疼痛治療藥的製作方法

2023-06-08 15:38:31 2

專利名稱：疼痛治療藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及疼痛、特別是對癌性疼痛有用的疼痛治療藥或預防藥。
背景技術：
所謂疼痛是指疼痛神經末梢板感知到物理性刺激、或由疼痛物質引起的化學性 刺激，大腦將其識別為疼痛的結果。這種「疼痛」是最降低QOL的因素之一。疼痛以 其成因為基準進行分類，可大致分為傷害感受性疼痛、神經源性疼痛以及心理性疼痛三 類。所謂傷害感受性疼痛，是由傷害感受器感受到的疼痛，產生於組織傷害、或有傷害 可能性的傷害刺激施加到活體的時候。另外，所謂神經源性疼痛，是神經系統的原發性 損傷或其功能異常引起的，或者是由其引起的疼痛，有時基於末梢性和中樞性的損傷。 此外，所謂心理性疼痛，是未看出符合疼痛的病變、無法進行解剖學說明的疼痛。作為因傷害感受性疼痛導致的疼痛，代表性的有肌肉痛、關節痛、頭痛、口腔 面部痛、內臟痛。作為因神經源性疼痛導致的疼痛，有糖尿病或酒精依賴症患者的疼 痛、抗癌劑的副作用(順鉬、紫杉醇、長春新鹼等)、術後痛、假肢痛、帶狀皰疹後痛、 三叉神經痛、中樞性神經痛等。有報導稱在初期患者中有30%感到癌性疼痛，在末期患者中有70%感到癌性 疼痛(非專利文獻1)。癌性疼痛是混合存在所述疼痛分類中的傷害感受性疼痛和神經源 性疼痛的疼痛，以下例示的多個因素都與其相關，具有複雜的構成。初期，以原因是癌病變的疼痛為中心(起因於骨轉移、神經壓迫、血流障礙的 疼痛、對內臟器官的癌浸潤、腦內轉移)，但隨著病症的發展，出現了與全身衰弱關聯的 疼痛(褥瘡、肌肉痙攣、便秘)。另外，還發生異常性疼痛(allodynia 因通常不引起疼 痛的刺激而引起的疼痛)，所以癌的疼痛管理在癌治療方面成為了重要的課題。WHO(世界衛生組織)確定了以阿片類鎮痛藥為中心的疼痛治療的國際基準(非 專利文獻2)。按照此基準的治療法成為了癌性疼痛治療的主流。其是從非阿片類鎮痛藥、弱阿片類鎮痛藥、到強阿片類鎮痛藥3個階段替換的 給藥方法。另外，根據需要可合用抗抑鬱藥、抗痙攣藥、局部麻醉藥、糖皮質激素、神 經藥物、抗組胺藥等鎮痛輔助藥。作為非阿片類鎮痛藥，主要使用NSAID、對乙醯氨基酚。另外，作為弱阿片類 鎮痛藥使用可待因，作為阿片類鎮痛藥，使用嗎啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡、氫嗎 啡(t κ 口 > 7〗 > )、左啡諾、羥考酮、芬太尼等。但是，已知非阿片類鎮痛藥NSAID作為副作用容易發生胃腸損害或腎損害。另 夕卜，還知道阿片類鎮痛藥嗎啡作為代表性的副作用有便秘、噁心、嘔吐等，還有由於突 然中止給藥或減少給藥量而帶來戒斷症狀(非專利文獻3)。另一方面，在癌性疼痛中也包含神經源性疼痛，由於其是末梢神經或中樞神經 受到傷害而發生的疼痛，所以阿片類很難起效(阿片類拮抗性)。另外，在嗎啡慢性給藥 時，膽囊收縮素(CCK)或神經肽Y(NPY)等抗阿片類物質增強，強烈地抑制嗎啡鎮痛作用。因此，嗎啡的鎮痛效果下降，形成鎮痛耐藥性(非專利文獻3)，成為疼痛管理的巨 大障礙。現狀是合用抗痙攣藥或抗抑鬱藥等抑制神經傳導的鎮痛輔助藥。這些鎮痛輔助 藥雖然不能說顯示極好效果，但對於陣發性疼痛或因疼痛而出現的抑鬱狀態可期待效果 (非專利文獻3)。但是，無論哪一個 都沒有令人滿意的治療效果，所以需要開發出副作用少的鎮 痛藥來代替現有的非阿片類鎮痛藥、阿片類及鎮痛輔助藥。如前述，嗎啡的鎮痛效果通常因抗阿片類物質而被部分拮抗，嗎啡耐藥性的形 成、依賴性的形成機理之一是與抗阿片類物質相關的。因此，可以想到是否通過使用 具有拮抗抗阿片類作用的物質就能夠抑制嗎啡耐藥性的形成。例如，報導了有中樞轉移性的CCK2受體拮抗劑L_365260(苯並二氮雜革系化 合物)抑制大鼠神經源性疼痛模型中的嗎啡耐藥性形成(非專利文獻4)。另外，報導了 L-365260或CI-988 (是CCK的C端五肽衍生物，已知用作強效的CCK2受體拮抗劑)在 因熱刺激引起的小鼠傷害感受性疼痛方面，抑制嗎啡耐藥性形成(非專利文獻5、非專利 文獻6)。此外，報導了在大鼠神經損傷模型中，L-365260增強了嗎啡對熱刺激引起的傷 害感受性疼痛的鎮痛效果(非專利文獻7)，CI-988增強了嗎啡對福馬林的化學刺激引 起的小鼠傷害感受性疼痛的鎮痛效果(非專利文獻8)。