經皮吸收促進劑及含有其的貼附劑的製作方法

2023-06-09 07:49:46

經皮吸收促進劑及含有其的貼附劑的製作方法
【專利摘要】一種經皮吸收促進劑、及含有其的貼附劑，所述經皮吸收促進劑用於促進雙氯芬酸鈉的經皮吸收，其含有1-薄荷基甘油醚、和石油系樹脂和/或萜烯系樹脂。
【專利說明】經皮吸收促進劑及含有其的貼附劑

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種經皮吸收促進劑、及含有其的貼附劑。

【背景技術】
[0002] 雙氯芬酸是優異的非類固醇系消炎鎮痛劑，但是在將其經口施用的情況下，存在 有時表現出胃腸道損傷等副作用這樣的問題。因此，開發有各種以雙氯芬酸為有效成分的 局部外用劑，在我國，含有雙氯芬酸鈉的貼附劑作為局部鎮痛用醫藥品銷售。
[0003] 另外，對於這些貼附劑中所含的雙氯芬酸，從提高其穩定性、抑制貼附劑的粘合劑 層的物性（強度、彈性、耐久性、粘合性等）降低、減少對皮膚的刺激等觀點出發，多數情況 下以可藥用的鹽、特別是鈉鹽的形式使用。然而，由於雙氯芬酸鈉幾乎不溶於醚，但比較容 易溶於水，經皮吸收性並不充分，所以一直在研究各種辦法。
[0004] 例如，在日本特開昭61-280426號公報（專利文獻1)中記載了，通過在雙氯芬酸 鈉中並用檸檬酸等有機酸使其含有在消炎鎮痛用貼附劑的壓敏性粘合材料層中，來提高貼 附劑中的雙氯芬酸鈉的溶解性及皮膚滲透性。另外，在日本特開昭62-181226號公報（專 利文獻2)中記載了，通過在雙氯芬酸鈉中並用檸檬酸等有機酸、以及二醇類而含有在消炎 鎮痛用貼附劑的基劑中，來提高貼附劑中的雙氯芬酸鈉的溶解性及皮膚滲透性。此外，在 日本特開2002-338462號公報（專利文獻3)中記載了，通過將雙氯芬酸鈉、檸檬酸等有機 酸、吡咯烷酮或其衍生物、及多元醇脂肪酸酯組合配合進粘合膏體基劑中，來使基劑中的雙 氯芬酸鈉穩定地溶解，提高自膏體的釋出性及經皮吸收性。另外，在日本特開平11-322595 號公報（專利文獻4)中記載了，通過具備以規定重量比含有雙氯芬酸鈉與檸檬酸等有機酸 的藥物儲存層、雙氯芬酸鈉的擴散控制膜及可貼附於皮膚的親油性粘合層，來顯示出優異 的雙氯芬酸鈉的皮膚滲透性，可對全身發揮退熱消炎鎮痛作用。
[0005] 另外，通常，在貼附劑中，游離體藥物與其鹽相比經皮吸收性優異。因此，一直在研 究如下技術：在含有雙氯芬酸的製劑中，如專利文獻1中所公開的那樣，同時配合進雙氯芬 酸鈉鹽與檸檬酸等有機酸，並在製造中或製劑中進行脫鹽。
[0006] 現有技術文獻
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻1 :日本特開昭61-280426號公報
[0009] 專利文獻2 :日本特開昭62-181226號公報
[0010] 專利文獻3 :日本特開2002-338462號公報
[0011] 專利文獻4 :日本特開平11-322595號公報


【發明內容】

[0012] 發明要解決的問題
[0013] 如上所述，通過含有檸檬酸等有機酸，可以提高貼附劑中的雙氯芬酸鈉的皮膚滲 透性等。然而，本
【發明者】等人進行了研究，結果發現，如後述實施例所示那樣，通過在製劑中 同時配合雙氯芬酸鈉與檸檬酸，在含有雙氯芬酸的貼附劑的粘合劑層中，雙氯芬酸鈉的穩 定性會經時地間降低。因此，在專利文獻1?4所記載的消炎鎮痛用貼附劑等中，雙氯芬酸 鈉的經時穩定性會降低，所以在使粘合劑層穩定地含有雙氯芬酸鈉這方面，這些消炎鎮痛 用貼附劑等並不充分。
[0014] 本發明是鑑於上述現有技術所具有的課題而做出的，其目的在於提供一種可穩定 地含有雙氯芬酸鈉、且雙氯芬酸的皮膚滲透性優異的貼附劑。
[0015] 解決課題的手段
[0016] 本
