雜環抗偏頭痛藥的製作方法

2023-07-23 20:01:36 4

專利名稱：雜環抗偏頭痛藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及降鈣素基因相關肽受體(「CGRP-受體」)的新型小分子拮抗劑、包含它們的藥用組合物、用於鑑定它們的方法、使用它們進行治療的方法、以及它們在治療神經性血管舒張、神經性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛和其它頭痛、熱傷、循環性休克、與更年期有關的潮紅(flushing)、氣道發炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP-受體的拮抗作用來實行治療的其它症狀中的治療性用途。
背景技術：
降鈣素基因相關肽(CGRP)是在1982年首次鑑定的天然存在的37個胺基酸的肽(Amara，S.G.等人，Science 1982，298，240-244)。該肽以兩種形式表達(αCGRP和βCGRP)，在大鼠和人中分別有1和3個胺基酸的差異。該肽廣泛分布於周圍(PNS)和中樞神經系統(CNS)兩者，主要位於感覺傳入和中樞神經元，並展現多種生物效應，包括血管舒張。
在由細胞釋放後，CGRP結合與特異細胞表面G蛋白偶聯的受體，並主要通過活化細胞內腺苷酸環化酶來發揮其生物作用(Poyner，D.R.等人，Br JPharmacol 1992，105，441-7；Van Valen，F.等人，Neurosci Lett 1990，119，195-8)。已根據肽片段CGRP(8-37)的拮抗劑特性和CGRP線形類似物活化CGRP2受體的能力，提出兩類CGRP受體，CGRP1和CGRP2(Juaneda，C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。但是，缺乏CGRP2受體的分子證據(Brain，S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRP1受體具有三種組份(i)7次穿膜降鈣素受體樣受體(CRLR)；(ii)單次穿膜受體活性改良蛋白型1(RAMP1)；及(iii)細胞內受體組份蛋白(RCP)(Evans B.N.等人，J.Biol Chem.2000，275，31438-43)。RAMP1是將CRLR輸送至質膜並使配體結合CGRP-受體所必需的(McLatchie，L.M.等人，Nature 1998，393，333-339)。RCP是信號轉導所必需的(Evans B.N.等人，J Biol Chem.2000，275，31438-43)。小分子拮抗劑與CGRP-受體的結合存在已知的物種特異差異，對人類受體的拮抗作用所觀察到的親和力通常大於其它物種(Brain，S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。RAMP1的胺基酸序列決定了物種選擇性，特別是胺基酸殘基Trp74對人類受體的表型負責(Mallee等人，J Biol Chem 2002，277，14294-8)。
主張CGRP受體水平的抑制劑有用於其中發生過量CGRP受體活化作用的病理學症狀。一些這樣的症狀包括神經性血管舒張、神經性發炎、偏頭痛、叢集性頭痛和其它頭痛、熱傷害、循環性休克、更年期潮紅、及哮喘。CGRP受體活化作用與偏頭痛的發病機理有牽連(Edvinsson L.，CNS Drugs 2001，15(10)，745-53；Williamson，D.J.，Microsc.Res.Tech.2001，53，167-178；Grant，A.D.，Brit.J.Pharmacol.2002，135，356-362)。CGPR的血清水平在偏頭痛期間上升(Goadsby PJ等人，Ann Neurol 1990，28，183-7)，且以抗偏頭痛藥治療使CGRP水平恢復正常，同時減輕頭痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995，15，384-90)。與對照相比，偏頭痛患者出現上升的基礎CGRP水平(Ashina M.等人，Pain.2000，86(1-2)，133-8)。靜脈內CGRP輸注在偏頭痛患者中造成持久頭痛(Lassen LH等人，Cephalalgia.2002.2，22(1)，54-61)。在狗和大鼠中的臨床前研究報導以肽拮抗劑CGRP(8-37)全身封閉CGRP既不會改變靜息全身血流動力學，也不會改變區域血流(Shen，Y-T.等人，J Pharmacol Exp Ther 2001，298，551-8)。因此，CGRP-受體拮抗劑可以提供新的偏頭痛治療，避免與非選擇性5-HT1B/1D激動劑「曲坦類(triptans)」(例如舒馬普坦(sumatriptan))有關連的活躍血管收縮的心血管負擔。參考Olesen等人，New England Journal ofMedicine，2004，350(11)，1104-1110。
最近報導了多種非肽的小分子CGRP-受體拮抗劑。WO 97/09046及同等文件特別揭示奎寧和奎尼定相關化合物，它們是CGRP-受體的配體，特別是拮抗劑。WO 98/09630和WO 98/56779及同等文件特別揭示作為CGRP-受體拮抗劑的各種經取代硝基苯醯胺化合物。WO 01/32649、WO 01/49676、和WO 01/32648及同等文件特別揭示作為CGRP-受體拮抗劑的一系列4-氧丁醯胺及相關環丙烷衍生物。WO 00/18764、WO 98/11128、和WO 00/55154及同等文件特別揭示作為CGRP-受體拮抗劑的苯並咪唑啉基哌啶。WO99/52875和WO 01/25228及同等文件揭示與CGRP無關的一系列促生長素抑制素拮抗體。也參考US 6,344,449、US 6,313,097、US 6,521,609、US6,552,043、US 20030181462、US 20030191068、和WO 03/076432及相關申請。還有其它的CGRP-受體拮抗劑及相關申請，包括US20030139417A1、US20030181462、US20030191068A1、US20030212057A1、US20030236282A1、US20040014679A1、US20040076587A1、US20040132716A1、US20040192729A1、WO2004082602A2、WO2004082605A2、WO2004082678A1、WO2004083187A1、WO2004092168A1、WO2004092166A2、和WO2004091514A2。對開發有效治療神經性發炎、偏頭痛、和其它異常的新型CGRP-受體拮抗劑存在廣大的需求。
發明概述因此，根據本發明第一個方面的第一個實施方案，本發明提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物， 其中V是選自以下的5-員環咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基及四唑基；或選自以下的6-員環吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基及四嗪基；或選自以下的稠合雙環環系統吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基及苯並呋喃基；其中V任選取代有1至3個選自以下的相同或不同的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C(O)OC2-3烷基、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷羧基、三氟甲基、滷基、氰基、氨基、醯胺基、硝基、氨基甲醯基、脲基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4二烷基氨基C1-2烷基、磺醯胺基及磺醯基；且V任選含有1或2個羰基；其先決條件是，如果t是1時，則V任選取代有一個選自以下的取代基滷基、C1-4烷基、C1-4烷叉、C1-4烷叉、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4烷羰基、三氟甲基、滷基及氰基；且
V任選含有1或2個羰基；(V』)t，其中t是0或1；及V』選自C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基(quinuclidyl)、氮雜雙環[2.2.1]庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代及二氧戊環基；及其中V』任選取代有1或2個選自以下的相同或不同的取代基滷基、氰基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基、苯基及苯甲基；及其中V』任選含有1或2個羰基；及V及V被C1-3烷撐、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2或-N-C1-4烷基中斷，該C1-3烷撐任選以O、N或S中斷或連接O、N或S；U是CH2、O或NH；O是(Sy)sR3，其中Sy是C1-3烷撐或C1-3烷叉，及s是0或1；R3是R3a或R3b其中R3a是(i)具有兩個稠環的雜環，每一個稠環具有5至7員，該雜環含有1至5個選自O、N及S的相同或不同的雜原子，該雜環任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該稠環的成員；(ii)4至6員雜環，其含有1至3個選自O、N及S的相同或不同的雜原子，任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該4至6員雜環的成員；(iii)C3-7環烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撐-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3』、CHC(O)O-R3』、CH(CH3)C(O)O-R3』、-C(O)O-R3』或C2-7炔基；及其中R3a任選以1至3個選自以下的相同或不同的取代基取代苯甲基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷撐苯基、-C1-3烷撐-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、滷基、C1-6烷基、C1-3單-二-三滷烷基、C1-3單-二-三滷烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3』、-C(O)R3』、-C(O)O-R3』、-O-C(O)R3』、-N(R3』)2、-C(O)N(R3』)2、-N(R3』)C(O)(R3』)2、-N(R3』)C(O)N(R3』)2、-N(R3』)C(O)OR3』、-O-C(O)N(R3』)2、-N(R3』)SO2R3』、-SO2N(R3』)2及-SO2R3』；R3』是H或-C1-6烷基；R3b是R3a，但不是該苯基或該經取代苯基；其先決條件是如果V及V』一起形成經取代或未經取代咪唑-2-基或含有咪唑-2-基的經取代或未經取代稠合雙環系統時，則R3是R3b；D是O、NCN或NSO2C1-3烷基；A是C、N或CH；m及n是獨立為0、1或2；其先決條件是如果m及n是0時，則A不是N；如果m是2時，則n不是2；或如果n是2時，則m不是2；E是N、CH或C；p是0或1；如果p是1時，則G、J及E一起形成Ax或Ay；Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有5至7員，該雜環含有1至4個選自O、N及S的相同或不同的雜原子；及任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該稠合雜環的成員；Ay是4至6員雜環，其含有1至3個選自O、N及S之雜原子；及任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該4至6員雜環的成員；其中Ax及Ay任選以C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、滷苯基、滷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代取代，或如果p是0，使得G及J各自連接於A時，則A是C，以及G、J與A一起形成螺環環系統，該系統的該環含有A及其中GJA是Ax或Ay。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中m是1而n是1。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而E是N。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而E是C。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而E是CH。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而G、J與A形成Ax。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是任選滷化的3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是0。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是0而G、J與A形成Ax。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是0而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員，以及該稠合雜環形成含有A的螺環環系統。