苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途的製作方法
2023-05-27 11:40:51 3
專利名稱：苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途。
本發明的目的在於克服上述現有技術的缺點，提供了一種操作簡單、安全，生產成品低、節省能源的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝。
本發明的另一目的是驗證苯羥乙酸及其鹽類治療瘧疾的新用途。
為實現上述目的，本發明採用的技術方案是1)將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50～60℃之間，至反應物剛好變黃；2)將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40～50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；3)將油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40～65℃之間，滴完後再反應50分鐘；4)加入濃鹽酸使pH為1；分離出少量油狀產物，得到水溶液；5)向水溶液中加入少量食鹽使氯化鈉濃度在14～18％之間，置於0～10℃下鹽析約10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；6)若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8～10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；7)若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
有效成份用苯羥乙酸及其鹽類製備治療瘧疾的藥物用途。
本發明不僅去除了有毒、易爆的乙醚、苯，而且去掉了比較麻煩的「液-液萃取」操作與有機溶劑回收等過程，使水解、重排反應與苯羥乙酸的分離、純化均在水溶液中進行。這不僅使該合成工藝的操作簡化、安全、無毒，而且節省了有機溶劑和能源，大大降低了生產成本。若要回收鹽析後溶液其餘少量的苯羥乙酸，可將其通過一根大孔吸附樹脂柱進行吸附，水洗後再用少量酒精溶液洗脫即可。
苯羥乙酸鹽類治療瘧疾是從抗惡性瘧原蟲的體外試驗中得到的，其ID50＝39.7mg/L；其殺死惡性瘧原蟲K1株的最低有效劑量為104.4mg/L。
具體實施例方式
實施例1，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為14％，置於10℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
實施例2，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在52℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.1倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為16％，置於7℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8.5倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
實施例3，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在55℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在43℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在46℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為17％，置於9℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8.7倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
實施例4，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在58℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在46℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.8倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在49℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為18％，置於5℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂9倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
實施例5，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在48℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在54℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為15％，置於3℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
實施例6，將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為18％，置於0℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
苯羥乙酸鹽體外抑制瘧原蟲試驗採用微量法，即將體外連續培養的同步化的感染率為1％惡性瘧原蟲K1株環狀體置於96孔微量測定板上，加入苯羥乙酸鈉水溶液，用倍量稀釋法配成15個濃度分別包被成2種倍比稀釋的測定板，於48小時內觀察惡性瘧原蟲裂殖體生成的抑制情況，計算出ID50和MIC，試驗數據如表1、表2所示表1
表2
苯羥乙酸作為治療瘧疾的藥物可製備成片劑和注射劑，片劑有200mg/片和100mg/片兩種規格，其組份和用量為苯羥乙酸鈉2kg(200mg/片)或1kg(100mg/片)，澱粉1kg，18％澱粉漿適量，硬脂酸鎂適量。
以上各原料按常規方法制粒、壓片即可。用法與用量每日3次，每次1～2片。
注射劑供靜脈注射用，也可溶入葡萄糖大輸液中靜脈滴注，其規格為2ml 200mg，其組份和用量為苯羥乙酸鈉100g，注射用水加至1000ml。
以上組份按一般製劑程序，配料、灌封即可。用法與用量每日一次，每次2支。
權利要求
1.一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特徵在於1)將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50～60℃之間，至反應物剛好變黃；2)將反應物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40～50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；3)將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40～65℃之間，待滴完後再反應50分鐘；4)加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；5)向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在14～18％之間，置於0～10℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；6)若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8～10倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；7)若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用酸中和得到。
2.根據權利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特徵在於所說的將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在52～58℃之間，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在43～47℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在45～60℃之間，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在15～17％之間，置於5～10℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂8倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
3.根據權利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特徵在於所說的將苯乙酮溶於6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應物剛好變黃；將反應產物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完後再反應50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在18％，置於10℃下鹽析10小時，析出大量白色結晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析後溶液中所餘的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達到飽和後，用水洗去雜質，再用吸附樹脂10倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇後即得其餘部分的苯羥乙酸；若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。
4.根據權利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特徵在於所說的氯氣的流速是通過控制氯氣的溫度來實現的。
5.有效成份用苯羥乙酸及其鹽類在製備治療瘧疾中的藥物用途。
全文摘要
本發明公開了一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途,其製備工藝為:將苯乙酮溶於冰醋酸中,通入氯氣至反應物變黃;倒入冰水中,析出乳白色油狀物,將油狀物滴入氫氧化鈉溶液中;加入濃鹽酸使pH為1,分離出油狀產物,得到水溶液;向水溶液中加入食鹽,析出苯羥乙酸;若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用鹼中和得到。本發明不僅去除了有毒、易爆的乙醚、苯等有機溶劑,而且去掉了比較麻煩的「液－液萃取」過程,使整個操作過程簡單、安全、無毒,而且節省了有機溶劑和能源,大大降低了生產成本。而且本發明還驗證了有效成份用苯羥乙酸及其鹽類製備治療瘧疾的藥物用途。
文檔編號A61P33/06GK1373115SQ0211446
公開日2002年10月9日 申請日期2002年3月8日 優先權日2002年3月8日
發明者樊振民, 樊炎生 申請人:西安交通大學