【發明者】們為實現上述目的，反覆進行努力研究，結果發現，在大量存在的藥物的 溶解劑中，1-薄荷基甘油醚在雙氯芬酸鈉的溶解性方面優異。並且發現，通過在貼附劑的粘 合劑層中含有1-薄荷基甘油醚及石油系樹脂或萜烯系樹脂，可以使雙氯芬酸鈉的經時穩 定性優異，進而提高皮膚滲透性，從而完成本發明。
[0017] 即，本發明的經皮吸收促進劑含有1-薄荷基甘油醚及石油系樹脂和/或萜烯系樹 脂。
[0018] 作為本發明的經皮吸收促進劑，上述1-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂和/或上 述萜烯系樹脂的質量比（薄荷基甘油醚的質量：石油系樹脂和/或萜烯系樹脂的質量）優 選為 1:0. 1 ?1:20。
[0019] 此外，作為本發明的經皮吸收促進劑，優選為不含有檸檬酸、二醇類及聚亞烷基二 醇脂肪酸酯。
[0020] 另外，本發明的貼附劑具備支撐體層及粘合劑層，且
[0021] 上述粘合劑層含有雙氯芬酸鈉，並且為了促進上述雙氯芬酸鈉的經皮吸收，進一 步含有上述本發明的經皮吸收促進劑。
[0022] 此外，作為本發明所涉及的粘合劑層，相對於1質量份上述雙氯芬酸鈉優選含有 0. 1?10質量份的上述1-薄荷基甘油醚、及1?40質量份的上述石油系樹脂和/或上述 萜烯系樹脂。
[0023] 另外，作為本發明所涉及的粘合劑層，優選不含有檸檬酸、二醇類及聚亞烷基二醇 脂肪酸酯。
[0024] 此外，上述石油系樹脂優選為脂環族石油系樹脂，上述萜烯系樹脂優選為菔烯聚 合物。
[0025] 發明的效果
[0026] 根據本發明，可以提供一種可以穩定地含有雙氯芬酸鈉、且雙氯芬酸的皮膚滲透 性優異的貼附劑。

【具體實施方式】
[0027] 下面，根據優選的實施方式對本發明進行詳細說明。
[0028] 本發明的經皮吸收促進劑用於促進雙氯芬酸鈉的經皮吸收，其含有1-薄荷基甘 油醚、及石油系樹脂和/或萜烯系樹脂。
[0029] 本發明所涉及的雙氯芬酸鈉是非類固醇系的具有鎮痛、消炎作用的藥物，也稱為 2-[(2, 6-二氯苯基）氨基]苯基乙酸鈉。
[0030] 本發明所涉及的1-薄荷基甘油醚也稱為單薄荷基甘油醚或3-1-薄荷氧基丙 烷-1，2-二醇。另外，雖然1-薄荷基甘油醚作為藥物的溶解劑而為人所知，但本發明首次 發現：如後述實施例所示那樣，通過使用1-薄荷基甘油醚，可以使雙氯芬酸鈉的經時穩定 性提高，並且雙氯芬酸的皮膚滲透性也得以提高。
[0031] 作為本發明所涉及的石油系樹脂，例如可以舉出：C5系合成石油樹脂（異戊二烯、 環戊二烯、1，3-戊二烯、1-戊烯中的至少2種的共聚物；2-戊烯、二環戊二烯中的至少2 種的共聚物；以1，3-戊二烯為主體的樹脂等）、C9系合成石油樹脂（茚、苯乙烯、甲基茚、 a-甲基苯乙烯中的至少2種的共聚物等）、二環戊二烯系合成石油樹脂（以二環戊二烯為 主體的與異戊二烯和/或1，3-戊二烯的共聚物）。另外，從另一分類觀點出發，例如可以舉 出：脂環族系石油樹脂（脂環族系飽和烴樹脂等）、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油 樹脂（脂肪族系烴樹脂）、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂，更具體而言，可以舉 出：了卟2 > p-7〇、了卟2 > p-85、了卟2 > P-90、了卟〕> P-100、了卟〕> P-115、了卟 。>P-125 (以上為商品名，荒川化學工業株式會社製造）、工7 ^b7V8000 (商品名，工 〃夂石油化學株式會社製造），可以使用1種或2種以上的組合。這些石油系樹脂，由於容 易獲得對皮膚的合適的附著性，另外臭味等少，因此從使用感良好的觀點出發，優選脂環族 系飽和烴樹脂，更優選為 7 3vP-85或7 ^ >P-100。