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中p是0而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員，其中含有A的其中一個6-員環還含有以羰基中斷的氮及氧，該氧連接於A，以及該稠合雜環形成含有A的螺環環系統。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1而Sy是亞甲基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是具有兩個稠環的雜環，其中一個稠環具有6員且連接於Sy，而另一個稠環具有5員及含有兩個氮。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是7-甲基-1H-吲唑-5-基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中D是O而U是O。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中D是O而U是CH2。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中D是O而U是NH。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是0。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是1。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是1而V』選自C3-7環烷基、苯基、四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代及二氧戊環基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』被1或2個選自以下的相同或不同的取代基取代滷基、氰基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基、苯基及苯甲基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』被1或2個選自以下的相同或不同的取代基取代C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基及苯基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是該5-員環。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是該6-員環。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是該稠合雙環環系統。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑並吡啶基或咪唑並吡啶基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V含有羰基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基或[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基或H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷，其中該中斷取代基未經取代。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中s是1，Sy是亞甲基及R3是R3a，其中R3a是任選以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自為1；E是N；p是1；及G、J與E一起形成Ax，其中Ax是任選滷化的二氫喹唑啉酮。
根據本發明第一個方面的另一個實施方案，提供了式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑並吡啶基或咪唑並吡啶基；t是0或1；V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』以1或2個選自以下的相同或不同的取代基取代C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基及苯基；其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷，其中該中斷取代基未經取代；s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是任選以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；
m及n各自為1；E是N；p是1；及G、J與E一起形成Ax，其中Ax是任選滷化的二氫喹唑啉酮。
根據本發明第二個方面的多個實施方案，提供了包含本文所定義的式(I)化合物的藥用組合物。
根據本發明第三個方面的多個實施方案，提供了通過施用包含本文定義的式(I)化合物的醫藥組合物來治療發炎(特別是神經性發炎)、頭痛(緊張性頭痛(tension)，參考US20040097562A1，特別是偏頭痛)、疼痛、熱傷、牛皮癬(參考WO2004014351A2)、循環性休克、糖尿病、雷諾氏(Reynaud)綜合症、周圍動脈不足、蛛網膜下/頭部出血、腫瘤生長、與更年期有關的潮紅、及可以CGRP受體的拮抗作用實行治療的其它症狀的方法。
根據本發明第四個方面的多個實施方案，提供了本發明化合物的用途，該用途選自(a)在腸黏膜中的免疫調節作用，(b)針對心臟過敏性傷害的保護效應，(c)刺激或預防由白介素-1b(IL-1b)激發的骨質再吸收，(d)調節脊髓神經元中NK1受體的表達，及(e)氣道發炎疾病和慢性阻塞性肺病，包括哮喘。參考(a)Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on GastrointestinalImmune Cells。Hagner等人，Institute of Physiology，Philipps University，Marburg，Germany。Digestion 2002，66(4)，197-203；(b)Protective effects ofcalcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiacanaphylaxis。Rang等人，School of Pharmaceutical Sciences，Department ofPharmacology，Central South University，Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan，Peop.Rep.China。Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology 2003，367(3)，306-311；(c)The experimental study on the effect calcitonin gene-relatedpeptide on bone resorption mediated by interleukin-1。Lian，Kai等人，Department of Orthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversity of Science and Technology，Wuhan，Peop.Rep.China。Journal ofTongji Medical University 2001，21(4)，304-307；(d)Calcitonin gene-relatedPeptide regulates expression of neurokininl receptors by rat spinal neurons。Seybold VS等人，J.Neurosci.2003，23(5)，1816-1824。Department ofNeuroscience，University of Minnesota，Minneapolis，Minnesota 55455，andDepartment of Pharmacology，Toxicology，and Therapeutics，University ofKansas Medical Center，Kansas City，Kansas 66160；(e)Attenuation ofantigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice。Aoki-Nagase等人，Department of Geriatric Medicine，Graduate School ofMedicine，University of Tokyo，Tokyo，Japan。American Journal of Physiology2002，283(5，Pt.1)，L963-L970；(f)Calcitonin gene-related peptide asinflammatory mediator。Springer，Jochen等人，Charite Campus-Virchow，Department of Pediatric Pneumology and Immunology，Division of AllergyResearch，Humboldt-University Berlin，Berlin，Germany。PulmonaryPharmacology Therapeutics 2003，16(3)，121-130；和(g)Pharmacologicaltargets for the inhibition of neurogenic inflammation。Helyes等人，Department ofPharmacology and Pharmacotherapy，Faculty of Medicine，University of Pecs，Pecs，Hung。Current Medicinal ChemistryAnti-Inflammatory Anti-AllergyAgents 2003，2(2)，191-218，全部引入本文以供參考。
根據本發明第五個方面的多個實施方案，提供了本發明化合物與一種或多種選自以下的用於治療偏頭痛的藥物的組合COX-2抑制劑、NSAIDS、阿司匹林、對乙醯氨基苯酚、曲坦類、麥角胺、和咖啡鹼。
本發明的其它實施方案可以包括本文所揭示的二個或多個實施方案和/或方面的適當組合。
本發明還有的其它實施方案可以包括本文所揭示的實施方案和/或方面的適當子集。
根據下文提供的說明，使本發明還有的其它實施方案和方面顯而易見。
發明詳述在本文中應該以符合化學鍵接的法規和原理來解釋本發明的說明。例如，可能必須在任何給定位置移除氫原子，以便於容納取代基。
在用於本文時，「雜環的」或「雜環」包括含有一或多個雜原子(例如O、N或S)的環系部份，該雜環包括那些芳香族及那些不是芳香族(即「脂環的」)的雜環，除非另有指示。
在用於本文時，在說明例如含有1至4個氮原子的5.6-稠合雙環系統時，術語「稠合雙環系統」包括芳香族和脂環系統，例如吲嗪(indolizine)、吲哚、異吲哚、3H-吲哚、二氫吲哚、吲唑或苯並咪唑。
如果以通稱命名取代基，則任何及所有類型的種類構成本發明的該方面。例如，通稱為「吡咯酮基(pyrrolonyl)」(「吡咯酮」基，具有羰基的吡咯)的取代基包括吡咯-2-酮基，其中羰基與氮鄰接，以及吡咯-3-酮基，其中羰基和氮具有介入其間的亞甲基。
類似的，本發明包括可將取代基連接在該取代基上任何及所有適合的連接點上，除非另有指示。
但是，也了解本發明所涵蓋的化合物是那些化學穩定的化合物，即不應該以該雜脂環取代基中的雜原子是連接點的α位置的這種方式連接本發明的雜脂環取代基，其中該連接點也是雜原子。
從屬於另一個實施方案或方面的實施方案或方面將只說明具有不同於其從屬之實施方案或方面的數值或條件的變量。例如，如果從屬的實施方案只提出R2，則與R2無關的變量及條件應該反映其從屬之實施方案。
如果變量確定為數值0，則不應該再出現附屬於該變量的鍵。
在用於本文時，「烷撐」指二價鏈烷，即自該鏈烷移除兩個氫原子的鏈烷(當該鏈烷含有一個以上的碳原子時，則自兩個不同的碳原子移除氫)，例如-CH2CH2CH2-。
在用於本文時，「烷叉」指自該鏈烷中的一個碳原子移除兩個氫的鏈烷，例如 應了解在以式(I)代表的5，6-員稠合結構中6-員環中的交替雙鍵的表示是相對的，且代表該環的非定域π軌道電子。
在用於本文時，「芳基」或「芳」包括苯基或萘基。
在用於本文時，「雜環的」或「雜環基」包括雜芳基和雜脂環兩種。
在用於本文時，「滷基」或「滷素」包括氟基、氯基、溴基、和碘基，而且還指可將一或多個相同或不同的滷素取代各個部位。
除非另有指示，無環烴，如烷基、烷氧基、烯基、和炔基可以是直鏈或支鏈的。
應理解本發明可以包括任何及所有可能的立體異構物、幾何異構物、非對映異構物、對映異構物、端基異構物、和光學異構物，除非另有特殊說明。
本發明的化合物可以製藥學可接受鹽的形式存在。這些鹽可以包括與無機酸(如例如氫氯酸和硫酸)和與有機酸(如例如醋酸、檸檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和馬來酸)加成的鹽。另外，在本發明的化合物含有酸性團的情況中，酸性團可以鹼金屬鹽(如例如鉀鹽和鈉鹽)、鹼土金屬鹽(如例如鎂鹽和鈣鹽)及與機鹼之鹽(如例如三乙銨鹽和精胺酸鹽)的形式存在。在舌下製劑(formulation)的情況中，糖精鹽或馬來酸鹽可能特別有利。可將本發明的化合物水合或非水合。
