一類基於聚胺基酸與季銨鹽的高分子脂質體及其製備方法
2023-06-13 17:54:16 1
專利名稱：一類基於聚胺基酸與季銨鹽的高分子脂質體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一類基於聚胺基酸與季銨鹽的高分子脂質體及其製備方法，屬於藥物技術領域。
背景技術：
雙親性聚合物是指同一高分子中同時具有親水性和親油性單元的聚合物。雙親性聚合物具有很多優良的性能，如容易進行後期改性、具有特殊的表面性能、在一定的溶劑中可形成膠束或微乳膠等。雙親性高分子在醫學上具有重要應用，可用於製造人造血管、人造皮膚、心臟瓣膜等生物醫用材料，也可通過將雙親性高分子製備成膠束或高分子脂質體用做藥物基因載體，並可賦予其靶向、長循環和緩釋等功能。脂質體是目前用做藥物基因載體常見的製劑手段之一。但是以傳統的卵磷脂、膽固醇製備的常規脂質體在體內多被網狀內皮系統吞噬，在血液循環中駐留時間較短。並且其物理化學穩定性差，儲存和應用過程中容易發生融合聚集。近年來，開發新型脂質體的研究受到廣泛關注，高分子脂質體為其中的重要領域。胺基酸為同時含有一個或多個氨基和羧基的脂肪族有機酸，根據氨基和羧基的位置，有α-胺基酸、胺基酸和Y-胺基酸等類型。胺基酸是生物功能大分子蛋白質的基本組成單位，是構成動物營養所需蛋白質的基本物質。胺基酸聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，可食用，在體內可降解為胺基酸單體，對人體無毒害。胺基酸聚合物在藥物載體方面具有重要應用。對水溶性聚胺基酸進行雙親性改性後，可製備出一種雙親性可降解高分子。這種雙親性高分子可在水中自組裝形成膠束，也可用於製備高分子脂質體，用做藥物基因載體。
發明內容
鑑於雙親性高分子與高分子脂質體在醫學上的重要應用，本發明提供一類基於含有氨基或羧基的水溶性聚胺基酸(如聚穀氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸等胺基酸聚合物)和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子及其製備方法，並將這類雙親性高分子與用做結構穩定劑的膽固醇製備出一類高分子脂質體。對這種水溶性聚胺基酸進行改性獲得的雙親性高分子具有操作簡便、適用性強、 成本低的優點，並且由於聚胺基酸側鏈含有大量的氨基或羧基，容易進行多功能化，如可在側連結枝PEG及靶向製劑，使由這種雙親性高分子製備的載體具備長循環及靶向功能。本發明首先利用聚胺基酸與二甲基環氧丙基十八烷基氯化銨反應製備了一種雙親性高分子，在水中及多種有機溶劑中具有較好的溶解性。如
圖1核磁共振分析所示，Ha, He, Hd, Hf峰的出現證明聚穀氨酸十八烷基季銨鹽合成成功。然後利用這種雙親性高分子聚胺基酸十八烷基季銨鹽與膽固醇通過反相蒸發法或薄膜分散法製備了一類高分子脂質體。如圖3粒度分析測試結果所示，製備的這種高分子脂質體粒徑小於200nm，粒度分布均勻，可以在血液中自由運行。如圖2透射照片所示，高分子脂質體結構為多層年輪狀結構，粒徑在IOOnm左右。本發明的技術方案如下一類基於聚胺基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚胺基酸反應，形成雙親性高分子聚胺基酸十八烷基季銨鹽， 結構式如下
權利要求
1. 一類基於聚胺基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，其特徵是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚胺基酸反應，形成雙親性高分子聚胺基酸十八烷基季銨鹽，結構式如下
2.如權利要求1所述的雙親性可降解高分子，其特徵是所述的R為聚穀氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸或聚天冬氨酸。
3.權利要求1或2的聚胺基酸十八烷基季銨鹽雙親性高分子的製備方法，其特徵是步驟如下a.將原料質量份數配比為聚胺基酸二甲基環氧丙基十八烷基氯化銨=1 25 50加入到反應器，然後向反應器中加入溶劑異丙醇使二甲基環氧丙基十八烷基氯化銨完全溶解，磁力攪拌，加熱至30 70°C，冷凝回流反應1-5天；b.反應結束後，將產物使用旋轉蒸發儀將異丙醇蒸出，隨後將產物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天，取下層凝膠，過濾凍幹，即得雙親性高分子聚胺基酸十八烷基季銨鹽；
4.一類高分子脂質體，其特徵是使用權利要求1或2的雙親性高分子與膽固醇通過反相蒸發法或薄膜分散法製備而成，粒徑在50 200nm。
5.權利要求4的高分子脂質體製備方法，採用反相蒸發法，其特徵是製備步驟如下a.將聚胺基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質量份數配比為1 3 1的原料；溶於二氯甲烷中，形成油相；b.將油相在50 150w功率範圍下進行超聲，加入去離子水，然後用超聲波發生器進行超聲分散，形成均勻的水包油乳液分散體系；c.將上述乳液在35 50°C下於旋轉蒸發儀上旋蒸，同時向旋轉蒸發儀中通入氮氣流保護，當有機溶劑完全揮發後，即得到高分子脂質體。
6.權利要求4的高分子脂質體製備方法，採用薄膜分散法，其特徵是製備步驟如下a.將聚胺基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質量份數配比為1 3 1的原料，溶於二氯甲烷中，形成油相，加入到茄形瓶；b.在35 50°C下於旋轉蒸發儀上旋蒸，同時向旋轉蒸發儀中通入氮氣流保護，使有機溶劑完全揮發；c.將茄形瓶取下，放到真空烘箱中充分乾燥；d.充分乾燥後，向茄形瓶中加入去離子水，將脂質膜水化，然後用超聲波清洗器進行超聲分散，即得到高分子脂質體。
全文摘要
本發明涉及一類基於聚胺基酸與十八烷基季銨鹽的高分子脂質體及其製備方法，通過二甲基環氧丙基十八烷基氯化銨與聚胺基酸反應，形成一種雙親性高分子聚胺基酸十八烷基季銨鹽。然後將聚胺基酸十八烷基季銨鹽、膽固醇按照不同質量比溶解在二氯甲烷中，按照反相蒸發法或薄膜分散法製備形成高分子脂質體。與現有產品和技術相比，本發明的特點在於整個製備過程簡單，適合於產業化生產；製備的產物具有粒徑均勻可控，有效粒徑在50～200nm；製劑穩定性好，製備工藝簡單等特點。
文檔編號A61K9/127GK102304225SQ201110140929
公開日2012年1月4日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者常津, 康世胤, 王漢傑, 王生, 蘇文雅 申請人:天津大學