[0032] 作為本發明所涉及的萜烯系樹脂，例如可以舉出：菔烯聚合物（a-菔烯聚合物、 3 -菔烯聚合物等）、萜烯聚合物、二戊烯聚合物、萜烯-苯酚聚合物、芳香族改性萜烯聚合 物、菔烯-苯酚共聚物，更具體而言，可以舉出：YSb>(ysby' >PXN、YSby' >PX1000、 YS卜夕 >T0125、YS卜夕 >T0105 等）、夕U了 口 >P105、夕U了 口 >M115、夕U了 口 > K100 (以上為商品名，\ 7，、7 ^S力；i株式會社製造）、夕7 7 > 901(商品名，荒川化學 工業株式會社製造）。另外，作為所涉及的萜烯系樹脂，可以單獨使用1種，也可以組合使 用2種以上。在這些萜烯系樹脂中，由於容易獲得對皮膚的合適的附著性，另外臭味等少， 所以從使用感良好的觀點出發，優選為菔烯聚合物，更優選為YS> -7' >。
[0033] 另外，對於石油系樹脂及萜烯系樹脂，雖然通常作為貼附劑的粘合劑層中所含的 增粘劑使用，但是本發明首次發現：如後述實施例所示那樣，與氫化松香酯等其他增粘劑不 同，通過使用石油系樹脂和/或萜烯系樹脂，可以使雙氯芬酸鈉的經時穩定性提高，並且雙 氯芬酸的皮膚滲透性也得以提高。
[0034] 另外，作為本發明的經皮吸收促進劑中所含的樹脂，可將上述石油系樹脂及上述 萜烯系樹脂單獨使用或組合多種使用。它們當中，從皮膚刺激性低的觀點出發，優選單獨使 用萜烯系樹脂，更優選單獨使用菔烯聚合物，進一步優選單獨使用ys>y' >。
[0035] 在本發明的經皮吸收促進劑中，作為上述1-薄荷基甘油醚的含量，相對於經皮吸 收促進劑的總質量優選為〇. 1?20質量％，更優選為3?10質量％。在上述1-薄荷基甘 油醚的含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：雙氯芬酸鈉的溶解性變得不充分，含有該 經皮吸收促進劑的貼附劑的雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，另外，剝離該貼附劑時的疼痛感 增加，另一方面，在超過上述上限的情況下，有如下傾向：在含有該經皮吸收促進劑的貼附 劑的粘合劑層中，雙氯芬酸類似物容易增加，另外，在該貼附劑中容易產生粘性或滲出。
[0036] 另外，作為上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹脂的含量，相對於經皮吸收促進 劑的總質量優選為1?40質量％，更優選為13?20質量％。在上述石油系樹脂和/或上 述萜烯系樹脂的含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑的貼附 劑對皮膚的附著性降低，另外，含有該經皮吸收促進劑的粘合劑層組合物的展膏適應性惡 化，另一方面，在超過上述上限的情況下，有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑的貼附劑的 雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，另外，剝離該貼附劑時的疼痛感增加，此外在含有該經皮吸收 促進劑的貼附劑中，存在容易產生粘性或漏出（粘合劑層從支撐體層溢出）的傾向。
[0037] 此外，上述1-薄荷基甘油醚與上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹脂的質量比 (1-薄荷基甘油醚的質量：石油系樹脂和/或萜烯系樹脂的質量）優選為1:〇. 1?1:20， 更優選為1:2?1:10。在上述石油系樹脂和/或萜烯系樹脂的質量相對於上述1-薄荷基 甘油醚的質量的比例小於上述下限的情況下，有如下傾向：對皮膚的附著性降低，另外展膏 適應性惡化，另一方面，若超過上述上限，則有如下傾向：含有該經皮吸收促進劑的貼附劑 的雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，另外，剝離該貼附劑時的疼痛感增加。