可以如藥片、膠囊(每一種包括持續釋放或定時釋放製劑)、藥丸、藥粉、藥粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之類的口服劑型施用本發明的化合物。也可靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內施用本發明的化合物，都使用製藥領域技術人員熟知的劑量形式。化合物可以單獨施用，但是通常與藥用載體一起施用，所述藥用載體是根據所選擇的施用路徑和標準的製藥學實踐而選擇的。也可通過局部使用適合的鼻內媒介的鼻內形式或使用皮膚貼片的皮膚路徑施用本發明的化合物。當經皮施用本發明的化合物時，則在整個給藥方案(dosage regimen)期間持續釋放出劑量。
在面臨服用0.01mg/kg至30mg/kg本發明的化合物時，則在每一種情況中必須利用嚴格的專業判斷並考慮接受者的年齡、體重和症狀、施藥路徑、及疾病症狀的性質和程度小心調整本發明化合物的劑量和給藥方案及時間安排。根據好的臨床實踐，優選以產生有效有益效果且不會造成任何有害或不希望的副作用的濃度施用本發明的化合物。
合成 可以根據下文所提供的通用方案來合成本發明的化合物。方案中所提供的變量是根據本發明第一個方面中對式(I)化合物的說明而定義的，除非另有指示。也有可能使用該方案的變體來製備本發明的化合物，該變體可為本領域技術人員所辨別。
可以根據方案1來製備本發明的化合物。
方案1式I化合物的合成 代表的V-金屬 以市售取得或合成的醛開始方案1中所述的合成。在得到式V化合物的文獻中熟知以兩次連續的成提格(Wittig)反應實現三碳同系化及共軛雙鍵的形成。一些式V化合物也是可市售取得及可以其它文獻方法製備的。基V可以是任何以碳(C)或氮(N)為基礎的親核體，在稱為1，4-麥可(Michael)加成作用的過程中可將它加入雙鍵中，得到式VI化合物。以氮為基礎的親核體經常進行希望的1，4-加成作用。關於以碳為基礎的親核體，已知使用銅鹽的改性作用經常有利於希望的1，4-加成作用。可將芳基硼酸或有機矽氧烷經由銠催化作用加在希望的β-位置，而且已知經由手性配體的不對稱合成(JOC，2000，65，5951-5955；Tetrahedron Asymmetry 1999，10，4047-4056；JACS 1998，120，5579-5580；Org.Lett.2002，4，667-669)。水解式VI化合物得到式VII即游離羧酸，它與胺反應而得到式I化合物。
可以根據方案2來製備含有噁二唑的式I化合物。
方案2式I化合物的合成 用鹼(如氫化鈉)處理N-羥脒，接著加入式VIII的酯並加熱，在加熱後得到式I的[1，2，4]噁二唑。
可以根據方案3來製備含有四唑的式I化合物。
方案3式I化合物的合成 可使用或酸或鹼將式VIII的酯水解成對應的羧酸，通過控制反應條件使其它的官能度免於反應。通過使用本領域熟知的各種醯胺偶聯劑使之與氨簡單偶合，可將式IX的酸轉化成式X的一級醯胺。通過使用如三氟醋酸酐之類的試劑的脫水作用，式XI的腈可來自醯胺。通過疊氮三甲錫的處理，將這些轉化成對應的式I的四唑(其中R4＝H)。將這些化合物用鹼(如氫化鈉)去質子化，接著是各種試劑(如烷基滷和磺酸烷基酯)的烷基化作用，進一步得到在四唑環上經取代的式I化合物。
可以根據方案4來製備其中X＝CH2的式VIII化合物。
方案4式VIII化合物的合成 以市售取得或合成的醛開始方案4。將這些與琥珀酸二甲酯在鹼的存在下反應，得到式XIII化合物。將式ⅪII化合物的雙鍵還原，得到式XIV化合物。可以進行還原作用得到任一外消旋物，或使用立體選擇性催化劑，得到任一式XIV的對映異構物。這些還原作用可源自於氫供體(如甲酸或環己二烯)的轉移氫化作用，或使用氣態氫的氫化作用，兩者都在適合催化劑的存在下。使用熟知的醯胺合成方案，與式XV的胺的醯胺偶合得到式VIII化合物。
可以根據方案5來製備其中X＝O或NH的式XX及XXI化合物。
方案5式XX及XXI化合物的合成 以市售取得或合成的式XII的醛開始方案5。將這些與式XVI的膦酸鹽在鹼的存在下反應，其中PG是保護基，如乙醯基、苯甲醯基、苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、經三取代甲矽烷基、或另一種適當的保護基。化合物XVI不需要是膦醯醋酸三甲酯。可將XVI的甲基與其它烷基交換，如乙基、叔丁基、苯甲基或其組合。這些修改作用是本領域普通技術人員所熟知的。在一些情況中，在R3上存在需要以適當的保護基保護的官能度，以至於可以進行所述後續的化學作用。本領域普通技術人員也熟知這些保護基的用途。將式XVII化合物的雙鍵還原，得到式XVIII化合物。可以進行還原作用得到任一外消旋物，或使用立體選擇性催化劑，得到任一式XVIII的對映異構物。這些還原作用可源自於氫供體(如甲酸或環己二烯)的轉移氫化作用，或使用氣態氫的氫化作用，兩者都在適合催化劑的存在下。保護基(PG)在標準去保護方案下的去保護作用得到式XXI化合物。在一些情況中，保護基的移除引起伴隨的甲基酯水解作用，得到式XX化合物。通過重氮甲烷或另一種適合的烷基化試劑的處理，可保護羧酸，得到式XXI化合物。或者，可使用或酸或鹼將式XVIII的酯水解成對應的式XIX的羧酸，通過控制反應條件使其它的官能基免於反應。
可以根據方案6來製備式VIII化合物。
方案6式VIII化合物的合成 以式XXI化合物開始方案6所述的合成，它是具有受保護羧酸酯末端的胺基酸(其中X＝NH)或羥酸(其中X＝O)。保護基通常是甲基酯，但是也可以使用其它保護基，如乙基、叔丁基及苯甲基酯。如上所述，將式XXI化合物與式XV的胺在混合尿素或尿素等排物反應中偶合，產生式VIII化合物。該反應可以包括用試劑(如羰基二咪唑或氯甲酸對硝基苯酯)活化化合物XXI或XV，得到針對親核加成作用活化的中間物，若必要時，在鹼的存在下用化合物XXI或XV處理該中間物。
可以根據方案7來製備含有咪唑的式I化合物。
方案7式I化合物的合成 以式VIII的酯開始方案7所述的合成。可使用二異丁基氫化鋁或其它適當的還原劑將酯直接還原成式XXIII的醛。或者，可使用硼氫化鋰或另一種適當的還原劑將式VIII化合物還原成式XXII的醇。通過適當的氧化劑處理，將式XXII的醇氧化成式XXIII的醛。本領域技術人員熟知這些氧化作用和還原作用。在氨的存在下將式XXIII的醛與式XXIV的二羰基化合物縮合，得到式I未經N取代的咪唑(R7＝H)。可通過用適當的親電體(如烷基滷或磺酸烷基酯)在鹼或芳基滷(在鹼和適當的催化劑的存在下)的存在下的烷基化作用，將這些式I化合物進一步衍生，得到其中R7不是H的式I化合物。在基R3上使用保護基的情況中，可以使用適合於保護基且與分子的其餘部分相容的去保護條件移除保護基。本領域技術人員熟知這些保護基操作。
也可以根據方案8來製備含有咪唑的式I化合物。
方案8式I化合物的合成 以使用適當的還原劑(如硼氫化鋰)將式XVIII的甲基酯還原成式XXV的醇開始方案8。接著通過適當的氧化劑處理將所得醇氧化成式XXVI的醛。在一些情況中，有可能使用二異丁基氫化鋁或另一種適當的還原劑將式XVIII化合物直接還原成式XXVI化合物。本領域技術人員熟知這些氧化作用和還原作用。可將式XXVI的醛與式XXIV的二羰基化合物縮合，得到式XXVII未經N-取代的咪唑(R7＝H)。在一些情況中，希望用適當的親電體(如烷基滷或磺酸烷基酯)在鹼或芳基滷(在鹼和適當催化劑的存在下)的存在下將咪唑烷基化，得到其中R7不是H的式XXVII的經取代咪唑。接著可以通過使用適合於保護基的去保護條件移除保護基(PG)以釋放羥基(當X＝O時)或伯胺(當X＝NH時)。本領域熟知這些去保護作用。可將式XXVIII化合物與式XV的胺在光氣或光氣同等物的存在下偶聯，產生式I的尿烷(當X＝O時)或混合尿素(當X＝NH時)。也可將式XXVIII化合物用於尿素等排物反應，如上所述，產生式I化合物。在基Q上使用保護基時，則可通過適合於保護基且與分子的其餘部分相容的條件將它們移除。
也可以根據方案9來製備含有四唑的式I化合物。
方案9式I化合物的合成 以使用本領域熟知的各種醯胺偶聯劑將式XIX的羧酸與伯胺偶合開始方案9，得到式XXIX的二級醯胺。通過脫水劑處理，如五氯化磷或磷醯氯，接著用迭氮化物來源處理，如三丁基疊氮錫，可以完成使式XXIX的醯胺成為式XXX的四唑的轉化。接著可通過使用適合於保護基的去保護條件將保護基(PG)移除以釋放羥基(當X＝O時)或伯胺(當X＝NH時)。本領域熟知這些去保護作用。可將所得式XXXI化合物與式XV的胺在光氣或光氣同等物的存在下偶聯，產生式I的尿烷(當X＝O時)或混合尿素(當X＝NH時)。也可將式XXXI化合物用於尿素等排物反應，如上所述，產生式I化合物。在Q上使用保護基時，則可通過適合於保護基的條件將它們移除。
也可以根據方案10來製備式I化合物。
方案10式I化合物的合成 以使用本領域熟知的各種醯胺偶聯劑將式XIX的羧酸與式XXXII化合物偶聯開始方案10，得到式XXXIII的二級醯胺。可以通過使用脫水劑，如或單獨或在胺鹼(如吡啶或喹啉)存在下的五氯化磷或磷醯氯使式XXXIII的吡啶基-醯胺進行環化作用，得到式XXXIV的雜環。接著可通過使用適合於保護基的去保護條件將保護基(PG)移除，產生羥基(當X＝O時)或伯胺(當X＝NH時)。本領域熟知這些去保護作用。可將所得式XXXV化合物與式XV的胺在光氣或光氣同等物的存在下偶聯，產生式I的尿烷(當X＝O時)或混合尿素(當X＝NH時)。可將式XXXV化合物用於尿素等排物反應，如上所述，產生式I化合物。在Q上使用保護基時，則可通過適合於保護基且與分子的其餘部分相容的條件將它們移除。
也可以根據方案11來製備式I化合物。
方案11式I化合物的合成 以市售取得或合成的式XXXVI的醛開始方案11所述之通用合成方法。將式XXXVI的醛轉化為α-氨基膦酸酯XXXVII，接著與其它市售取得或合成的式XII的醛進行威提格(Wittig)反應，接著進行酸性水解，得到式XXXVIII的酮(Tetrahedron Lett.1998，39，1717-1720)。可將式XXXVIII的酮方便的還原成對應的醇XXXIX。經由活化中間物的形成，如碳酸對硝苯酯或N-琥珀醯亞胺酯，接著與式XV的胺偶聯，可以達到完成具有X＝O的式I化合物的合成。另一方面，也可使用本領域熟知的光信(Mitsunobu)條件將式XXXIX的醇轉化成酞醯亞胺XL。用肼處理式XL化合物，得到胺XLI，可經由羰基二咪唑或類似活化劑的活化作用將其進一步轉化成具有X＝NH的式I化合物。而且，可使用成提格條件將式XXXVIII的酮轉化成式XLII的酯。還原雙鍵，得到式VI化合物。水解式VI的酯，得到式VII的羧酸，可使用本領域熟知的醯胺偶聯劑將其與式XV的胺偶聯，得到具有X＝CH2的式I化合物。而且，如果式XXXVI的醛含有可以使用本領域已知的通用合成方法改性的適合的官能基時，則可將式I化合物進一步擴展成其它的式I化合物。
也可以如方案12所示製備含有咪唑的式I化合物。
方案12式I化合物的合成 以來自方案4的琥珀醯單酯XIV開始合成。使用本領域熟知的方法，可用各種保護基(PG)保護游離羧基，如叔丁基，得到二酯XLIV。可使用溫和的鹼性條件選擇性水解甲基酯，並將所得羧基還原成對應的醛XLV。這可以或是以酯的直接還原作用，其中使用選擇性氫化物來源(如二異丁基氫化鋁)，或是先經由活化酯將羧基還原成對應的醇，接著使用例如狄斯-馬丁(Dess-Martin)方案氧化成醛來完成。本領域技術人員熟知許多這些轉化作用的替換方法。可通過在氨的存在下在極性非親核性溶劑中(如二噁烷)與乙二醛或其它適合的式XXIV的二羰基化合物(如丙酮醛)一起加熱將醛XLV轉化成式XLVI的經取代或未經取代咪唑。可通過在鹼的存在下在非親核性溶劑中用適合的親電體(如烷基滷)使其中一個氮原子烷基化將咪唑環進一步官能化，得到N-取代衍生物XLVII。移除酯保護基(PG)，並偶聯醯胺，得到含有咪唑的式I化合物。
也可以如方案13所示製備其中X＝NH且其中R3是芳族環的式XVII化合物。
方案13其中X＝NH的式XVII化合物的合成 以式XLVIII的N-受保護氨基丙烯酸酯開始方案13，可將其在過渡金屬催化劑的存在下(如醋酸鈀(II))在非反應性溶劑中以或不以加熱與包含連接離去基團(如碘或溴)的芳族環的式XLIX化合物偶聯。
中間體和實施例的製備通例在Bruker 500或300MHz儀器上運行1H-和13C-NMR光譜，並參考四甲基矽烷(δ＝0.0)以ppm(δ)報告化學位移。所有蒸發作用都是在減壓下進行的。除非另有說明，在Shimadzu儀器上使用YMC C18柱(3×50毫米)進行LC/MS分析，在3分鐘的運行內使用溶劑B在A中的0％至100％的2分鐘線性梯度。對於LC/MS和Shimadzu製備性HPLC系統，溶劑A是10％甲醇/90％水/0.1％三氟醋酸，而溶劑B是90％甲醇/10％水/0.1％三氟醋酸，UV檢測儀設定為220納米。
2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
將2-氟苯胺(20.0毫升，207毫摩爾)加入室溫的二碳酸二叔丁酯(45.2克，207毫摩爾，1.0當量)在四氫呋喃(210毫升)中的溶液中。將反應加熱至回流並在此維持6小時。將其冷卻，濃縮，溶解在戊烷中，用5％檸檬酸、接著用1M硫酸氫鉀(2X)、接著用水、接著用20％氫氧化鉀、接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到48.0克(定量)琥珀色油，使用未純化之該油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.52(s，9H)，6.68(bs，1H)，6.85-7.20(m，3H)，8.07(dd，J＝8.1，8.1，1H)。質譜值234.18(MNa)+。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸 將戊烷中的叔丁基鋰(1.7M，306毫升，2.5當量)逐滴加入-78℃的2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(44.0克，208毫摩爾)在四氫呋喃(660毫升)中的溶液中。在加完後，將反應於-78℃攪拌30分鐘。允許溶液逐漸達到-20℃，然後再次冷卻至-78℃，並經導管轉移至二氧化碳(過量)與四氫呋喃(500毫升)的漿體中。允許溶液緩慢溫熱至室溫。將反應混合物濃縮，移除大部分的四氫呋喃，並倒入裝有水和二乙醚的分液漏鬥中。將層分開，並將水層用二乙醚再萃取兩次。將醚層棄置。將水層用5％檸檬酸酸化，用二乙醚萃取(3x)。將醚層經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到淺黃色固體，將其用熱甲苯再結晶，得到37.1克(70％)微黃色固體。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.50(s，9H)，6.25(bs，1H)，7.18(ddd，J＝7.9，7.9，4.9，1H)，7.33(dd，J＝9.5，9.2，1H)，7.79(d，J＝7.9，1H)，7.94(s，1H)。質譜值278.21(MNa)+。
