一種馬來酸氟吡汀的合成方法
2023-06-17 16:28:06 2
一種馬來酸氟吡汀的合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種馬來酸氟吡汀的合成方法。在馬來酸氟吡汀粗品的精製步驟中，採用甲醇重結晶，不僅產品外觀白，純度高，且晶形為純A晶，與市售品晶形一致。通過簡化的工藝流程，探索發現最佳的反應溶劑、反應時間、反應溫度，找到了一種收率高、成本低、操作簡單、原料易得，適合在工業化生產中實現的製備馬來酸氟吡汀純A晶形的方法。
【專利說明】一種馬來酸氟吡汀的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種止痛劑馬來酸氟吡汀的合成方法。
【背景技術】
[0002] 馬來酸氟批汀（Rivastigmine Hydrogen Tartrate)系 2_ 氨基 _3_ 乙酸氨 基-6_ (p-氟苯氨基）-批陡，乙基_2_氨基-6-【（p-氟苯基）氨基】_3_批陡-氨基甲酸 馬來酸鹽的通用名，其結構式為：
【權利要求】
1. 一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：工藝步驟如下： A、 2-氨基-3-硝基-6-(對氟節胺基）批陡的合成 在反應荃中加入異丙醇和對氟節胺，攬拌，加入2-氨基_3_硝基_6_氯批陡和二乙胺， 在70-80°C下回流反應8-12h,取樣監測反應完全後，加入氫氧化鈉溶液，減壓濃縮至無溶 劑流出，尚心得固體，乾燥，得到2-氨基-3-硝基-6-(對氟節胺基）批陡； B、 2 -氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟苄胺基）批啶的合成 在高壓釜中加入異丙醇、2-氨基-3-硝基-6-(對氟苄胺基）批啶和雷尼鎳，密閉高壓 釜，依次通入氮氣、氫氣，60-70°C下進行氫化反應，氫化反應結束後，減壓到常壓，在氮氣保 護下，40°C以下，滴加氯甲酸乙酯，攪拌，快速滴加三乙胺，在40?50°C的溫度下，繼續攪拌 反應12-18小時，保溫40?50°C攪拌過夜； C、 馬來酸氟吡汀的合成 將B步驟的反應液用氮氣過濾，將濾液一次性加入攪拌狀態下的馬來酸水溶液中，析 晶，離心得固體，乾燥，得到馬來酸氟吡汀粗品，用甲醇和馬來酸溶解粗品，重結晶後得到馬 來酸氟吡汀。
2. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的A步驟， 回流反應8-12h後，降溫至60°C取樣監測。
3. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的A步驟 的氫氧化鈉溶液為質量濃度為4%的水溶液。
4. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的A步驟， 氨基-3_硝基-6-氯批陡與對氟節胺的摩爾比為1 :1_1. 5。
5. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的A步驟， 2-氨基-3_硝基_6_氯批陡與二乙胺的摩爾比為1 :3. 5_4。
6. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的B步驟， 通入氫氣的壓力為3. 0?4. OMpa。
7. 根據權利要求1所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的C步 驟，馬來酸氟吡汀粗品的重結晶中，甲醇與馬來酸氟吡汀粗品的質量比彡15。
8. 根據權利要求7所述的一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特徵在於：所述的C步 驟，馬來酸氟吡汀粗品重結晶中，馬來酸氟吡汀粗品：甲醇：馬來酸的質量比例為1 :15-17 : 0. 01~0, 05〇
【文檔編號】C07D213/75GK104086481SQ201410344088
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月18日 優先權日:2014年7月18日
【發明者】莊惠祥, 杜豐, 蔡孫均 申請人:四川新斯頓製藥有限責任公司