一種甲氧苄啶雜質的製備方法與流程
2023-06-17 19:04:21
本發明屬於藥物化學技術領域，具體涉及一種甲氧苄啶雜質的製備方法。
背景技術：
甲氧苄啶作為一種廣譜、高效、低毒的抗菌藥和殺菌劑，由於其良好的抑菌作用和抗菌增效作用而為多國藥典所收載。甲氧苄啶是我國重要的藥物生產品種，近年來甲氧苄啶已從磺胺藥物聯合應用擴大到與抗瘧藥物、頭孢類藥物、止瀉藥物等進行聯合使用，具有很好的協同增效效果，廣泛應用在臨床治療和畜牧業上。
目前,為提升我國製藥行業整體水平，保障藥品安全性和有效性,全國各地都在開展仿製藥質量和療效一致性評價工作,甲氧苄啶作為我國重要的藥物生產品種,其一致性評價工作也是目前許多藥企的重點項目，而甲氧苄啶相關雜質的研究是其一致性評價工作順利進行的重要基礎。此外，甲氧苄啶相關雜質的研究對於甲氧苄啶生產中的質量控制也有著重要意義，而且其相關雜質等結構類似物也有較高的藥用研究價值，但目前對於這些類似物化學合成研究的文獻報導並不多，文獻《separation，analysesandsynthesesoftrimethoprimimpurities》報導了對於tmp‐a等雜質的合成研究，但普遍收率較低，部分雜質的反應操作較複雜，且每個結構類似物的反應條件差別較大，不易操作。
專利文獻cn201310599182.4「一種甲氧苄啶雜質的合成方法」中提到tmp‐f的合成方法，但其反應收率較低，只有34.1％‐48.7％，且其工藝方法並未推廣到其他的雜質合成上。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種甲氧苄啶雜質的製備方法，可用於多種甲氧苄啶雜質的合成；原料簡單易得，條件溫和可控，產品收率提高。
本發明所述一種甲氧苄啶雜質的製備方法，該製備方法反應分4步：
(1)將環合劑用甲醇溶解後，加入甲醇鈉，然後再加入甲酸甲酯或乙酸甲酯；
(2)以式ii所示的化合物為原料，在甲醇鈉作用下與甲氧基丙腈進行縮合得到式iii所示的甲醚物；
(3)將(2)中得到的式iii所示的甲醚物溶解在甲醇中，再倒入(1)步驟的反應液中，回流反應；
(4)反應完畢後減壓蒸餾，殘留物經萃取，乾燥，精製後得式i所示的甲氧苄啶雜質；
其中：r1是指甲氧基或乙氧基；r2是指甲氧基或溴原子；r3是指氨基或甲氨基或羥基；
該製備方法反應路線：
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(1)所用環合劑為硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素；步驟(1)、(2)所用甲醇鈉是甲醇鈉的質量含量為30％的甲醇溶液；甲醇鈉與環合劑的摩爾比為2.6至7.5倍量之間，優選3.8倍量。
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(1)所用的乙酸乙酯、甲酸甲酯，其與硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素的質量比為0.05至0.1倍量之間，優選0.08倍量。
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(1)的反應在室溫下攪拌10分鐘‐5小時，優選0.5小時。
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(3)的反應時間為6至15個小時之間，優選8小時。
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(3)的反應溫度為60℃至回流溫度，優選回流溫度。
本發明提供的甲氧苄啶雜質的製備方法，步驟(4)萃取使用的溶劑是乙酸乙酯和水的混合溶液或二氯甲烷和水的混合溶液，優選二氯甲烷和水的混合溶液。
本發明人在文獻方案的基礎上進行了大量的實驗設計及驗證研究，通過分解實驗過程得知甲醚物會先與甲醇鈉進行一步反應生成雙甲醚物，而此步反應中甲醇鈉中的游離鹼的含量對反應的影響非常大，過高的游離鹼會造成較多的副產物生成，從而進一步導致終產物的收率偏低。因此設計實驗向甲醇鈉中添加甲酸甲酯、乙酸甲酯等酯類進行破壞游離鹼，然後再將處理過後的甲醇鈉添加到反應體系中，結果表明此工藝下的完成反應的時間縮短，收率也有了較大提高。可達到收率57.5％‐‐‐收率65％。
隨後本發明人設計實驗將本方法應用於其他多種甲氧苄啶雜質的合成，該方法使用簡單易得的硝酸胍或甲基胍鹽酸鹽或尿素，通過簡單的回流反應，使用甲醇鈉、甲醇、甲酸甲酯等實驗室常用的試劑，即可得到多種結構複雜的甲氧苄啶雜質，縮短了反應時間，同時產品的收率也得到了不同程度的提高。不同結構的甲氧苄啶雜質其最終的分離純化手段不一，但都可以通過常規的實驗室手段如重結晶、柱層析等對其進行純化，從而得到高純度的目標產物。
本發明的優點：
(1)可用於多種甲氧苄啶雜質的合成；
(2)原料簡單易得，條件溫和可控，反應時間短，產品質量較穩定收率提高。
具體實施方式
以下實施例用於進一步說明和解釋本發明，但不能限制本發明的範圍。
實施例1
