L-苯福林鹽酸鹽的製備方法
2023-06-04 18:07:36
專利名稱：L-苯福林鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是關於工業規模下，通過釕催化的不對稱氫化作用製備L-苯福林(L-Phenykphrine)鹽酸鹽的新方法。
背景技術：
L-苯福林是常用的腎上腺素類似物之一，一般以L-苯福林鹽酸鹽的形式用於製藥工業。它在低血壓治療中起類交感神經作用，以及在眼科和鼻科中用作血管收縮劑。手性α -氨基醇-L-苯福林鹽酸鹽的化學結構式見式I。式I
HCI 現有技術中已知的L-苯福林鹽酸鹽的製備方法包括Tetrahedron Letters, 30 (1989)，367 370 頁、Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 747 頁(式 II)，以及專利 W02000043345(式 III)。 式II
權利要求
1. 一種製備L-苯福林鹽酸鹽的方法，其特徵在於，使用(R)-(+)-2，2'-雙-(二苯膦基)_1，1'-聯萘(R-BINAP)類膦配體與金屬釕配合物作為催化劑系統進行不對稱還原的方法製備L-苯福林。a.根據權利要求書1，不對稱氫化還原的底物為b.根據權利要求書la，Rl代表H，Me，K，Bn，或其他如丙基，異丙基等化學基團；R2代表Me，Et, Bn，或其他如丙基，異丙基等化學基團；優選Rl為甲基Me，R2為H，且Rl、R2等同。c.根據權利要求書la，氫化底物中Rl或R2之一為H時，可由下化合物經Pd/C還原製得。d.根據權利要求書1，以金屬Ru(II)與二配位的膦配位體作為催化劑系統進行不對稱氫化作用。
2.根據權利要求書步驟1，鈀碳可以重複利用多次。
3.根據權利要求書1的方法，配位體為(R)-(+)_2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯萘類膦配體。
4.根據權利要求書1的方法，在步驟a中，脫苄基作用是在10-50°C下進行的。
5.根據權利要求書1的方法，在步驟a中，脫苄基作用是在H2壓力為Iatm-IOatm下進行的。
6.根據權利要求書1的方法，在步驟a中，脫苄基作用的反應時間為1-8小時。
7.根據權利要求書1-6的方法，其特徵為，不對稱氫化是在5-100°C溫度下進行，優選 15-30°C。
8.根據根據權利要求書1-7的方法，不對稱氫化是在IO-IOOatm的壓力下進行的，優選
9.根據根據權利要求書1-8的方法，不對稱氫化是質子溶劑中進行的，該質子溶劑為 C1-C8直鏈烷醇。
10.根據根據權利要求書1-9的方法，用於不對稱氫化的溶劑中含有水。
11.根據根據權利要求書1-10的方法，用於不對稱氫化的溶劑中含有極少量的空氣。
12.根據根據權利要求書1-11中之一的方法，其特徵為，在不對稱氫化作用中的N-甲基-2-氨基-間羥基苯乙酮鹽酸鹽對釕催化劑的摩爾比為100 1至10000 1，優選 1500-2500 1。
13.根據根據權利要求書1-12中之一的方法，其特徵為，用於不對稱氫化作用的釕催化劑需預先製備。
14.根據根據權利要求書1-13中之一的方法，其特徵為，用於不對稱氫化作用的釕催化劑可長期存放。
15.根據根據權利要求書1-14中之一的方法，其特徵為，用於不對稱氫化作用的釕催化劑無需預先溶解製成溶劑添加，可直接以固體形式直接添加。20-30atm。
16.根據根據權利要求書1-15中之一的方法，其特徵為，不對稱氫化作用的反應時間為6-48小時。
17.根據根據權利要求書1-16中之一的方法，其特徵為，反應終了步，需對催化劑進行去除，所用溶劑為簡單氯代烷烴，優選為二氯甲烷或氯仿，充分攪拌後過濾，固體即為L-苯福林粗品。
18.根據根據權利要求書1-17中之一的方法，所得L-苯福林鹽酸鹽粗品需進一步純化才能達到要用要求，其方法為a.將L-苯福林鹽酸鹽粗品在溶劑中進行重結晶，分離合格的反應產物b.將L-苯福林鹽酸鹽粗品轉化為氨基裸露的L-苯福林，經重結晶、酸化得高ee值的 L-苯福林。c.將L-苯福林鹽酸鹽粗品轉化為氨基裸露的L-苯福林，分離出L-苯福林後用拆分劑進行拆分可得高ee值的L-苯福林。
全文摘要
本發明是以不對稱氫化作為主要步驟，以及特殊的一系列後續步驟製備L-苯福林鹽酸鹽的新方法。按照本發明，使用BINAP類含釕催化劑系統作為不對稱氫化的催化劑。
文檔編號C07C213/08GK102234237SQ20101017240
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月22日 優先權日2010年4月22日
發明者於曉麗, 馮文化, 郭方超 申請人:赤峰艾克製藥科技股份有限公司