[0038] 本發明的經皮吸收促進劑並無特別限制，可以通過適當採用公知的製造方法來制 造。另外，在本發明的經皮吸收促進劑中，通過含有上述1-薄荷基甘油醚及上述石油系樹 脂和/或上述萜烯系樹脂，只要可以獲得優異的雙氯芬酸鈉的經時穩定性及雙氯芬酸的皮 膚滲透性，也可以含有其他配合劑。然而，通過含有1-薄荷基甘油醚及石油系樹脂和/或 萜烯系樹脂而得以提高的雙氯芬酸鈉的經時穩定性和/或雙氯芬酸的皮膚滲透性，在與現 有用作雙氯芬酸的經皮吸收促進劑的檸檬酸、二醇類及上述聚亞烷基二醇脂肪酸酯共存的 情況下下，存在容易降低的傾向。因此，作為本發明所涉及的經皮吸收促進劑，不需要含有 檸檬酸、二醇類及聚亞烷基二醇脂肪酸酯。
[0039] 本發明所涉及的檸檬酸為檸檬酸酐、檸檬酸水合物、檸檬酸鹽（例如，檸檬酸鈉、 朽1檬酸鉀、朽 1檬酸鎂、朽1檬酸f丐）。
[0040] 另外，作為本發明所涉及的二醇類，例如可以舉出：丙二醇、乙二醇、二乙二醇、三 乙二醇、丁二醇、己二醇。
[0041] 此外，作為本發明所涉及的聚亞烷基二醇脂肪酸酯，例如可以舉出：聚乙二醇單硬 脂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單異硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇二月 桂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二異硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯等聚乙二醇脂肪 酸酯，丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯等丙二醇脂肪酸酯。
[0042] 下面，對本發明的貼附劑進行說明。本發明的貼附劑具備支撐體層及形成在上述 支撐體層的面上（通常為一側的面上）的粘合劑層，且上述粘合劑層含有上述雙氯芬酸鈉， 並且為了促進上述雙氯芬酸鈉的經皮吸收，還含有本發明的上述經皮吸收促進劑。
[0043] 在本發明的貼附劑中，作為上述雙氯芬酸鈉的含量，只要是發揮藥理效果的量， 則並無特別限制，可以根據治療的目的而適當調整，通常相對於上述粘合劑層的總質量為 0. 1?20質量％,優選為0. 5?10質量％。若上述雙氯芬酸鈉的含量的比例小於上述下 限，則存在難以獲得充分的藥效、即消炎鎮痛效果的傾向，另一方面，若超過上述上限，則存 在容易產生皮膚刺激的傾向。
[0044] 在本發明的貼附劑中，作為上述1-薄荷基甘油醚的含量，相對於本發明的粘合劑 層的總質量優選為〇. 1?20質量％，更優選為3?10質量％。在上述1-薄荷基甘油醚的 含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：對雙氯芬酸鈉的溶解性變得不充分，雙氯芬酸的 皮膚滲透性降低，另外，剝離時的疼痛感增加，另一方面，在超過上述上限的情況下，有如下 傾向：雙氯芬酸類似物容易增加，另外，容易產生粘性或滲出。
[0045] 另外，在本發明的粘合劑層中，作為上述1-薄荷基甘油醚的含量，相對於上述雙 氯芬酸鈉1質量份優選為〇. 1?10質量份，更優選為〇. 4?5質量份。在上述1-薄荷基甘 油醚的含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：對雙氯芬酸鈉的溶解性變得不充分，雙氯 芬酸的皮膚滲透性降低，另外，剝離時的疼痛感增加，另一方面，在超過上述上限的情況下， 有如下傾向：雙氯芬酸類似物容易增加，另外，容易產生粘性或滲出。
