顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性的1,3-二烷基苯並咪唑滷化物的製作方法

2023-06-01 14:01:01 2

專利名稱：顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性的1,3-二烷基苯並咪唑滷化物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫學、獸醫學和美容業，具體而言涉及特別是在伴有致病性微生物區 系感染的炎性過程的存在下，用於促進組織再生的藥劑，並且可用於製藥和美容業。
背景技術：
已知泛醇(2，4-二氧-N-(3-氧丙基)-3，3-二甲基丁醯胺)廣泛用於製藥和美容 業。其作為藥劑，活化再生過程，促進創傷、燒傷、營養性潰瘍等的痊癒(MD.Mashkovsky， "Medications」，Vol.2，14thEdition, Moscow,2003，p.90)。這種藥劑的缺點在於其對嚴重炎症的效果低並且缺少抗微生物活性，後者使其對 於炎症並發創傷微生物感染不起作用。與所要求保護的1，3_ 二烷基苯並咪唑單滷化物的目的最接近的化合物是顯 示出抗微生物活性的1，2，3_三烷基苯並咪唑三碘化物(SU770，021，C 07D 235/08，A 61K31/415,已公布)。該現有技術化合物的缺點在於其含有含活性碘J2的三碘化物離子。服用活性碘 藥劑很有可能導致變態反應或碘中毒症狀。此外，活性碘藥劑造成皮膚染色，極大地限制了 它們在美容業中的應用。除這些缺點外，最接近的現有技術發明在該類別化合物的數量上 明顯少，並且沒有1，2，3-三烷基苯並咪唑的氟化物、氯化物和溴化物。

發明內容
本發明的目的限定其意圖為在1，3- 二烷基苯並咪唑陽離子的基礎上開發一種具 有明顯藥理活性的新藥劑，其中使用單滷化物(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)而 非多滷化物(例如三碘化物、二溴化物等)作為陰離子。通過實施所要求保護的發明得到的技術效果為得到了一組顯示出再生活性、消炎 活性和抗微生物活性的1，3-二烷基苯並咪唑的單滷化物化合物。所要求保護的發明的目的在於開發顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性的 如下通式的物質 其中，R1 和 R2 =烷基，τ = F—、Cl—、Br—或 J—。


圖1示出了 1，3_ 二乙基苯並咪唑單碘化物在氘代氯仿中的PMR(NMR-N1譜圖。
具體實施例方式實施本發明的可能性通過如下實施例得到支持實施例1，3_二乙基苯並咪唑碘化物。將59g(0. 5M)的苯並咪唑和68g(0. 5M)的三水合乙 酸鈉添加到150ml的鄰二甲苯中，將156g(lM，79. 6ml)的碘乙烷添加到該混合物中，然後使 反應混合物沸騰3小時。隨後將混合物在冰上冷卻，用冰水洗滌所得到的結晶產物，過濾， 於+55 °C乾燥24小時。以74 %的收率獲得了白色至淡黃色或淡粉色、熔點為242 °C 244 °C 的微小晶體。通過元素分析和PMR譜圖(見圖1)確認所得到的化合物的結構。觀測到N 為 9. 23%，J 為 43. 7%，而計算值 N 為 9. 27%，J 為 42. 0%。使用佔據不同系統位置的微生物品系，特別是革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌 (Stafilococcus aureus cocci)、革蘭氏陰性大腸桿菌(Escherichia coli bacilli)、 產生孢子的艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridiumdificille bacilli)以及銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)禾口傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)，來石if究 1，3_ 二乙基苯 並咪唑碘化物-所要求保護的化合物群中的一個代表-的抗微生物活性。根據國家藥典 (Official Pharmacopoeia of the U. S. S. R. ,Ilth edition,Issue 2,Meditsina,Moscow, 1989)來研究抗微生物活性。所得結果列於表1。結果顯示出，1，3_ 二乙基苯並咪唑碘化物對於所有測試的微 生物品系的最低抑制濃度在0. 1 10. O μ g/ml之間，即與現有的抗生素的效果相當。通過用角叉菜膠給大鼠進行足底注射作為炎症過程的模型。在注射角叉菜膠12 小時後，以基於聚乙二醇為1.5%的藥膏形式將1，3_ 二乙基苯並咪唑碘化物施敷到注射部 位。對於1，3-二乙基苯並咪唑碘化物的抗滲出效果和退熱效果的研究的結果(表2 和表3)表明，接受研究的藥劑顯示出明顯的消炎活性。這還可通過炎症過程生化指標的標 準化動態特性來得到確認(表4)。用以特殊設備進行光輻射造成燒傷的模型進行了所要求保護的化合物的再生活 性的研究。表5中給出了對光照燒傷傷口施敷1，3-二乙基苯並咪唑碘化物的研究的結果。 結果表明，施敷該化合物激發了燒傷表面更快速更完整的上皮形成。如果不在燒傷傷口上 施敷該藥劑，則在燒傷區域會產生疤痕，並且不會形成皮膚附屬器官。1，3-二乙基苯並咪唑 碘化物的再生活性與泛醇的效果相當。使用本發明時須滿足下述條件具有所要求保護的結構的物質可通過化學方法製得。具有所要求保護的結構的物 質可用作有效成分在醫學、獸醫學和美容業顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性。表11，3- 二乙基苯並咪唑碘化物的抗微生物效果的確認 +測試微生物有生長；-測試微生物無生長；士很少生長或生長緩慢。表2在製作炎症模型並施敷1，3- 二乙基苯並咪唑碘化物後，大鼠的有炎症腿的動 態容積(Cm3XlQ-1 ；ρ = 10) 表3與製作炎症模型並施敷1，3_ 二乙基苯並咪唑碘化物的背景相比，大鼠(ρ = 10)的有炎症腿和未經手術腿之間的溫度差(At°c) 表4響應1，3- 二乙基苯並咪唑碘化物施敷的炎症過程活性指標
*與第二組相比確立的差異(P < 0. 05)表5響應1，3- 二乙基苯並咪唑碘化物施敷的全部上皮化燒傷傷口的百分比
權利要求
顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性的如下通式的1，3 二烷基苯並咪唑滷化物其中，R1和R2＝烷基，X ＝F 、Cl 、Br 或J 。FPA00001162339300011.tif
全文摘要
本發明涉及醫學、獸醫學和美容業，具體而言涉及特別是在伴有致病性微生物區系感染的炎性過程的存在下，用於促進組織再生過程的藥劑，並且可用於製藥和美容業。本發明在於顯示出再生活性、消炎活性和抗微生物活性的如下通式的1，3-二烷基苯並咪唑滷化物其中，R1和R2＝烷基，X-＝F-、Cl-、Br-或J-。
文檔編號A61K31/4184GK101910137SQ200780102059
公開日2010年12月8日 申請日期2007年12月27日 優先權日2007年12月27日
發明者B·V·斯特拉多姆斯基 申請人:K·M·阿韋林;Y·Y·索洛杜諾夫;B·V·斯特拉多姆斯基