2-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲醯基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(30.7克，1.1當量)以一份加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-苯甲酸(37.1克，145毫摩爾)、4-氨基-1-苯甲基哌啶(35.6毫升，1.20當量)、1-羥基苯並三唑(21.6克，1.1當量)、和三乙胺(44.1克，3.0當量)在醋酸乙酯(450毫升)中的溶液中。首先，全部進入溶液中，但是非常快速形成沉澱物。將反應配備回流濃縮器，並在回流下加熱5小時。將反應用醋酸乙酯稀釋，用水(2x)、接著用1N氫氧化鈉(2x)、接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到67.0克(定量)白色固體，使用未純化之該固體。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，1.55(m，2H)，1.99(bd，J＝11.0，2H)，2.17(dd，J＝11.0，11.0，2H)，2.84(bd，J＝11.3，2H)，3.51(s，2H)，3.94(m，1H)，6.13(bd，J＝7.6，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.31(m，4H)，7.59(s，1H)。質譜值428.41(MH)+。
2-氨基-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氟苯醯胺 將三氟醋酸(100毫升)加入0℃的2-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲醯基)-6-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(67.0克，157毫摩爾)在二氯甲烷(700毫升)中的溶液中。移除冰浴並將反應於室溫攪拌過夜。將反應濃縮，並分溶在醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將水部分用醋酸乙酯萃取(2x)，將其用水(3x)、接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到47.6克(93％)白色固體，使用未純化之該固體。質譜值328.33(MH)+。
N-(2-氨基-3-氟苯甲基)-1-苯甲基哌啶-4-胺 以限制放出的氣體為安全流動的這種速度將2-氨基-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-3-氟苯醯胺(39.7克，121毫摩爾)在二噁烷(250毫升)中的溶液加入氫化鋰鋁(16.1克，424毫摩爾，3.50當量)在二噁烷(800毫升)中的回流懸浮液中。在加完後，將所得懸浮液在回流下加熱4小時。將反應冷卻至0℃，並通過小心加入20％氫氧化鉀終止反應。一經形成白色可過濾沉澱物，將固體經由粗玻璃燒結漏鬥過濾，並將洗提液濃縮，得到36.3克(96％)淺黃色油，使用未純化之該油。質譜值314.29(MH)+。
3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將羰基二咪唑(20.7克，1.10當量)以一份加入室溫的N-(2-氨基-3-氟苯甲基)-1-苯甲基哌啶-4-胺(36.3克，116毫摩爾)在四氫呋喃(600毫升)中的溶液中。將反應於室溫攪拌3小時，在回流下加熱30分鐘並濃縮。將所得固體溶解在1∶1的二乙醚/醋酸乙酯中，用水(3x)、接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到黃色溼固體的粗產物。將固體用二乙醚溼磨並過濾，得到30.0克(76％)白色粉末。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.68(m，2H)，1.86(dddd，J＝11.9，11.9，11.9，3.4，2H)，2.14(dd，J＝11.6，10.1，2H)，2.98(d，J＝11.6，2H)，3.51(s，2H)，4.34-4.44(m，3H)，6.71(bs，1H)，6.79-6.89(m，2H)，6.94(dd，J＝9.2，9.2，1H)，7.21-7.34(m，5H)。質譜值340.30(MH)+。
8-氟-3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮 將3-(1-苯甲基哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(1.40克，4.12毫摩爾)和甲醇(25.0毫升)裝入250毫升燒瓶中。將懸浮液用加熱槍加熱以輔助溶解。將燒瓶用氮衝洗，用木炭上的鈀(141毫克，0.032當量)處理，用氮、接著用氫衝洗，並在氫氣下劇烈攪拌過夜。將反應用氮衝洗，經C鹽過濾並濃縮，得到0.99克(97％)白色固體，使用未純化之該固體。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.71(m，4H)，2.75(m，2H)，3.16(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(m，1H)，6.77(bs，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.95(m，1H)。質譜值250.22(MH)+。
4-溴-2，6-二甲基苯基重氮叔丁硫 將4-溴-2，6-二甲基苯胺(20.00克，100毫摩爾)用臼和杵研磨，並接著懸浮在24％氫氯酸(41毫升)中。將攪拌的混合物冷卻至-20℃，並用在水(16毫升)中的亞硝酸鈉(7.24克，1.05當量)逐滴處理40分鐘，同時將溫度維持在-5℃以下。在-5℃至-20℃再過30分鐘後，將混合物用固體醋酸鈉緩衝至約pH5。將該混合物(維持在約-10℃)經約10分鐘分批加入0℃的叔丁硫醇(11.3毫升，1當量)在乙醇(100毫升)中的攪拌溶液中。在加完後，將混合物於0℃攪拌30分鐘，接著加入碎冰(約150毫升)。將混合物在冰箱內貯存過夜。通過過濾收集所得淺棕色固體，用水清洗並在高真空下經數小時乾燥。(26.90克，89％)。化合物呈現穩定的固體，但是在嘗試用乙醇再結晶時，則發生明顯的分解作用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.58(9H，s)，1.99(6H，s)，7.21(2H，s)。質譜值303.05(MH)+。
5-溴-7-甲基吲唑 將4-溴-2，6-二甲基苯基重氮叔丁硫(12.50克，41.5毫摩爾)和叔丁醇鉀(46.56克，10當量)在以火焰乾燥的圓底燒瓶中混合。加入攪拌棒並將混合物置於氮氣下。將無水二甲亞碸(120毫升)加入其中。將混合物於室溫劇烈攪拌過夜。接著將反應混合物小心倒入碎冰(400毫升)與10％氫氯酸(200毫升)的混合物中。將所得懸浮液於4℃靜置過夜，通過過濾收集固體，並用水清洗。將粗固體溶解在5∶1的二氯甲烷/甲醇中，並將溶液經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到灰白色固體的產物(7.60克，87％)。1H-NMR(CDCl3/CD3OD，500MHz)δ2.51(3H，s)，7.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.94(1H，s)。質譜值211.03(MH)+。
7-甲基吲唑-5-甲醛 將5-溴-7-甲基吲唑(6.10克，28.9毫摩爾)和氫化鈉(在礦物油中，60％，1.27克，1.1當量)稱重，裝入裝有磁攪拌棒的以火焰乾燥的圓底燒瓶中。在氮氣下於室溫加入無水四氫呋喃(30毫升)。將混合物於室溫攪拌15分鐘，在此期間變均勻。將攪拌的混合物冷卻至-70℃，並經數分鐘加入仲丁基鋰在環己烷中的溶液(1.4M，45毫升，2.2當量)。在-70℃保溫1小時後，經數分鐘加入二甲基甲醯胺(10毫升)。允許混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。接著將其冷卻至0℃並用1N氫氯酸(60毫升)小心處理。幾分鐘後，加入固體碳酸氫鈉，將混合物鹼化成pH9-10。將層分開，並將水相用醋酸乙酯清洗兩次。將合併的有機相用0.8M硫酸氫鈉萃取(3×125毫升)。將合併的水相用醋酸乙酯(100毫升)清洗，接著將pH用固體氫氧化鈉調至約10。將所得懸浮液用醋酸乙酯萃取(3×150毫升)。將合併的有機相用鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到淺黃褐色固體的產物(3.01克，65％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.63(3H，s)，7.73(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25(1H，s)，10.03(1H，s)。質譜值161.06(MH)+。
5-(2-甲氧基-乙烯基)-7-甲基-1H-吲唑 將甲氧基甲基三苯基氯化鏻(2.74克，8毫摩爾，2.0當量)和叔丁醇鉀(1.35克，12毫摩爾，3.0當量)稱重，裝入250毫升以烘箱乾燥的燒瓶中。在氮氣下經由注射器緩慢引入四氫呋喃(15毫升)。在將所得紅色溶液於室溫攪拌10分鐘後，加入一份7-甲基吲唑醛(641毫克，1.0當量)。LCMS顯示反應在1小時內完成。將反應用水淬滅，接著將混合物用醋酸乙酯稀釋。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到黃褐色油。將粗產物在矽膠上以快速柱層析(1∶1的己烷/醋酸乙酯)純化，得到灰白色固體的希望產物(710毫克，94％)。MS(ESI)[M+H]+＝189；1H NMR顯示異構體的混合物(反式/順式～3∶1)。反式異構體1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br.，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.60(s，3H)。
(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醛 將60％高氯酸(0.63毫升，3當量)在氮氣下以一份加入5-(2-甲氧基-乙烯基)-7-甲基-1H-吲唑(365毫克，1.94毫摩爾，1.0當量)在四氫呋喃(8毫升)中的溶液中。2小時後，加入更多高氯酸(0.63毫升)。4小時後，LCMS顯示不再有任何原料的存在。將反應混合物用水和醋酸乙酯稀釋。將層分開並將有機層用水清洗(3x)。將有機層分開，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到灰白色固體。粗產物未進行進一步的純化。MS(ESI)[M+H]+＝175。
4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-烯酸叔丁酯 將四氫呋喃(8毫升)加入於室溫在氮氣下裝有(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醛(1.94毫摩爾，1.0當量)和(叔丁氧基羰基-亞甲基)三苯基正膦(1.46克，3.88毫摩爾，2.0當量)的燒瓶中。將所得黃色溶液攪拌過夜(15小時)。LCMS顯示反應完成。將混合物分溶在水與醋酸乙酯之間。將有機層分開並用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱層析純化，得到黃色油的希望產物(兩個步驟合計272毫克，51.5％)。MS(ESI)[M+H]+＝273；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br，1H)，8.06(s，1H)，7.36(s，1H)，7.04(m，1H)，6.96(s，1H)，5.74(dd，J＝15.6及1.6Hz，1H)，3.54(d，J＝6.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.47(s，9H)。
(±)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸叔丁酯 將正丁基鋰(2.5M，0.713毫升，1.781毫摩爾，6.4當量)在氮氣下逐滴加入-70℃的以烘箱乾燥的燒瓶中的2-溴吡啶(281.4毫克，1.781毫摩爾，6.4當量)在無水醚(1毫升)中的溶液中。在用於下一個步驟之前，先將所得深紅色溶液攪拌5分鐘。
將二正丁硫(261毫克，1.781毫摩爾，6.4當量)和碘化亞銅(170毫克，0.891毫摩爾，3.2當量)在氮氣下加入50毫升以烘箱乾燥的燒瓶中。加入無水醚(1毫升)，並將懸浮液冷卻至0℃，然後經由導管加入2-吡啶鋰溶液。形成黃棕色沉澱物。於0℃攪拌15分鐘後，移除冷卻浴，並經由注射器加入在無水醚(1毫升)中的4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-烯酸叔丁酯(75.8毫克，0.278毫摩爾，1.0當量)。將深色溶液於室溫攪拌40分鐘。LCMS顯示形成希望的產物。接著將反應混合物分溶在水性氫氧化銨/氯化銨溶液與醋酸乙酯之間(一經搖動，固體逐漸溶解成藍色水溶液)。將層分開，並將有機層用水和鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮成油。小心進行快速柱層析(在二氯甲烷中的5％甲醇)，得到希望的產物(10.4毫克，11％)，未進行進一步的純化。MS(ESI)352(MH)+，296(M-tBu)+。