[0046] 在本發明的貼附劑中，作為上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹脂的含量，相對 於本發明所涉及的粘合劑層的總質量優選為5?40質量％，更優選為13?20質量％。在 上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹脂的含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：對皮 膚的附著性降低，另外，粘合劑層組合物的展膏適應性惡化，另一方面，在超過上述上限的 情況下，有如下傾向：雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，剝離時的疼痛感增加，另外，容易產生粘 性或漏出。
[0047]另外，在本發明所涉及的粘合劑層中，作為上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹 脂的含量，相對於上述雙氯芬酸鈉1質量份優選為1?40質量份，更優選為2. 7?20質 量份。在上述石油系樹脂和/或上述萜烯系樹脂的含量小於上述下限的情況下，有如下傾 向：對皮膚的附著性降低，另外，粘合劑層組合物的展膏適應性惡化，另一方面，在超過上述 上限的情況下，有如下傾向：雙氯芬酸的皮膚滲透性降低，剝離時的疼痛感增加，另外，容易 產生粘性或漏出。
[0048]此外，在本發明所涉及的粘合劑層中，作為上述1-薄荷基甘油醚與上述石油系樹 脂和/或上述萜烯系樹脂的合計含量，可以根據上述雙氯芬酸鈉的量適當調整，相對於上 述粘合劑層的總質量優選為6?60質量％，更優選為18?29質量％。在上述合計含量小 於上述下限的情況下，存在雙氯芬酸的皮膚滲透性降低、對皮膚的附著性降低的傾向，另一 方面，在超過上述上限的情況下，存在雙氯芬酸的皮膚滲透性降低、另外剝離時的疼痛感增 加的傾向，另外，存在容易產生粘性或漏出的傾向。
[0049]另外，作為本發明所涉及的粘合劑層所含的具有壓敏粘合性的粘合基劑，並無特 另IJ限制，例如可以舉出：橡膠系基齊IJ、丙烯酸系基齊IJ、聚氨酯系基齊IJ、矽氧烷系基齊IJ、含有水 性高分子的水凝膠、或它們的混合物。此外，根據需要，上述粘合劑層中也可含有增粘劑、增 塑劑、其他添加劑等。
[0050] 所述橡膠系基劑是以天然橡膠和/或合成橡膠為主體的非水系或無水系的粘 合組合物。作為這樣的合成橡膠，例如可以舉出：聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯 橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠，它們當中，從進一步提高貼附劑的凝聚力、另外使粘合劑層 組合物的展膏適應性良好的觀點出發，優選為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和/ 或聚異丁烯。
[0051] 另外，作為天然橡膠和/或合成橡膠的總含量，相對於本發明所涉及的粘合劑層 的總質量優選為10?40質量％，更優選為20?40質量％，進一步優選為25?35質量％。 在上述合計含量小於上述下限的情況下，有如下傾向：容易產生滲流（粘合劑層成分向支 撐體層的滲出）、漏出、粘性，另外，剝離時的疼痛感增大，另一方面，在超過上述上限的情況 下，存在對皮膚的附著性降低、粘合劑層組合物的展膏適應性惡化的傾向。
[0052] 作為所述丙烯酸系基劑，例如可以舉出，使丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸 乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲氧基乙酯及丙烯 酸等酸中的至少1種聚合或共聚而成的粘合基劑。具體而言，可以舉出：DUR0-TAK87-2097、 87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(商品名，?>^卟.2 - *。卜一；3>株式 會社製造）、二7七VKP-77、AS-370(商品名，力一八4卜工業株式會社製造）。