另外，報導了在大鼠神經源性疼 痛模型中，L-365260增強了嗎啡對異常性疼痛的鎮痛效果(非文獻文獻9)。進而在臨床試驗中，也報導了作為CCK2受體拮抗劑的丙谷胺對於嗎啡在癌性 疼痛方面的鎮痛效果顯示出增強效果(非專利文獻10)。如上所述，可以知道嗎啡的鎮痛效果一般可通過CCK2受體拮抗劑得到增強。對此，對於單獨使用CCK2受體拮抗劑是否具有鎮痛效果，沒有得到確定的見 解，尚未明確。例如，對於福馬林化學刺激引起的小鼠的傷害感受性疼痛，報導了單獨使用 L-365260或丙谷胺的鎮痛效果(非專利文獻11)。另外，對於在大鼠神經源性疼痛模型 中呈現的熱痛覺過敏，報導了單獨使用CCK2受體拮抗劑YM022的鎮痛效果(非專利文 獻 12)。另一方面，報導了對於在大鼠神經損傷模型中因熱刺激引起的傷害感受性疼 痛，單獨使用L-365260沒有鎮痛效果(非專利文獻7)。另外，報導了對於因熱刺激引 起的小鼠傷害感受性疼痛，單獨使用L-365260沒有鎮痛效果(非專利文獻13)。另外， 報導了對於大鼠神經源性疼痛模型，單獨使用L-365260沒有鎮痛效果(非專利文獻9)。以癌性疼痛治療為目的的醫藥品開發，如上所述，與很多因素相關，所以可以 想到製作採用了惡性腫瘤細胞的癌性疼痛的動物模型來進行解析是重要的(非專利文獻 14)。迄今為止開發出的CCK2受體拮抗劑在此癌性疼痛模型(動物實驗)中顯示怎樣的 鎮痛效果，這是未知的。另外，也不知道單獨使用CCK2受體拮抗劑對癌性疼痛顯示出 疼痛效果的臨床報導。如上所示，雖然開發了很多的CCK2受體拮抗劑，但對於這些拮抗劑的鎮痛效 果還沒有得出確定的見解。即，CCK2受體拮抗作用和鎮痛效果的關係不能作為單純的相關關係進行說明，CCK2受體究 竟發揮怎樣的作用還沒有完全闡明。進而，針對有CCK2 受體拮抗作用的物質所報導的鎮痛效果是否與CCK2受體相關，也還沒有明確。雖然知道專利文獻1中所述的1，5-苯並二氮雜革·化合物也有CCK2受體拮抗作 用，但是對於是否具有有效的鎮痛效果，實際上是不明確的。另外，抗癌劑的腫瘤縮小效果和疼痛緩和效果並不一定相關。例如，已知用於 疼痛強烈且疼痛管理很成問題的胰腺癌治療的鹽酸吉西他濱，在化學療法中腫瘤縮小效 果比較弱，但對胰腺癌患者顯示優異的疼痛緩和效果(非專利文獻15)。另外，與鹽酸 吉西他濱單獨使用相比，伊立替康和鹽酸吉西他濱的合用對胰腺癌顯示強的腫瘤縮小效 果，但在包括了疼痛緩和的QOL評價中未看出差別，反而有生存期間惡化的報導(非專 利文獻16)。如此，有抗腫瘤效果的藥物對疼痛緩和是否有用並不一定明確。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 國際公開第98/25911號小冊子專利文獻2:國際公開第01/40197號小冊子專利文獻3:國際公開第2006/077793號小冊子非專利文獻非專利文獻1 Foley KM、Arch Neurol 1999，56，413-417非專利文獻2 WHO Cancer Pain Relief, 2nd edition 1996非專利文獻3 溫和疼痛學(々 >0痛辦學)、植田等、2007年、Brain出版非專利文獻4 Idanpaan-Heikkila JJ et al J.Pharma.Exper.Ther 1997，282，3， 1366-72非專禾丨J文獻 5 Zarrindast MR et al.Pharmacol Biochem Behav 1997，58，1， 173-8非專利文獻6 Xu XJet al3r JPharmacol 1992，105，591-96非專利文獻7 Idanpaan-Heikkila JJet al.Eur J Pharmacoll997，325，155-64非專利文獻8 Nobel Fet al.Eur JPharmacol 1995，273，145-51非專利文獻9 Nichols MLetal.J Pharma.Experi.Ther 1995，275，3，1339-45非專利文獻 10 Bernstein ZP et al.J Pain Symptom Management, 1998, 15，5， 314-20非專利文獻 11: Rezayat M et al.Eur neuropsychopharmacolgy 1999, 9, 9-14非專利文獻12 : YamamotoT etal，Neuroscience Lett 1995，202，89-92非專利文獻13 Vanderah TW etal，J Pharma Experi Ther 1996, 278，1，212-9非專利文獻14 倉石等、醫學的進程(醫學O A⑨ )2007，223，9，736-741非專利文獻15 Burris HA etal，J Clin Oncol. 1997，15(6)2403-13非專利文獻16 Rocha Lima CM etal，J Clin 0ncol.2004, 22(18)3776-8