(±)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸 將在二噁烷中的氯化氫(4M，0.8毫升)加入裝有4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁酸叔丁酯(10毫克，0.028毫摩爾)的燒瓶中。將懸浮液於室溫攪拌過夜(LCMS顯示在2小時之後轉化了2/3)。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。加入二噁烷(1毫升)，並將混合物再次濃縮至乾燥。殘餘物未進行進一步的鑑定。MS(ESI)296(MH)+。
實施例1(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-)-3-吡啶-2-基丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 將3，4-二氫-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(7.2毫克，0.031毫摩爾，1.1當量)加入4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基丁酸(白色固體，0.028毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中。加入三乙胺(30微升)，接著加入3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，9.4毫克，0.031毫摩爾，1.1當量)。將所得黃色溶液於室溫攪拌1小時並LCMS。再加入1當量胺和DEPBT。再攪拌4小時後，LCMS顯示完全轉化。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，並用0.5N氫氧化鈉淬滅。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％甲醇)純化，得到玻璃狀固體的希望產物(兩個步驟合計9.0毫克，62％)。MS(ESI)[M+H]+＝509，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br.，1H)，8.61-8.52(m，1H)，7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50-7.38(m，1H)，6.90(m，8H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.24(s，1H)，4.09(s，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.20-2.80(m，4H)，2.72-2.46(m，2H)，2.45(d，J＝4.8Hz，3H)，1.85-1.48(m，4H)。
2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亞甲基)-琥珀酸1-甲酯 將叔丁醇鉀(0.4036克，3.60毫摩爾)加入7-甲基吲唑醛(0.2619克，1.64毫摩爾)和DBE-4二元酯(琥珀酸二甲酯)(0.32毫升，2.45毫摩爾)在叔丁醇(20毫升)中的混合物中。將反應混合物於50℃在氮氣下加熱2小時。於室溫再過16小時後，在真空中移除溶劑，並將殘餘物溶解在水(100毫升)中，並用醋酸乙酯萃取(3×50毫升)。將水層用1N氫氯酸酸化成pH3～4，並用醋酸乙酯萃取(3×50毫升)。將合併的醋酸乙酯溶液乾燥並在真空中濃縮，得到黃色固體的粗產物(99％，約40∶60的順式/反式異構體)。以未進一步純化的粗混合物進行下一個步驟。質譜值275(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯 將2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基亞甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.4440克，1.62毫摩爾)和10％鈀化木炭(0.04克)在醋酸乙酯(15毫升)和甲醇(5毫升)中的懸浮液在帕爾(Parr)裝置中於50psi氫化過夜。將反應混合物經由C鹽墊過濾並將濾出液蒸發，得到黃色固體的希望產物(100％)。質譜值277(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[1』，2』-二氫-2』-氧螺旋-[4H-3』，1-苯並噁嗪-4，4』-哌啶基]-丁酸甲酯 將2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-琥珀酸1-甲酯(0.2253克，0.82毫摩爾)、1，2-二氫-2-氧螺旋-4H-3，1-二氫-苯並噁嗪-4』，4-哌啶(0.1938克，0.89毫摩爾)和三乙胺(0.099克，0.98毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液用3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，0.2685克，0.90毫摩爾)處理。將混合物攪拌過夜，接著用水清洗(3×5毫升)。將有機層乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上通過快速層析純化，用在甲醇/二氯甲烷中的0-10％2M氨洗脫，得到希望產物(53％)。LC/MStR＝1.40分鐘，477.28(MH)+。
類似製備(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.98(1H，m)，7.90(1H，m)，7.35-6.89(4H，m)，6.72(1H，m)，4.71(1H，m)，4.57(1H，m)，4.27(1H，s)，4.22(1H，m)，3.85(1H，m)，3.65(3H，m)，3.30(1H，m)，3.11(2H，m)，2.83(2H，m)，2.81-2.54(4H，m)，2.35(1H，m)，1.73-1.67(4H，m)。質譜值490.32(MH)+。
實施例2(±)-3-{-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 將氫化鈉(0.27毫摩爾，3當量)在氮氣下加入N-羥基-2-苯基乙脒(0.27毫摩爾，3當量，如J.Med.Chem.1993，1529-1538所述製備本發明的這種及其它的脒中間物)在無水四氫呋喃(4毫升)中的溶液中。將混合物於65℃加熱30分鐘，然後加入(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧-4-[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯(0.09毫摩爾，1當量)在四氫呋喃(3毫升)中的溶液。將反應混合物於65℃加熱過夜。在真空中移除四氫呋喃，並將反應混合物溶解在二氯甲烷中，用水清洗(3×4毫升)，經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用從0至10％的甲醇/二氯甲烷，在矽膠上通過快速層析得到不純產物。通過製備性HPLC獲得27％產率的最終產物。LC/MStR＝1.60分鐘，590(MH)+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(1H，s)，6.90-7.25(10H，m)，6.74(1H，d，J＝8.00Hz)，4.32-4.57(2H，m)，4.24-4.29(2H，m)，3.79-4.06(5H，m)，2.79-3.31(5H，m)，2.57(1H，m)，2.44(3H，s)，1.50-1.82(4H，m)。
實施例3(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-哌啶-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.23分鐘，597.48(MH)+。
實施例4(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮
如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.69分鐘，576.37(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(3H，m)，6.70-7.47(10H，m)，4.55-4.73(2H，m)，3.94-4.26(4H，m)，3.11-3.30(4H，m)，2.54-2.82(2H，m)，2.53(3H，s)，1.65-1.77(4H，m)。
實施例5(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.40分鐘，514.41(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝5.20Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，m)，6.90-7.05(3H，m)，6.72(1H，m)，4.45-4.72(2H，m)，3.85-4.28(3H，m)，2.60-3.21(7H，m)，2.55(3H，s)，2.36(3H，m)，1.61-1.82(5H，m)。
實施例6(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.24分鐘，577.33(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(2H，m)，7.95(1H，d，J＝4.0Hz)，6.86-7.25(6H，m)，6.85(1H，s)，6.66-6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，4.44-4.78(2H，m)，3.82-4.28(6H，m)，2.58-3.14(6H，m)，2.43(3H，s)，1.55-1.79(4H，m)。
實施例7(±)-3-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.19分鐘，557.55(MH)+。
實施例8(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-4，4』-哌啶基}-1』，2』-二氫-2』-氧螺旋-[4H-3』，1]-苯並噁嗪 如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.57分鐘，577.29(MH)+。
實施例9(±)-3-{1-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-4，4』-哌啶基}-1』，2』-二氫-2』-氧螺旋-[4H-3』，1]-苯並噁嗪
如上文實施例2所述製得的。LC/MStR＝1.35分鐘，501.31(MH)+。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(1H，m)，6.84-7.38(7H，m)，4.45(1H，m)，3.89(2H，m)，3.40-3.64(2H，m)，2.71-3.18(4H，m)，2.51(3H，m)，2.26(3H，s)，1.85-2.14(4H，m)。
2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 將N-苯甲氧基羰基-α-膦醯基甘氨酸三甲酯(5.51克，1.2當量)在四氫呋喃(30毫升)中的攪拌溶液於室溫用四甲基胍(1.91毫升，1.1當量)處理。10分鐘後，加入在四氫呋喃(20毫升)中的7-甲基吲唑-5-甲醛(2.22克，13.86毫摩爾)。通過TLC和LC/MS監測原料的消失。於室溫5天後，將溶劑蒸發並將殘餘物溶解在醋酸乙酯中。將溶液用2％磷酸和鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物在矽膠上通過快速層析純化，用1)1∶1和2)2∶1的醋酸乙酯/己烷洗脫，得到無色泡沫的產物(4.93克，97％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.43(3H，s)，3.80(3H，s)，5.12(2H，s)，6.66(1H，s)，7.28(5H，brs)，7.33(1H，s)，7.47(1H，s)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s)。質譜值366.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
