥一次，其後在第2、3、5、6、7、9、10、11周等，500萬IU IL-2/m2，每周三次。
初期和二期終末點的分析初期效能終末點是在6個月的腫瘤反應。初期分析是採用對strata進行校準的Cochran Mantel-Haenszel檢驗對治療組進行比較，以確定在6個月時具有主要腫瘤反應的受試者的比例。對機率和機率的95％置信區間進行總結。
研究的二期終末點是在3、6和12個月不復發的存活，以及總體存活。採用對數排列(log-rank)統計學方法對不復發的存活和總體存活進行分析。繪製Kaplan-Meier評估存活曲線。採用Cox比例風險模型得到風險比率和風險比率的95％置信區間。
權利要求
1.治療腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者施用治療有效量的聚乙二醇化幹擾素α。
2.權利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化幹擾素是聚乙二醇幹擾素α-2a或聚乙二醇化幹擾素α-2b。
3.權利要求2的方法，其中所述患者是未接受過治療的患者。
4.權利要求3的方法，其中所述未接受過治療的患者是新診斷出患有腎細胞癌的患者。
5.權利要求1的方法，其中所述患者是接受過治療的患者。
6.權利要求5的方法，其中所述接受過治療的患者是對幹擾素α不耐受或者抗幹擾素α的患者。
7.權利要求1的方法，其中所述時間是至少3個月。
8.權利要求1的方法，其中所述腫瘤反應是完全腫瘤反應。
9.治療轉移性腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者每周施用一次有效量的聚乙二醇化幹擾素-α。
10.權利要求9的方法，其中所述聚乙二醇化幹擾素α是聚乙二醇幹擾素α-2b，並且有效量是約4.5微克/kg-約9.0微克/kg，每周給藥1次。
11.權利要求9的方法，其中所述聚乙二醇化幹擾素α是聚乙二醇幹擾素α-2a，並且有效量是約200微克-250微克，每周給藥1次。
12.權利要求9的方法，其中所述時間是至少3個月。
13.權利要求9的方法，其中所述時間是至少6個月。
14.權利要求9的方法，其中還包括施用有效量的氟尿嘧啶。
15.治療轉移性腎細胞癌患者的方法，包括在足以產生至少部分腫瘤反應的時間內給所述患者每周施用一次約4.5微克/kg-約9.0微克/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。
16.權利要求15的方法，其中所述時間是至少6個月。
17.權利要求15的方法，其中所述時間是至少12個月。
18.權利要求15的方法，其中每周施用一次約4.5-約6.5微克/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。
19.權利要求15的方法，其中實現了完全腫瘤反應。
20.權利要求15的方法，其中還包括施用有效量的IL-2。
全文摘要
本發明公開了治療未接受過或接受過治療的RCC患者以獲得至少部分腫瘤反應的方法,包括施用治療有效量的聚乙二醇化幹擾素α例如聚乙二醇化α－2b,所述幹擾素作為單獨治療使用或者與有效量的IL－2聯合使用。
文檔編號A61K47/48GK1367702SQ00808740
公開日2002年9月4日 申請日期2000年4月6日 優先權日1999年4月8日
發明者E·H·羅斯, M·E·賴巴克 申請人:先靈公司