發明內容
本發明的目的是提供癌性疼痛治療藥。本發明人對CCK2受體拮抗劑的疼痛治療效果進行了研究，結果儘管沒有看到已知的CCK2受體拮抗劑L-365260或丙谷胺對癌性疼痛的治療效果，但完全意外地發現 W001/40197中所述的1，5-苯並二氮雜革衍生物或其藥學上容許的鹽具有優異的癌性疼 痛治療效果。另外，還發現了通過與嗎啡等其它鎮痛藥合用，更加顯著地增強了該1， 5-苯並二氮雜革衍生物的癌性疼痛治療效果。S卩，本發明提供一種癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其以通式(1)表示的1，
5-苯並二氮雜革衍生物或其藥學上容許的鹽作為有效成分。
(式中，R1表示CV6烷基，R2表示苯基或環己基，Y表示單鍵或CV4亞烷基。)另外，本發明提供所述通式(1)表示的1，5-苯並二氮雜革衍生物或其藥學上容 許的鹽在癌性疼痛治療藥和/或預防藥製造中的應用。進而，本發明提供一種癌性疼痛的治療方法，其特徵在於，給予有效量的所述 通式(1)表示的1，5-苯並二氮雜$衍生物或其藥學上容許的鹽。另外，本發明提供一種癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其特徵在於，組合有所 述通式(1)表示的1，5-苯並二氮雜衍生物或其藥學上容許的鹽與其它鎮痛藥。本發明的化合物，因為用動物進行安全性試驗時沒有發現嚴重的副作用，沒有 以往的非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥的副作用，所以可以長期持續地服用。因此，在 從癌性疼痛治療的初期階段到最終階段能夠作為疼痛治療藥使用這點上來看是有用的。另外，本發明的醫藥不僅因毒性低而能夠持續地給藥，而且因能夠口服給藥而 可以製成簡便的給藥方式。在非專利文獻2中，作為癌性疼痛治療的基本原則之一，記 述了鎮痛藥以口服給藥作為基本方式。即如果是能夠口服給藥的藥劑，因為不需要複雜 的機器，所以可以想到即使在家中也能夠充分進行疼痛的治療，這對患者非常地有利。與已知的CCK2受體拮抗劑基本沒有發現癌性疼痛治療效果相對，由於本發明 的化合物顯示優異的癌性疼痛治療效果，因此認為本發明化合物的疼痛治療效果不是基 於CCK2受體拮抗作用。另外，本發明化合物的疼痛治療效果與抗腫瘤效果也沒有相關 性。


[圖1]表示進行單次給藥的化合物(Al)對癌性疼痛的治療效果的圖表。[圖2]表示進行連續給藥的化合物(Al)對癌性疼痛的治療效果的圖表。[圖3]表示化合物(Al)和嗎啡合用對癌性疼痛的治療效果的圖表。
具體實施例方式通式(1)中，作為R1表示的CV6烷基，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，更優選CV4烷基、進一步優選C4烷基、 特別優選叔丁基。作為R2，特別優選環己基。作為Y表示的CV4亞烷基，可舉出亞甲基、亞乙 基、亞丙基、亞丁基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、1-甲基亞乙基、1，ι-二甲基亞乙 基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基等。其中，特別優選二甲基亞甲基。另外，作為Y， 特別優選單鍵。