[0053] 另外，作為丙烯酸系基劑的總含量，相對於本發明的粘合劑層的總質量優選為 20?90質量％，更優選為40?60質量％。在上述合計含量小於上述下限的情況下或超過 上述上限的情況下，有如下傾向：粘合性、長時間對皮膚的附著性及雙氯芬酸的皮膚滲透性 降低，剝離時的疼痛感以及皮膚的斑疹等容易增加。
[0054] 作為所述聚氨酯系粘合劑，可使用例如脂肪族系聚氨酯粘合劑、芳香族系聚氨酯 粘合劑，另外，作為所述矽氧烷系粘合劑，可使用例如以聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽 氧烷、聚甲基苯基矽氧烷等以矽橡膠為主成分的粘合劑。此外，作為所述含有水性高分子的 水凝膠，可使用例如以明膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素等為主成分的水凝膠。
[0055] 另外，作為上述增粘劑，例如可以舉出：松香酯、氫化松香酯、順丁烯二醯化松香， 具體而言，可以舉出：工7亍斤力'AA、AA_G、H或HP(商品名，荒川化學工業株式會社制 造）、/、U工7夕一L、S或P(商品名，荒川化學工業株式會社製造4U7夕斤 KE-100 (商品名，荒川化學工業株式會社製造）、KE-311 (商品名，荒川化學工業株式會社制 造）、，、一2U>D(商品名，理化^一々二b7株式會社製造）、7才一7>85或105(商 品名，理化，、一#二b7株式會社製造）、77 4卜工7亍>7或10(商品名，理化，、一 今二b7株式會社製造）、?V夕U^ 4820或4740(商品名，理化，、一々二b7株式會社制 造）。另外，作為所述增粘劑，可單獨使用1種，也可組合使用2種以上。
[0056] 此外，上述增粘劑的總含量相對於本發明所涉及的粘合劑層的總質量優選為5? 60質量％，更優選為10?50質量％。在上述總含量小於上述下限的情況下，存在粘合力及 長時間對皮膚的附著性降低的傾向，另一方面，若超過上述上限，則有如下傾向：雙氯芬酸 的經皮吸收性、保型性等降低，另外，貼附劑剝離時的疼痛感、皮膚的斑疹、粘性等增加。
[0057] 另外，作為上述增塑劑，可以舉出：石油系油（例如，石蠟系加工油、環烷系加工油 或芳香族系加工油）、角鯊烷、角鯊烯、植物系油（例如，杏仁油、橄欖油、茶樹油、蓖麻油、妥 爾油、花生油）、二元酸酯（例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯）、聚甘油脂肪酸 酯、液狀橡膠（例如，液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等），可單獨使用它們中的1種，也可組 合使用2種以上。另外，作為上述增塑劑，從有進一步提高對皮膚的附著性的傾向的觀點出 發，優選液體石蠟、聚甘油脂肪酸酯。
[0058] 此外，上述增塑劑的總含量，相對於本發明所涉及的粘合劑層的總質量優選為 7?70質量％，更優選為10?60質量％，進一步優選為30?45質量％。在上述總含量小 於上述下限的情況下，存在粘合力、雙氯芬酸的經皮吸收性及雙氯芬酸鈉的分散性降低的 傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在使凝聚力、保型性降低、貼附劑剝離時的疼痛感、 粘性等增加的傾向。
[0059] 在本發明所涉及的粘合劑層中，根據需要，可以進一步配合：抗氧化劑（例如，抗 壞血酸、沒食子酸丙酯、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯（BHT)、去甲二氫愈創酸、生育酚、 生育酚乙酸酯）、紫外線吸收劑（例如，對氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸酯、對二甲基氨基苯 甲酸戊酯、水楊酸酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、傘形花內酯、馬慄樹皮苷、肉桂酸苯甲酯、甲氧桂 