將2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(4.93克，13.49毫摩爾)在甲醇(125毫升)中的溶液通過使氮氣吹泡經過其中30分鐘來脫氣，並接著小心加入10％木炭上的鈀(0.6克)。將混合物在帕爾搖動器裝置中於40psi氫化過夜。經由C鹽墊的過濾作用移除催化劑並將濾出液在真空中濃縮，得到無色泡沫的產物(3.62克，定量)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ2.45(3H，s)，2.99(1H，Abq)，3.22(1H，Abq)，3.74(3H，s)，3.89(1H，m)，6.91(1H，s)，7.31(1H，s)，7.73(1H，s)。質譜值234.11(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 將(±)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(162.9毫克，0.698毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中的攪拌溶液於室溫用羰基二咪唑(113.2毫克，1當量)處理。於室溫1.5小時後，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(161.5毫克，1當量)。將混合物於室溫攪拌過夜。形成白色沉澱物，經證明是希望產物。將溶劑蒸發並將殘餘物用二氯甲烷溼磨。通過過濾收集產物，用二氯甲烷清洗並在真空中乾燥，得到白色固體(241.5毫克，71％)。一些產物保留在母液中。1H-NMR(二甲基甲醯胺-d7，500MHz)δ1.75(4H，m)，2.78(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，m)，3.86(3H，s)，4.44(2H，s)，4.57(1H，m)，4.72(1H，m)，7.11(3H，m)，7.31(1H，s)，7.34(2H，m)，7.72(1H，s)，9.34(1H，s)。質譜值491.13(MH)+。
實施例10(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺 將氫化鈉(8毫克，0.366毫摩爾)加入N-羥基-2-苯基-乙脒(50毫克，0.366毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液中。將溶液於60℃攪拌15分鐘。加入(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(60毫克，0.122毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液。將反應混合物於60℃攪拌18小時。接著將反應冷卻至室溫並在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並與水分溶，並用二氯甲烷萃取(3×50毫升)。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過製備性HPLC進行純化。LC/MStR＝1.79分鐘，591(MH)+。
實施例11(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺 如上文實施例10所述製得的。1H-NMR(DMSO-d6)；9.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.41(s，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.91-6.86(m，2H)，6.76-6.74(m，2H)，4.29-4.25(m，2H)，4.11(s，1H)，4.06-4.03(m，3H)，3.59(s，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.67(m，2H)，1.46-1.43(m，4H)。LC/MStR＝1.83分鐘，515(MH)+。
實施例12(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺 如上文實施例10所述製得的。LC/MStR＝1.30分鐘，592(MH)+。
實施例13(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺 如上文實施例10所述製得的。LC/MStR＝1.16分鐘，557(MH)+。
4-溴-2，6-二乙基苯基重氮叔丁硫
將4-溴-2，6-二乙基苯胺(6.3克，27.6毫摩爾)懸浮在24％氫氯酸(15毫升)中。將攪拌的混合物冷卻至-20℃，並用在水(5毫升)中的亞硝酸鈉(2.0克，1.05當量)經逐滴處理30分鐘，同時將溫度維持在-5℃以下。於-5℃至-20℃再過30分鐘後，將混合物用固體醋酸鈉緩衝至約pH5。將該混合物(維持在約-10℃)經約30分鐘分批加入於0℃的叔丁硫醇(3.15毫升，1.0當量)在乙醇(25毫升)中的攪拌溶液中。加完後，將混合物於0℃攪拌30分鐘，接著加入碎冰(約50毫升)。通過過濾收集所得淺棕色固體，用水清洗並在高真空下乾燥數小時，得到6.0克(66％)希望產物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.6，6H)，1.50(s，9H)，2.27(m，4H)，7.21(s，2H)。質譜值331.08(MH)+。
5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑 將4-溴-2，6-二乙基苯基重氮叔丁硫(4.0克，12.1毫摩爾)和叔丁醇鉀(13.2克，121毫摩爾)裝入以火焰乾燥的圓底燒瓶中。加入攪拌棒並將混合物放置在氮氣下。將無水二甲亞碸(35毫升)加入其中。將混合物於室溫劇烈攪拌過夜。接著將反應混合物小心倒入碎冰(130毫升)與10％氫氯酸(60毫升)的混合物中。通過過濾收集所得懸浮液並用水清洗數次。收集固體並在真空中乾燥，得到2.85克(98％)米黃色固體。1H-NMR(CD3OD)δ1.32(t，J＝7.6，3H)，2.50(s，3H)，2.88(m，2H)，7.25(s，1H)，7.68(s，1H)。質譜值239.26(MH)+。
7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛
將5-溴-7-乙基-3-甲基吲唑(2.85克，11.9毫摩爾)和氫化鈉(0.31克，1.1當量)稱重裝入裝有磁攪拌棒的以火焰乾燥的圓底燒瓶中。在氮氣下於室溫加入無水四氫呋喃(15毫升)。將混合物於室溫攪拌15分鐘，在此期間變均勻。將攪拌的混合物冷卻至-78℃，並經數分鐘加入叔丁基鋰在戊烷中的溶液(1.4M，18.7毫升，2.0當量)。於-78℃過1小時後，緩慢加入二甲基甲醯胺(2.8毫升)，並允許混合物溫熱至室溫過夜。將溶液冷卻至0℃並用1N氫氯酸(30毫升)小心處理。幾分鐘後，加入固體碳酸氫鈉，直到達到pH9-10。將兩層分開並將水相用醋酸乙酯清洗兩次。將合併的有機層用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到1.5克(67％)純物質。LC/MStR＝1.15分鐘，189.12(MH)+。
2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯 將N-苯甲氧基羰基-α-膦醯基甘氨酸三甲酯(3.17克，9.57毫摩爾，1.2當量)在四氫呋喃(15毫升)中的攪拌溶液於室溫用四甲基胍(1.1毫升，1.1當量)處理。10分鐘後，加入7-乙基-3-甲基吲唑-5-甲醛(1.5克，7.98毫摩爾)。於室溫攪拌3天後，將溶劑蒸發並將殘餘物在矽膠上通過快速層析純化，得到2.5克(80％)產物。LC/MStR＝1.61分鐘，394.16(MH)+。
(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯
將在甲醇(15毫升)中的2-苯甲氧基羰基氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙烯酸甲酯(1.0克，2.54毫摩爾)用氮氣衝洗，並用木炭上的鈀(10％，100毫克)處理。將燒瓶用氫衝洗並允許在氫氣下攪拌過夜。將反應用氮衝洗，經由C鹽過濾並濃縮。通過柱層析得到0.6克(91％)希望產物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.32(m，3H)，2.5(s，3H)，2.88(dd，J＝7.3，7.6，1H)，2.89(dd，J＝7.6，7.6，1H)，3.02(dd，J＝6.4，7.0，1H)，3.11(dd，J＝7.6，5.8，1H)，3.35(s，1H)，3.65(m，3H)，7.0(s，1H)，7.33(s，1H)。質譜值262.24(MH)+。
(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯 將(±)-2-氨基-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯(0.55克，2.1毫摩爾)在四氫呋喃(6毫升)中的攪拌溶液於0℃用羰基二咪唑(0.37克，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(0.53克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到0.94克(86％)白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.5，3H)，1.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.83(dd，J＝7.3，7.6，1H)，2.84(dd，J＝15.0，7.6，1H)，2.88-3.10(m，1.5H)，3.18(d，J＝5.5，0.5H)，3.61(s，3H)，4.04-4.16(m，3H)，4.28(m，2H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.86(m，2H)，7.04-7.25(m，3H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，9.18(s，1H)，12.59(s，1H)。質譜值519.37(MH)+。
(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸 將(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.94克，1.81毫摩爾)在1∶1的四氫呋喃/甲醇(30毫升)中的懸浮液於室溫用氫氧化鋰一水合物在水中的溶液(10毫升)處理。將溶液於室溫攪拌1小時並將溶劑蒸發。將所得殘餘物用水(10毫升)稀釋並將pH用1N氫氯酸調至約1。將所得白色懸浮液於4℃貯存過夜，並通過過濾收集產物，用少量水清洗並在真空中乾燥數小時，得到0.82克(90％)希望產物。LC/MStR＝1.57分鐘，505.29(MH)+。
(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氨甲醯基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺 將(±)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸(0.35克，0.7毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的攪拌溶液冷卻至0℃，並依序用二氯甲烷(5毫升)、在甲醇中的7N氨(0.2毫升，2當量)、N，N-二異丙基乙胺(0.3毫升，2.5當量)和PyBop(0.38毫克，0.73毫摩爾)處理。將溶液攪拌1.5小時並濃縮。將產物通過柱層析純化，得到0.28克(80％)希望產物。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(m，4H)，1.46-1.65(m，3H)，2.53(s，3H)，2.70-3.05(m，5H)，3.95-4.15(m，4H)，4.33(bs，1H)，4.55(bs，1H)，6.75(m，2H)，6.94(bs，1H)，7.00-7.10(m，3H)。質譜值504.35(MH)+。
(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺 將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氨甲醯基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺(0.25克，0.5毫摩爾)在吡啶(8毫升)中的攪拌溶液於0℃用三氟醋酸酐(0.35毫升，5.0當量)處理。將混合物攪拌30分鐘，並通過加入過量的甲醇淬滅。將溶劑蒸發，並將粗混合物溶解在醋酸乙酯中，並用5％檸檬酸(2X)、水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過柱層析純化，得到0.24克(99％)希望腈。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(t，J＝7.6，3H)，1.53-1.69(m，4H)，2.54(s，3H)，2.84(m，2H)，2.92(dd，J＝7.6，7.6，1H)，3.19-3.28(m，2H)，4.10(m，2H)，4.18(s，1H)，4.19(s，1H)，4.38(m，1H)，4.93(dd，J＝7.9，7.9，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.93(dd，J＝7.3，7.6，1H)，7.0(d，J＝7.3，1H)，7.15(m，2H)，7.46(s，1H)。質譜值486.22(MH)+。
實施例14(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺
將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-氰基-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺(0.25克，0.5毫摩爾)在四氫呋喃(6毫升)中的攪拌溶液用疊氮基三甲基錫(0.16克，0.77毫摩爾)處理。將所得懸浮液在回流下加熱過夜。將溶劑蒸發，溶解在醋酸乙酯中，並用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到希望的四唑。1H-NMR(CD3OD)δ1.3(t，J＝7.6，3H)，1.45-1.70(m，4H)，1.87(m，1H)，2.0(s，3H)，2.75-2.90(m，4H)，3.42(m，1H)，3.72(d，J＝6.6，1H)，4.12(m，4H)，4.88(m，1H)，5.48(dd，J＝7.0，7.9，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.94(m，1H)，6.98(s，1H)，7.09(d，J＝7.3，1H)，7.14(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.30(s，1H)。質譜值529.26(MH)+。
實施例15(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(苯乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺及實施例16(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺 將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(30毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)、碳酸鈉(18.0毫克，3.0當量)與2-溴乙基苯(11毫克，1.1當量)的混合物在二甲亞碸中混合，並將混合物於室溫攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用水(3X)和鹽水(3X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到標題區域異構物。1H-NMR(CD3OD)δ1.24-1.35(m，6H)，1.43-1.72(m，5H)，2.5(s，3H)，3.40(m，1H)，4.14(m，3H)，4.38(m，1H)，4.84(m，1H)，4.85(dd，J＝7.0，7.0，1H)，5.45(m，1H)，6.75(d，J＝7.6，1H)，6.93(dd，J＝7.3，8.5，1H)，7.04(m，3H)，7.10(s，1H)，7.15(m，4H)。質譜值633.89(MH)+和4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺。1H-NMR(CD3OD)δ1.15(m，7H)，1.29(m，3H)，2.5(m，3H)，2.82(m，1H)，2.85(dd，J＝7.3，8.2，1H)，3.4-3.6(m，2H)，14.3，3H)，3.75-4.0(m，3H)，4.85(m，1H)，6.90-7.12(m，3H)，7.40(s，1H)，7.57(dd，J＝7.9，6.4，1H)，8.02(s，1H)，8.03(s，1H)。質譜值633.89(MH)+。
實施例17(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺 將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(50毫克，0.1毫摩爾，1.0當量)、碳酸鈉(40.0毫克，3.0當量)與碘甲烷(24微升，3.0當量)的混合物在二甲亞碸中混合，並將混合物於室溫攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用水(3X)和鹽水(3X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.30(m，4H)，1.57(m，3H)，2.50(s，3H)，2.75-2.95(m，5H)，3.40(m，2H)，3.68(m，3H)，4.05-4.40(m，6H)，5.35(m，1H)，6.75(m，1H)，6.95(dd，J＝7.3，7.6，1H)，6.98(s，1H)，7.12(m，2H)，7.35(s，1H)。質譜值543.42(MH)+。
實施例18(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1-苯甲基-1H-四唑-5-基)-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺
將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(30毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)、碳酸鈉(18.0毫克，3.0當量)與苯甲基溴(8微升，1.1當量)的混合物在二甲亞碸中混合，並將混合物於室溫攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用水(3X)和鹽水(3X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到未分開的兩種烷基化區域異構物的混合物。LC/MStR＝1.68分鐘，619.44(MH)+。
實施例19(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺 將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(30毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)、碳酸鈉(18.0毫克，3.0當量)與苯甲基溴(17毫克，1.1當量)的混合物在二甲亞碸中混合，並將混合物於室溫攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用水(3X)和鹽水(3X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到未分開的兩種烷基化區域異構物的混合物。LC/MStR＝1.68分鐘，619.44(MH)+。
實施例20(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氧-2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺及實施例21(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-醯胺 將4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺(30毫克，0.05毫摩爾，1.0當量)、碳酸鈉(18.0毫克，3.0當量)與2-溴乙基苯(8微升，1.1當量)的混合物在二甲亞碸中混合，並將混合物於室溫攪拌過夜。接著將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用水(3X)和鹽水(3X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到標題區域異構物。1H-NMR(CD3OD)δ0.88(m，3H)，1.10-1.40(m，8H)，1.46-1.78(m，6H)，1.94(s，1H)，2.5(m，2H)，2.78-2.93(m，2H)，3.33-3.68(m，3H)，4.06-4.43(m，3H)，5.50(m，1H)，6.87(m，1H)，6.91(m，1H)，7.10(m，2H)，7.65-7.80(m，3H)，8.07(d，J＝8.6，1H)。質譜值647.83(MH)+和4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-醯胺。
1H-NMR(CD3O000D)δ1.25-1.40(m，6H)，1.58(d，J＝15.87，1H)，2.48(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.77-2.93(m，2H)，3.30-3.60(m，6H)，3.80(dd，J＝11.9，13.1，1H)，3.92(d，J＝14.0，14.0，1H)，3.96(d，J＝14.0，1H)，4.07-4.22(m，2.5H)，5.40-5.55(m，1H)，6.10-6.30(m，2H)，6.75(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.92(m，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.41(s，1H)，7.57(m，2H)，7.70(m，1H)。質譜值647.85(MH)+。
4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯 將二環己基甲胺(2.6毫升，6.2毫升，2.0當量)加入4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯(760mg，3.11mmol，1.0當量)在四氫呋喃(10毫升)中的澄清溶液中，接著加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.66毫升，3.73毫摩爾，1.2當量)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物分溶在0.5N氫氧化鈉與醋酸乙酯之間。將有機層分開，並用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘的無色油通過快速柱層析(在己烷中的20％醋酸乙酯)純化，得到無色油的希望產物(1.08克，93％)。MS(ESI)[M+H]+＝375。
(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸乙酯 將正丁基鋰(2.5M，0.67毫升，1.66毫摩爾，4.4當量)在氮氣下經由注射器逐滴加入-70℃的以烘箱乾燥的燒瓶中的2-溴-4-乙基吡啶(310毫克，1.665毫摩爾，4.4當量)在無水醚(1.2毫升)中的溶液中。在用於下一個步驟之前，先將所得深紅色溶液攪拌5分鐘。
將二正丁硫(244毫克，1.665毫摩爾，4.4當量)和碘化亞銅(159毫克，0.832毫摩爾，2.2當量)在氮氣下加入以烘箱乾燥的50毫升燒瓶中。加入無水醚(1.2毫升)，並將懸浮液冷卻至0℃，然後經由導管加入2-吡啶鋰溶液。形成黃棕色沉澱物。於0℃攪拌20分鐘後，移除冷卻浴，並經由注射器加入在無水醚(1.2毫升)中的4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁-2-烯酸乙酯(141.7毫克，0.378毫摩爾，1.0當量)。將溶液於室溫攪拌1小時。接著將反應混合物分溶在水性氫氧化銨/氯化銨溶液與醋酸乙酯之間(一經搖動，固體逐漸溶解，得到藍色水溶液)。將層分開，並將有機層用水和鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。通過快速柱層析(在二氯甲烷中的5％甲醇)得到希望產物(80毫克，44％)，未進行進一步的純化。MS(ESI)482(MH)+。
(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸 將氫氧化鋰(2.0M，0.34毫升，4.0當量)加入裝有在四氫呋喃(4毫升)中的(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸乙酯(80毫克，0.166毫摩爾，1.0當量)的燒瓶中。將懸浮液於60℃在氮氣下加熱過夜。將反應混合物在真空中濃縮。加入氫氯酸(1N，0.6毫升)，並將溶液用醋酸乙酯萃取。將水溶液用氫氧化鈉(1N)調至pH7，並用醋酸乙酯再次萃取。將合併的醋酸乙酯層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到淺黃色油。MS(ESI)454(MH)+。
(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將3，4-二氫-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(46毫克，0.199毫摩爾，1.2當量)加入(±)-3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸(0.166毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液中。接著加入三乙胺(70微升)，接著在氮氣下加入3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-benzotriain-4(3H)-酮(DEPBT，60毫克，0.199毫摩爾，1.2當量)。將所得霧狀黃色溶液於室溫攪拌過夜。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用0.5N氫氧化鈉溶液淬滅。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％甲醇)純化，得到希望產物(兩個步驟合計72毫克，65％)。(ESI)667(MH)+。