化合物(1)中，特別優選(R)-(-)_3-[3-(l-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-環己 基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基)脲基]苯甲酸或其藥學上容許的 鹽(化合物A)以及(R)-(-)-2-[3-[3-(l-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-環己基-1，3，4， 5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基)脲基]苯基-2-甲基丙酸或其藥學上容許的鹽 (化合物B)，其中進一步優選化合物A。作為化合物(1)的鹽，可舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等無機鹽類，銨鹽、吡 啶鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、(R)或(S)型的α-苯乙胺、苄胺、4-甲基苄胺鹽等有機鹽 類，以及與有機酸、無機酸的酸加成鹽，其中優選鹼性鹽，鹼性鹽中更優選無機鹽。作 為無機鹽，優選鹼土類金屬鹽，特別是鈣鹽。化合物(1)中，不僅包含光學活性體或非對映體，還包含水合物等溶劑合物或 多晶型的物質。這些化合物(1)可以通過W001/40197號中所述的方法製得。化合物(1)，如後述的實施例所示，在作為單劑使用時，因為可改善作為癌性 疼痛的異常性疼痛，所以作為針對各種腫瘤的癌性疼痛治療藥和/或預防藥是有用的。 作為癌性疼痛治療藥和/或預防藥的癌症對象，沒有特別限定，例如，可舉出腦腫瘤、 乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、 胰腺癌、胃腸道間質腫瘤、間皮瘤、頭頸癌、腎癌、肺癌、骨肉瘤、前立腺癌、睪丸腫 瘤、腎癌、膀胱癌、橫紋肌瘤、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。根據情 形，不限於癌性疼痛，也能夠作為其它鎮痛藥使用。本發明的癌性疼痛治療藥和/或預防藥，可以配合藥學上容許的載體或輔助劑 以口服方式或非口服方式給藥，作為口服給藥的形態，可以製成像片劑、顆粒劑、散 齊U、膠囊劑的固體製劑。在固體製劑中，可以和例如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、結 晶纖維素等賦形劑；纖維素衍生物、阿拉伯膠、明膠等粘合劑；羧甲基纖維素鈣等崩解 齊IJ;滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑等適當的添加劑組合。另外，可以使用羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯、纖 維素醋酸鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等包覆用基劑將這些固體製劑製成控釋制 齊U，進而，也可以製成像液劑、懸浮劑、乳劑的液體製劑。作為非口服給藥的形態，可以製成注射劑。這種情況下，可以和例如水、乙 醇、甘油、常用的表面活性劑等進行組合。另外，可以使用適當的基材製成栓劑。 在本發明的癌性疼痛治療藥和/或預防藥中化合物(1)的給藥量，參考其給藥方 法、製劑形態、患者的症狀、年齡、性別等並根據各自的情況適當確定。通常，對於成人1天的口服給藥量是10 lOOOmg，優選50 600mg，進一步優選180 500mg。優
選將其按1天1次或分為2 3次進行給藥。另外，本發明的 癌性疼痛治療藥和/或預防藥，不僅能單獨使用，也可以與至 少一個其它的非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥同時或不同時地以相同或不同頻率以及用 相同或不同給藥方法進行合用給藥。化合物(1)以及所合用的其它癌性疼痛治療藥和/或 預防藥的給藥量，根據合用的藥劑、患者的症狀、給藥方法等對每個藥劑做適當確定。 通過與這樣的多種藥劑合用，能夠緩和癌患者的疼痛，改善QOL。其中作為可以和化合物(1)合用的鎮痛藥，優選阿片類鎮痛藥，特優選嗎啡、 美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡、氫嗎啡、左啡諾、羥考酮、芬太尼。這些化合物(1)和其它鎮痛藥既可以同時給藥，也可以分別給藥。另外，給藥 途徑可以不同。如後述實施例所示，與其它做比較的具有CCK2拮抗作用的物質不同，本發明 的癌性疼痛治療藥和/或預防藥即使不與嗎啡合用、而是單獨使用也有緩和癌性疼痛的 效果，所以確認在癌的疼痛治療方面可以作為新的疼痛治療藥使用。