取一三角瓶，將9.81g3,4,5‐三甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之後加入20ml甲醇溶解，將四口反應瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應瓶內，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內滴完，之後轉移到室溫反應24小時，然後在降溫至零下15℃反應12小時，之後過濾反應液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，乾燥後得甲氧苄啶甲醚物5.4g，待用。
將甲基胍鹽酸鹽(0.3g，2.8mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(1.3g，7.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml單口反應瓶內，加入20ml甲醇溶解，室溫攪拌10分鐘。另取一100ml單口瓶，將之前製備的甲氧苄啶甲醚物(0.5g，1.9mmol)加入反應瓶內，20ml甲醇溶解。之後將甲基胍的甲醇鈉溶液倒入甲醚物的溶液中，60℃條件下反應8小時。反應完成後，濃縮反應溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑40ml溶解，萃取後收集有機相，乾燥濃縮後乙酸乙酯重結晶得到tmp‐a純品0.33g(收率57.5％，hplc純度98.4％)。熔點：158–160℃；1hnmr(dmso‐d6):2.70(d,3h,nch3),3.53(s,2h,ch2),3.61(s,3h,och3),3.72(s,6h,och3),6.15(s,2h,harom),6.56(s,2h,nh2),7.57(s,1h,chpyrimidine).
實施例2
取一三角瓶，將12.3g3‐溴,4,5‐二甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之後加入20ml甲醇溶解，將四口反應瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應瓶內，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內滴完，之後轉移到室溫反應24小時，然後在降溫至零下15℃反應12小時，之後過濾反應液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，乾燥後得溴代甲氧苄啶甲醚物6.2g，待用。
將硝酸胍(0.34g，2.8mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(3.7g，21.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml單口反應瓶內，加入20ml甲醇溶解，室溫攪拌半小時。另取一100ml單口瓶，將之前製備的溴代甲醚物(0.6g，1.9mmol)加入反應瓶內，加入20ml甲醇溶解。之後將硝酸胍的甲醇溶液倒入甲醚物的反應液中，回流反應6小時。反應完成後，濃縮反應溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑40ml溶解，萃取後收集有機相，乾燥濃縮後柱層析分離得到tmp‐f純品0.4g(收率61.5％，hplc純度99.7％)。1hnmr(dmso‐d6):3.55(s,2h,ch2),3.68(s,3h,och3),3.79(s,3h,och3),5.76(s,2h,nh2),6.16(s,2h,nh2),6.96(s,1h,harom),6.98(s,1h,harom),7.58(s,1h,hpyrimidine).
實施例3
取一三角瓶，將10.5g3,5‐二甲氧基‐4‐乙氧基苯甲醛、13ml甲氧基基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反應瓶，加入8.1g固體甲醇鈉，之後加入20ml甲醇溶解，將四口反應瓶進行冰浴降溫，待溫度降到0℃時，將配置好的三角瓶中的混合溶液緩慢滴加入四口反應瓶內，滴加過程中控制溫度不超過10℃，一小時內滴完，之後轉移到室溫反應24小時，然後在降溫至零下15℃反應12小時，之後過濾反應液，濾餅分別用20ml水和20ml75％的甲醇洗滌三次，乾燥後得4‐乙氧取代甲醚物7.8g，待用。
將硝酸胍(4.74g，38.2mmol)、30％甲醇鈉甲醇溶液(25.9g，145.2mmol)和乙酸甲酯(0.4g，5.4mmol)加入100ml單口反應瓶內，加入30ml甲醇溶解，室溫攪拌5小時。另取一100ml單口瓶，將之前製備的4‐乙氧基取代甲醚物(7.3g，26.4mmol)加入反應瓶內，加入40ml甲醇溶解。之後將硝酸胍的甲醇鈉溶液倒入甲醚物的反應液中，回流反應15小時。反應完成後，濃縮反應溶劑，殘留物用用二氯甲烷和水(體積比1:1)的混合溶劑80ml溶解，萃取後收集有機相，乾燥濃縮後柱層析分離得到tmp‐g純品5.1g(收率65％，hplc純度99.3％)。1hnmr(dmso‐d6):1.19(t,3h,ch2ch3)，3.52(s,2h,ch2),3.71(s,6h,och3),3.82(m,2h,ch2ch3),5.69(s,2h,nh2),6.09(s,2h,nh2),6.54(s,2h,harom),7.51(s,1h,chpyrimidine)。