氨氯地平對映體的拆分的製作方法
2023-06-07 14:02:26 4
專利名稱：氨氯地平對映體的拆分的製作方法
技術領域：
本發明提供一個可行的拆分消旋氨氯地平的兩個(R)-(+)-和(S)-(-)-對映體的方法，拆分用的手性試劑是酒石酸，拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)。
1.背景(S)-(-)-氨氯地平和它的鹽是長效鈣通道拮抗劑，對於治療高血壓和心絞痛是有用的。(R)-(+)-氨氯地平也顯示了治療或防止動脈硬化的活性。
(S)-(-)-氨氯地平(R)-(+)-氨氯地平輝瑞公司(Pfizer)發明了一個氨氯地平對映體的拆分可行方法(WO95/25722)，其光學純度和收率都非常高。該方法的關鍵是同時應用二甲基亞碸(DMSO)及手性試劑酒石酸。
本發明指出六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)是一種比DMSO還好的手性助劑，其光學純度可達100％e.e.，並且收率也相當高。
2.發明本發明提供了一個可行的拆分消旋氨氯地平的的方法，拆分用的手性試劑是L-酒石酸或D-酒石酸，拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氨氯地平和酒石酸的摩爾比大約是1∶0.25，發生的沉澱是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-灑石酸-單-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d6配合物。
用於沉澱物的分離方法有過濾，離心分離或移注。
沉澱物的進一步處理可以得到(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。
除去沉澱物後的母液可以用0.25當量相反極性的酒石酸(如首先用L-酒石酸，現在則用D-酒石酸)處理，相反極性的氨氯地平及其酒石酸和DMSO-d6配合物可生成沉澱。
拆分的溶劑是亞碸、酮、醇、醚、醯胺、酯、氯代烴、水、腈和烴。常見的溶劑是DMSO-d6、DMSO、丙酮、甲乙酮、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、N，N』-二甲基甲醯胺、N，N』-二甲基丙撐脲、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙腈和甲苯。
其中使用的某一溶劑的最大數量是變化的，一個技術熟練的人能夠確定這一適當的比例。但DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩爾比)。
用於酒石酸鹽重結晶的溶劑是醇類，例如甲醇。
由氨氯地平的鹽製備氨氯地平所用的鹼類是金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和醯胺鹽。氫氧化鈉是最方便的。
結晶的沉澱物組成分別是(S)-(-)-氨氯地平-半-灑石酸-單-DMSO-d6和(R)-(+)-氨氯地平-半-灑石酸-單-DMSO-d6配合物。
3.關於實施例在以下實施例中，樣品的光學純度由手性HPLC測定。用於分離的HPLC條件如下手性柱Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm，流速0.3ml/min，檢測波長360nm，流動相磷酸氫二鈉緩衝溶液(20mM，PH7)/己氰＝80/20。樣品溶於己氰/水＝50/50中，濃度為0.3mg/ml。
實施例1 由(R，S)-氨氯地平製備(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物5g(R，S)-氨氯地平溶於22.9g的DMSO-d6中，然後加入含0.458g D-酒石酸(0.25摩爾當量)溶於22.9g的DMSO-d6溶液並同時攪拌，在一分鐘內開始沉澱，室溫下攪拌過夜。過濾後，再用20ml丙酮洗滌，沉澱物在50℃下真空乾燥過夜，得2.36g(理論收率的68％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(發現C 50.81％，H(D)7.09％，N 4.84％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的計算值C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.90％)，光學純度99.9％d.e.(手性HPLC)。
0.44g L-酒石酸(0.25摩爾當量)加入過濾液中，室溫下攪拌過夜。過濾再用20ml丙酮洗滌，沉澱物在50℃下真空乾燥過夜，得2.0g(理論收率的55％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(發現C 50.67％，H(D)6.95％，N 4.90％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的計算值C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.93％，光學純度99.5％d.e.(手性HPLC)。
實施例2 由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物製備(S)-(-)-氨氯地平5g(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液與56ml CH2Cl2一起攪拌40分鐘。用水洗滌分離後的有機溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷並攪拌使其結晶。過濾後的固體經50℃真空過夜乾燥得3.20g(理論收率的88％)(S)-(-)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(發現C 58.69％，H 6.09％，N 6.84％；C20H25N2O5Cl的計算值C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25-32.6°(C＝1，MeOH)，光學純度99.9％e.e.(手性HPLC)。
實施例3由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d6配合物製備(R)-(+)-氨氯地平5g(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液與56ml CH2Cl2一起攪拌40分鐘。用水洗滌分離後的有機溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷並攪拌使其結晶。過濾後的固體經50℃真空過夜乾燥得3.31g(理論收率的91％)(R)-(+)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(發現C 58.41％，H 6.05％，N6.62％；C20H25N2O5Cl的計算值C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25+32.6°(C＝1，MeOH)，光學純度99.5％e.e.(手性HPLC)。
實施例4 由(R，S)-氨氯地平製備(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物用實施例1的方法，但DMSO-d6用混合溶劑代替，並且DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩爾比)。V溶劑/(VDMSO-d6+V溶劑)以百分比表示，(VDMSO-d6+V溶劑)/M＝4～18，其中V，體積，ml溶劑；M，質量，g氨氯地平。按實施例2-3處理配合物給出(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平表
*測試方法為手性HPLC。
實施例5苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平的製備5g(S)-(-)-氨氯地平置120ml水中，然後加入1.4g苯磺酸並攪拌，在氮氣保護下加熱至60℃。溶解後，停止攪拌並冷卻至室溫，結晶過夜。過濾後，再經20ml水洗滌，苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平在50℃下真空乾燥過夜，得6.2g(理論收率的90％)，(發現C 54.85％，H 5.15％，N 5.58％；C20H25N2O5Cl的計算值C 54.72％，H 5.14％，N 5.34％)，[α]D25-24.9°(C＝1，MeOH)，光學純度99.9％e.e.(手性HPLC)。
權利要求
1.本發明是從一個混合物中分離出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-異構體的方法。在含有手性助劑六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)的有機溶劑中，異構體的混合物同拆分手性試劑L-或D-酒石酸反應，結合一個DMSO-d6的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸鹽，或結合一個DMSO-d6的(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸鹽而分別沉澱。
2.根據權利要求1，在這個方法所用的手性助劑是DMSO-d6。DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩爾比)
3.根據權利要求1，在這個方法所用的是可以使含DMSO-d6配合物發生沉澱的溶劑。
4.根據權利要求3，這些溶劑是水、亞碸類、酮類、醇類、醚類、胺類、脂類、氯化物、氰類或碳氫化合物。
5.根據上述任一權利要求，每摩爾氨氯地平應用L-或D-酒石酸大約0.25摩爾。
6.根據上述任一權利要求，沉澱的配合物是(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d6配合物。
全文摘要
本發明提供一個可行的拆分消旋氨氯地平的兩個(R)－(+)－和(S)－(－)－對映體的方法,拆分用的手性試劑是酒石酸,拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞碸(DMSO－d
文檔編號C07D211/90GK1267669SQ0010270
公開日2000年9月27日 申請日期2000年2月21日 優先權日2000年2月21日
發明者張喜田 申請人:張喜田