另外還明確了化合 物(1)通過與嗎啡合用，對癌性疼痛的治療效果進一步增強。由此可以使嗎啡等的給藥 量減少。實施例以下，根據實施例及比較例具體地說明本發明，但本發明並不限定於此。將化 合物(1)的癌性疼痛效果示於以下的實施例1 試驗例2。另外，將本發明的癌性疼痛治 療藥和/或預防藥的調製例示於製劑例1 3。實施例1使用注射器及注射針將B16-BL6黑色素瘤細胞溶液移植到小鼠右足足底皮下 (2X IO5個/小鼠)。癌移植後，用von Frey filament去觸刺激小鼠移植側的足底，測定 疼痛閾值(動物對觸刺激反應時的filament載荷克數)的變化。在認為疼痛閾值的降低顯 著且穩定的癌移植後的第14天，單次給藥化合物A的鈣鹽(化合物Al)，研究疼痛閾值 的變化。將化合物(Al)懸浮於0.5% CMC-Na溶液中進行調製。將結果示於圖1。在 癌性疼痛模型中，產生了異痛(異常性疼痛)(即作為疼痛感覺到了通常感覺不到疼痛的 觸刺激)，疼痛閾值顯著地下降，但單次口服給藥lOOmg/kg的化合物(Al)時使疼痛閾值 上升，改善了異常性疼痛。另一方面，在單次口服給藥lOOmg/kg的CCK2受體拮抗劑 L-365260或CCK2受體拮抗劑丙谷胺時，沒有看到對異常性疼痛的改善效果。實施例2使用注射器及注射針將B16-BL6黑色素瘤細胞溶液移植到小鼠右足足底皮下 (2 X IO5個/小鼠)。移植後，用von Frey filament去觸刺激小鼠移植側的足底，測定疼 痛閾值(動物對觸刺激反應時的filament載荷克數)的變化。從癌移植後第7天開始1 天1次合計8次、以lOOmg/kg的劑量反覆口服給藥化合物(Al)或CCK2受體拮抗劑 L-365260,研究疼痛閾值的變化。將結果示於圖2。在癌移植後第7天產生異常性疼痛， 癌移植後第14天的疼痛閾值顯著地下降，但化合物(Al)的口服給藥使疼痛閾值上升，改 善了異常性疼痛。另一方面，對於L-365260，沒有看到對異常性疼痛的改善效果。實施例3
使用注射器及注 射針將B16-BL6黑色素瘤細胞溶液移植到小鼠右足足底皮下 (2 X IO5個/小鼠)。移植後，用von Frey filament去觸刺激小鼠移植側的足底，測定疼 痛閾值(動物對觸刺激反應時的filament載荷克數)的變化。在癌移植後第14天，將 100mg/kg的化合物A的鈣鹽(化合物Al)和2.5mg/kg的嗎啡鹽酸鹽合用給藥。其結果 如圖3所示，與單獨用化合物Al以及單獨用嗎啡相比，在化合物Al和嗎啡的合用組中 確認了呈現高的抗異常性疼痛效果。試驗例1對不能進行切除的胰腺癌患者進行化合物(Al)的口服給藥。作為組構成，分成 了安慰劑組、化合物(Al) 120mg組(120mg, 1天2次)、化合物(Al) 240mg組(240mg,
1天2次)3組。在所有樣例(評價患者數為23名)中，給予胰腺癌治療藥鹽酸吉西他濱。 另外根據需要進行含有阿片類的各種鎮痛藥的給藥。其結果，疼痛改善率在安慰劑組中 是12.5%，與此相對，在化合物(Al)120mg組中是57.0%，在240mg組中是37.5%。從 以上結果可以明確化合物(Al)緩和了胰腺癌患者的疼痛。試驗例2在臨床試驗中，為了驗證化合物(Al)給藥組所被確認的癌性疼痛緩和效果是否 是因腫瘤縮小效果而產生的，對癌性疼痛評分和腫瘤徑變化的相關性進行了研究。艮口， 用化合物(Al)給予前和給予後的癌性疼痛評分的變化量與癌的腫瘤徑(長徑)變化量， 通過最小二乘法算出一次函數的近似式及相關係數。其結果是相關係數為R2 = 0.1044， 明確了給予化合物(Al)所被確認的癌性疼痛緩和效果與腫瘤縮小效果的關聯性低。從以 上事實可推測因化合物(Al)而產生的癌性疼痛緩和效果並不是由於因腫瘤縮小效果而產 生的癌周圍的組織損傷性改善所帶來的。製劑例1將化合物(Al)20g、乳糖315g、玉米澱粉125g以及結晶纖維素25g均一地混 合，加入7.5%羥丙基纖維素水溶液200mL，使用擠出造粒機，用直徑0.5mm篩網製成顆 粒，立刻用製藥丸機制丸後，進行乾燥製成顆粒劑。製劑例2將化合物(Al)20g、乳糖100g、玉米澱粉36g、結晶纖維素30g、羧甲基纖維素 鈣IOg以及硬脂酸鎂4g均一地混合，通過單衝壓片機用直徑7.5mm的杵製成1片200mg 的片劑。製劑例3使用化合物(Al) lOOmg、醋酸鈉2mg、醋酸(用於將pH調整至5.8)適量、蒸餾 水剩餘量(合計IOmL/安瓿)，採用常法製成注射劑。
