磷酸肌醇-3-激酶抑制劑與Janus激酶2-信號轉導和轉錄激活因子5通路的調節劑的組合的製作方法

2023-05-30 07:53:01 3

磷酸肌醇-3-激酶抑制劑與Janus激酶2-信號轉導和轉錄激活因子5通路的調節劑的組合的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含以下的藥物組合：(a)磷酸肌醇-3-激酶抑制劑化合物和(b)調節JAK2-STAT5通路的化合物，用於治療增生性疾病，特別是實體瘤疾病；包含所述組合的藥物組合物；所述組合在製備治療增生性疾病的藥物中的應用；包含所述組合作為聯合製劑的商業包裝物或產品，用於同時、分開或序貫應用；以及涉及治療溫血動物特別是人的方法。
【專利說明】磷酸肌醇-3-激酶抑制劑與Janus激酶2-信號轉導和轉錄激活因子5通路的調節劑的組合
[0001] 本發明涉及包含以下的藥物組合:(a)磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)調節Janus激酶2 (JAK2)-信號轉導和轉錄激活因子5 (STAT5)通路的化合物以及可選的至少一種藥學上可接受運載體以用於同時、分開或序貫應用，特別是用於治療增生性疾病，尤其是PI3K/Akt通路同時失調的增生性疾病；涉及包含所述組合的藥物組合物；所述組合在製備治療增生性疾病的藥物中的應用；包含所述組合作為聯合製劑用於同時、分開或序貫應用的商業包裝品或產品；以及涉及治療溫血動物特別是人的方法。
[0002]靶向關鍵信號通路(如PI3K/mT0R)的高特異性抑制劑的迅速開發在癌症研究領域引起極大興趣。一些這類合理設計療法的臨床功效和低毒性有希望開闢癌症治療新時代。不幸地是，單試劑靶向癌症治療通常受挫於適應性耐藥、腫瘤復發和不可避免的日趨惡化過程。更好地了解致癌信號通路間的串擾對於抑制靶向治療耐藥性很重要且應產生新型、有治癒希望的聯合治療。
[0003]磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)通路是多種正常細胞功能的重要調節因子，通常在致瘤性轉化過程中遭到破壞。癌症中PI3K通路的活化機制包括:突變和/或擴增PIK3CA，PIK3CA是編碼所述激酶α催化亞基pllOa的基因；PTEN表達缺失，PTEN是逆轉PI3K活性的磷酸酶；致癌受體酪氨酸激酶下遊激活；和Akt擴增。通過減少細胞死亡和增加細胞增殖、遷移、侵入、代謝、，血管生成和化療耐藥性，異常PI3K通路為癌細胞提供競爭優勢。PI3K/Akt/mT0R級聯是有吸引力的治療靶標且一些該通路抑制劑目前處於臨床試驗中並不令人驚訝。
[0004]使用若干細胞系和三陰性乳腺癌的原發性腫瘤模型，本發明人發現PI3K/mT0R抑制會引發惡性正反饋環，這是通過激活誘導IL-8分泌的JAK2-STAT5信號轉導實現的，IL-8是在轉移中起關鍵作用的趨化細胞因子。IL-8進而反饋到JAK2-/STAT5中，從而使該環完整。顯然，誘導型JAK2shRNA和JAK2抑制劑消除了此反饋並減少腫瘤種植(seeding)和轉移。
[0005]根據從PI3K/mT0R抑制機制理解獲得的見解，本
【發明者】證明了聯合抑制PI3K/mTOR和JAK2-/STAT5通路的治療功效。聯合抑制PI3K/mT0R和JAK2-/STAT5確實減少了腫瘤生長和種植以及轉移。
[0006]W02006/122806描述咪唑並喹啉衍生物，已描述了其抑制脂質激酶如PI3-激酶的活性。適合本發明的特定咪唑並喹啉衍生物、其製備和包含其的合適藥物製劑描述於W02006/122806且包括式I的化合物
[0007]
【權利要求】
1.一種用作藥物的組合，所述組合包括(a)磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)調節Janus激酶2 (JAK2)-信號轉導和轉錄激活因子5 (STAT5)通路的化合物，其中活性成分在各情況下以游離形式或其藥學上可接受鹽或任何水合物形式存在，以及可選的至少一種藥學上可接受運載體；用於同時、分開或序貫使用。
2.如權利要求1所述的組合，其特徵在於，所述磷酸肌醇-3-激酶抑制劑化合物選自化合物A、化合物B、化合物C、雷帕黴素、替西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司、地磷莫司、MK-8669、西羅莫司、佐他莫司和百利莫司。
3.如權利要求1或2中任一項所述的組合，其特徵在於，所述調節JAK2-STAT5通路的化合物選自來他替尼、魯索利替尼、SB1518、CYT387、LY3009104、INC424、LY2784544、BMS-911543、NS-018、TGlO1348、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物1
4.如權利要求1-3中任一項所述的組合，其特徵在於，所述磷酸肌醇-3-激酶抑制劑化合物和/或調節JAK2-STAT5通路的化合物是siRNA。
5.如權利要求1-4中任一項所述的組合，其特徵在於，所述調節JAK2-STAT5通路的化合物抑制白介素8 (IL8)分泌。
6.如權利要求1-5中任一項所述的組合，其特徵在於，所述磷酸肌醇-3-激酶抑制劑是化合物A。
7.如權利要求1-6中任一項所述的組合，其特徵在於，所述磷酸肌醇-3-激酶抑制劑是化合物C。
8.如權利要求1-7中任一項所述的組合，其特徵在於，所述磷酸肌醇-3-激酶抑制劑是依維莫司。
9.如權利要求1-8中任一項所述的組合，其特徵在於，所述組合用於治療增生性疾病。
10.如權利要求1-9中任一項所述的組合，其特徵在於，所述組合用於治療實體瘤。
11.如權利要求ι-?ο中任一項所述的組合，其特徵在於，所述組合用於治療乳腺癌。
12.如權利要求1-11中任一項所述的組合，其特徵在於，所述組合用於治療轉移性乳腺癌。
13.如權利要求1-12中任一項所述的組合，其特徵在於，所述組合用於治療三陰性乳腺癌。
14.如權利要求1-13中任一項所述的組合，其特徵在於，所述製品包括(a)—個或多個單位劑型的磷酸肌醇-3-激酶抑制劑(PI3K)和(b) —個或多個單位劑型的調節JAK2-STAT5通路的化合物。
【文檔編號】A61P35/04GK103945850SQ201280056168
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2011年11月15日
【發明者】M·本泰斯-阿什, A·布裡斯克基 申請人:諾華股份有限公司