乙酯、愈創木奧、尿刊酸、2-(2_羥基-5-甲基苯基）苯並三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羥 基-4-甲氧基二苯甲酮、辛苯酮、二羥苯酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮、磺異苯酮、苯醯間苯 二酚（?7 -> )、辛基二甲基對氨基苯甲酸酯、乙基己基對甲氧基肉桂酸酯）、 抗菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鹽、己二烯酸、己二烯酸鹽、去氫乙酸鹽、 4_異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5-甲基苯酚、目柏醇、甲酚、2, 4, 4-三氯-2'-羥基二苯 醚、3,4,4' -三氯二苯脲（trichlorocarbanilide)、氯丁醇等）、填充劑（例如，氫氧化錯、 水合矽酸鋁、高嶺土、氧化鈦、滑石、氧化鋅、水合二氧化矽、碳酸鎂、磷酸氫鈣、矽酸鎂、硅藻 土、矽酸酐、膨潤土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅）、清涼劑（1-薄荷 醇等）、香料等。
[0060] 另外，通過含有1-薄荷基甘油醚及石油系樹脂和/或萜烯系樹脂而提高的雙氯芬 酸鈉的經時穩定性和/或雙氯芬酸的皮膚滲透性，在與現有用作雙氯芬酸的經皮吸收促進 劑的檸檬酸、二醇類及上述聚亞烷基二醇脂肪酸酯共存的情況下，有容易降低的傾向。因 此，作為本發明所涉及的粘合劑層，不需要含有檸檬酸、二醇類及聚亞烷基二醇脂肪酸酯。
[0061] 本發明所涉及的粘合劑層是含有上述成分的層，可以是由1種組成構成的單層， 也可以是組成不同的多個層層疊而成的復層。作為這樣的粘合劑層的厚度，通常為10? 500ym，從容易獲得良好的展膏適應性、另外使用感良好、以及容易獲得合適的雙氯芬酸的 生物學利用率、另外容易控制製造成本的觀點出發，優選為30?300ym。
[0062]下面，對本發明所涉及的支撐體層進行說明。本發明中所使用的支撐體層保持 上述粘合劑層。可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯 酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚醯胺、聚酯、尼龍、纖維素衍生物、聚氨酯等合成樹脂的膜、 片、片狀多孔質體、片狀發泡體、織布、編布、無紡布、紙、或它們的層疊體。它們當中，從更容 易確保貼附劑對皮膚的附著性的觀點出發，優選為編布等具有伸縮性的支撐體層，從貼附 劑的操作性的觀點出發，優選具有自支持性的支撐體層（例如聚酯織布）。另外，作為這樣 的支撐體層的厚度，優選為200?1000iim。
[0063]以上，雖然對本發明的貼附劑所具備的粘合劑層及支撐體層的優選實施方式進行 了說明，但是作為本發明的貼附劑，為了被覆並保護上述粘合劑層的表面直至使用貼附劑 時為止，也可進一步具備剝離襯墊層。作為上述剝離襯墊層的材質，並無特別限制，優選使 用對包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、紙、或它們的層疊體的片狀材料實施了離型處理（塗布聚 矽氧烷等）的剝離襯墊層。另外，作為這樣的剝離襯墊層的厚度，優選為10?200i!m。 [0064]此外，作為本發明的貼附劑的面積，通常可在1?1000cm2的範圍內任意地設定， 只要能夠實現治療上有效的雙氯芬酸的皮膚滲透量，則並無特別限制，從容易貼附、確保在 貼附期間不會產生剝離的充分粘合力的觀點出發，優選為50?200cm2的面積。