權利要求
1. 一種癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其中，以通式(1)表示的1，5-苯並二氮雜革 衍生物或其藥學上容許的鹽作為有效成分，
2.如權利要求1所述的癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其中，通式(1)中，R1是叔 丁基，R2是環己基，Y是單鍵。
3.如權利要求1所述的癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其中，有效成分是 (R)-(-)-3-[3-(l-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並 二氮雜革-3-基)脲基]苯甲酸或其藥學上容許的鹽。
4.如權利要求1所述的癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其中，有效成分是 (R)-(-)-3-[3-(l-叔丁基羰甲基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並 二氮雜革-3-基)脲基]苯甲酸或其鈣鹽。
5.—種癌性疼痛治療藥和/或預防藥，其特徵在於，將權利要求1 4中任一項所述 的有效成分和其它鎮痛藥組合而成。
6.通式(1)表示的1，5-苯並二氮雜^衍生物或其藥學上容許的鹽在癌性疼痛治療藥 和/或預防藥製造中的應用，
7.如權利要求6所述的應用，其中，通式(1)中，R1是叔丁基，R2是環己基，Y是 單鍵。
8.如權利要求6所述的應用，其中，有效成分是(R)-(-)_3-[3-(l-叔丁基羰甲 基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆-3-基)脲基]苯甲酸或其藥學上容許的鹽。
9.如權利要求6所述的應用，其中，有效成分是(R)-(-)_3-[3-(l-叔丁基羰甲 基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基)脲基]苯甲 酸或其鈣鹽。
10.權利要求1 4中任一項所述的有效成分和其它鎮痛藥的組合在癌性疼痛治療藥 和/或預防藥製造中的應用。
11. 一種癌性疼痛的治療方法和/或預防方法，其特徵在於，給予有效量的通式(1) 表示的1，5-苯並二氮雜革衍生物或其藥學上容許的鹽，式中，R1表示CV6烷基，R2表示苯基或環己基，Y表示單鍵或CV4亞烷基。
12.如權利要求11所述的方法，其中，通式(1)中，R1是叔丁基，R2是環己基，Y 是單鍵。
13.如權利要求11所述的方法，其中，有效成分是(R)-(-)_3-[3-(l-叔丁基羰甲 基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基)脲基]苯甲 酸或其藥學上容許的鹽。
14.如權利要求11所述的方法，其中，有效成分是(R)-(-)_3-[3-(l-叔丁基羰甲 基-2-氧代-5-環己基-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆-3-基)脲基]苯甲 酸或其鈣鹽。
15.—種癌性疼痛治療方法和/或預防方法，其特徵在於，將權利要求11 14中任 一項所述的有效成分和其它的鎮痛藥組合給藥。
全文摘要
本發明提供從癌性疼痛治療的初期階段至最終階段能夠長期持續地服用的癌性疼痛治療藥和/或預防藥以代替以往的非阿片類鎮痛藥或阿片類鎮痛藥。所述癌性疼痛治療藥和/或預防藥以通式(1)(式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或環己基，Y表示單鍵或C1-4亞烷基)表示的1，5-苯並二氮雜衍生物或其藥學上容許的鹽作為有效成分。
文檔編號A61K45/00GK102026987SQ200980117150
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月14日 優先權日2008年5月15日
發明者吉長幸嗣, 堀井孝幸, 濱野弘樹 申請人:善利亞新藥工業股份有限公司