[0065]本發明的貼附劑並無特別限制，可以通過適當採用公知的貼附劑的製造方法來制 造。例如，首先，將構成上述粘合劑層的雙氯芬酸鈉、1-薄荷基甘油醚、清涼劑（1-薄荷醇 等）以外的各成分以各自規定的比例在氮氣等惰性氣氛下加熱混合，然後，以規定比例添 加雙氯芬酸鈉、1-薄荷基甘油醚、清涼劑（1-薄荷醇等）後，進一步進行攪拌，獲得均勻的溶 解物。然後，依據常規方法將以這種方式獲得的溶解物以規定厚度直接塗布在支撐體層的 面上（通常為一側的面上），從而形成粘合劑層。接著，用剝離襯墊層被覆上述粘合劑層的 與上述支撐體層相反的面上，然後裁成所需的形狀，由此可以獲得本發明的貼附劑。或者， 可以首先將上述溶解物以規定厚度塗布於剝離襯墊層上一側的面上從而形成粘合劑層，然 後使支撐體層壓接轉印到上述粘合劑層的與上述剝離襯墊層相反的面上，裁成所需的形 狀，由此獲得本發明的貼附劑。
[0066] 另外，也可將上述各成分及雙氯芬酸鈉以成為各自規定比例的方式添加到己烷、 甲苯、乙酸乙酯等有機溶劑中，進行攪拌而獲得均勻的溶解物（粘合劑層組合物）。然後， 將該溶解物以特定厚度塗布在支撐體層的一側的面上，利用乾燥機等進行乾燥，揮發去除 有機溶劑，形成粘合劑層，然後用剝離襯墊層被覆上述粘合劑層的與上述支撐體層相反的 面上，然後裁成所需的形狀，由此可以獲得本發明的貼附劑。或者，也可以首先將上述溶解 物以規定厚度塗布在剝離襯墊層的一側的面上，利用乾燥機等進行乾燥，揮發去除有機溶 齊U，形成粘合劑層，然後使支撐體層壓接轉印到上述粘合劑層的與上述剝離襯墊層相反的 面上，裁成所需的形狀，由此獲得本發明的貼附劑。
[0067] 實施例
[0068] 下面，根據實施例及比較例對本發明進行更具體的說明，但本發明並不限定於以 下實施例。
[0069] 首先，為了獲得合適的雙氯芬酸鈉的溶解劑，在試管中相對於1質量份雙氯芬酸 鈉加入5質量份的候補溶解劑，於100°C下加溫2小時。接著，基於下述4等級的指標對剛 加溫後的雙氯芬酸鈉的溶解性進行評價。另外，加溫後，在室溫下（25°C)放置1天。並且， 基於下述指標對經過1天後的雙氯芬酸鈉的溶解性也進行評價。將所獲得的結果示於表1。
[0070]A…完全溶解。
[0071] B…可以確認若干溶解殘留。
[0072] C…難以溶解，可以確認大量溶解殘留。
[0073] D…幾乎不溶解。
[0074] 表 1
[0075]

【權利要求】
1. 一種經皮吸收促進劑，用於促進雙氯芬酸鈉的經皮吸，所述經皮吸收促進劑含有 1-薄荷基甘油醚、和石油系樹脂和/或萜烯系樹脂。
2. 根據權利要求1所述的經皮吸收促進劑，所述1-薄荷基甘油醚與所述石油系樹脂 和/或所述萜烯系樹脂的質量比，即薄荷基甘油醚的質量：石油系樹脂和/或萜烯系樹脂 的質量，為1:0. 1?1:20。
3. 根據權利要求1或2所述的經皮吸收促進劑，所述石油系樹脂為脂環族石油系樹脂。
4. 根據權利要求1至3中任一項所述的經皮吸收促進劑，所述萜烯系樹脂為菔烯聚合 物。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的經皮吸收促進劑，進而不含有檸檬酸、二醇類及 聚亞烷基二醇脂肪酸酯。
6. -種貼附劑，具備支撐體層及粘合劑層， 所述粘合劑層含有雙氯芬酸鈉，並且為了促進所述雙氯芬酸鈉的經皮吸收，還含有權 利要求1至5中任一項所述的經皮吸收促進劑。
7. 根據權利要求6所述的貼附劑，在所述粘合劑層中，相對於1質量份所述雙氯芬酸 鈉，含有〇. 1?10質量份所述1-薄荷基甘油醚、和1?40質量份所述石油系樹脂和/或 所述萜烯系樹脂。
8. 根據權利要求6或7所述的貼附劑，在所述粘合劑層中不含有檸檬酸、二醇類和聚亞 烷基二醇脂肪酸酯。
【文檔編號】A61K9/70GK104394858SQ201380032236
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年6月18日 優先權日:2012年6月20日
【發明者】義永隆明, 佐藤昌宏, 大石彰, 古瀨靖久 申請人:久光製藥株式會社