實施例22(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨(0.21毫升，0.207毫摩爾，2當量)加入(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(69毫克，0.103毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的溶液中。將混合物於60℃在氮氣下攪拌4小時。在真空中移除四氫呋喃，並將殘餘物分溶在水與醋酸乙酯之間。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％甲醇)純化，得到白色粉末的希望產物(50.3毫克，91％)。MS(ESI)[M+H]+＝537。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.42(m，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，7.06-6.60(m，6H)，4.70-4.64(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.24-3.90(m，3H)，3.78-3.60(m，1H)，3.26-2.92(m，3H)，2.92-2.38(m，8H)，1.78-1.50(m，3H)，1.50-1.12(m，2H)，1.12-0.94(m，3H)。
使用類似於那些用於製備實施例22的方法製備以下的實施例
實施例23(±)-8-氟-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+527，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68-8.50(m，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56-7.36(m，2H)，7.24-6.70(m，7H)，4.76-4.60(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.26(s，1H)，4.13(s，1H)，4.01(t，1H)，3.80-3.62(m，1H)，3.20-2.76(m，4H)，2.72-2.32(m，5H)，1.78-1.46(m，3H)，1.46-1.12(m，2H)。
實施例24(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+＝506，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60-8.54(m，1H)，7.92(s，1H)，7.50-6.86(m，10H)，4.72(d，J＝12.8Hz，1H)，4.03(d，J＝13.0Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.20-2.90(m，5H)，2.80-2.50(m，2H)，2.42(s，3H)，2.42-2.10(br，1H)，2.06-1.80(m，2H)，1.58-0.96(m，3H)。HPLC tR＝1.23分鐘。
實施例25(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
MS(ESI)[M+H]+＝523，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.40(m，1H)，7.93(s，1H)，7.26-6.60(m，9H)，4.72-4.36(m，2H)，4.24(s，1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.20-2.78(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30-1.96(m，2H)，1.90-1.24(m，8H)，1.24(s，3H)。
實施例26(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 MS(ESI)[M+H]+＝523，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝11.2Hz，1H)，8.02(d，J＝16.8Hz，1H)，7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.05(m，3H)，7.05-6.78(m，4H)，6.78-6.65(m，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.60-4.42(m，1H)，4.22(s，1H)，4.10(s，1H)，4.08-3.90(m，1H)，3.78-3.60(m，1H)，3.20-2.78(m，4H)，2.70-2.56(m，1H)，2.44(d，J＝6.8Hz，3H)，2.25(s，3H)，1.80-1.52(m，4H)，1.52-1.10(m，2H)。
實施例27(±)-3-(1-(3-(5-羥甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
MS(ESI)[M+H]+＝539，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，J＝26.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.07(m，4H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.78(dd，J＝8.0及2.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.60-4.48(m，2H)，4.45-4.32(m，1H)，4.32(s，1H)，4.20(s，1H)，4.06(t，J＝15.0Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.34-3.31(m，1H)，3.28-2.94(m，5H)，2.82-2.50(m，2H)，1.90-1.20(m，6H)。
實施例28(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)-哌啶-1-基)丁-2-基)菸鹼醛 將固體(±)-3-(1-(3-(5-羥甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(20.9毫克，0.025毫摩爾，1.0當量)和狄斯-馬丁試劑(21.8毫克，2.0當量)溶解在無水二氯甲烷(2毫升)中。將霧狀溶液於室溫攪拌1小時。將反應用0.5N氫氧化鈉淬滅。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到灰白色固體。通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％MeOH)純化，得到無色油狀固體的希望產物(9.5毫克，69％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.02(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(d，J＝16.4Hz，1H)，7.94-7.82(m，2H)，7.18-7.08(m，4H)，7.08-6.84(m，3H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68-4.44(m，2H)，4.24，4.16(2s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.88-3.76(br.，1H)，3.30-2.92(m，4H)，2.72-2.47(m，2H)，2.47(s，3H)，1.84-1.35(m，6H)。
實施例29(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁-2-基)菸鹼醛(先前實施例，8毫克，0.015毫摩爾，1.0當量)在二氯乙烷(1毫升)中的溶液用2滴哌啶處理。加入過量Na(OAc)3BH，並將反應混合物於室溫攪拌過夜。將混合物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％在甲醇中的2M氨)直接純化，得到希望產物(兩個步驟合計10.1毫克，72％)。MS(ESI)[M+H]+＝606，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，6.94-6.85(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝14.0Hz，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.24，4.14(2s，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.18-2.80(m，5H)，2.72-2.10(m，12H)，1.75-1.28(m，8H)。HPLC tR＝1.22分鐘。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯
將氯甲酸硝苯酯(1.3863克，1.2當量)於室溫在氮氣下加入3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(1.5347克，5.73毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)與三乙胺(2.39毫升，3.0當量)中的溶液中。將反應於室溫攪拌過夜。在真空中移除溶劑，得到黃色固體。將該固體溶解在二氯甲烷(60毫升)中並用1N氫氧化鈉(30毫升)清洗。將二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到固體。將固體用二氯甲烷(20毫升)進一步溼磨，得到希望產物(1.41克，62％)。HPLC tR＝1.85分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝397.07。
以同樣方式製備4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯 產率60％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.47(d，J＝9.2Hz，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.41(s，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.05-2.99(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.68-1.66(m，2H)。質譜值415(MH)+。
異喹啉-3-甲醛 將3-異喹啉羧酸甲酯(2.0克，10.7毫摩爾)在甲苯中的溶液冷卻至-78℃。
將二異丁基氫化鋁(在甲苯中的1M，21.4毫升，21.4毫摩爾)經由注射器以15分鐘緩慢加入該溶液中。同時仍維持在-78℃，將反應用醚(80毫升)、醋酸(20毫升)與水(8毫升)的溶液淬滅，並接著允許混合物緩慢溫熱至室溫過夜。將有機物倒出並將溶劑蒸發。通過快速柱層析(梯度1∶4的醋酸乙酯/己烷至1∶3的醋酸乙酯/己烷)得到1.1克標題化合物(65％產率)。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ10.24(s，1H)，9.35(s，1H)，8.36(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.82-7.32(m，2H)。質譜值158(MH)+。
(6-溴吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 將苯胺(1.1毫升，12毫摩爾)加入於室溫溶解在異丙醇(22毫升)中的2-溴吡啶基-6-甲醛(1.92克，10毫摩爾)中，接著加入(PhO)2P(O)H(3.4毫升，16毫摩爾)。將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物於室溫靜置2小時並在冰箱中冷卻20分鐘，然後將固體過濾並用異丙醇清洗3次。在高真空下乾燥，得到白色固體的希望產物(4.38克，88％)。MS(ESI)[M+H]+＝495。
以同樣方式製備以下的中間物(4-硝基吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 MS(ESI)[M+H]+＝484。HPLC tR＝1.83分鐘。
(苯基氨基)(喹啉-2-基)甲基膦酸二苯酯 產率83.2％。MS(ESI)[M+H]+＝467。HPLC tR＝1.93分鐘。
(6-叔丁氧基吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率82.3％。MS(ESI)[M+Na]+＝511。HPLC tR＝2.03分鐘。
(4-((叔丁基二甲基甲矽烷氧基)甲基)吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率78.2％。MS(ESI)[M+H]+＝561。HPLC tR＝2.36分鐘。
(2-((二苯氧基磷醯基)(苯基氨基)甲基)異菸鹼酸甲酯 產率74.6％。MS(ESI)[M+Na]+496。HPLC tR＝2.03分鐘。
異喹啉-3-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率84％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.21-7.04(m，6H)，6.99-6.02(m，4H)，6.71(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，6.59(t，J＝7.0Hz，1H)，5.80(d，J＝10.2Hz，0.5H)，5.72(d，J＝10.2Hz，0.5H)。質譜值467(MH)+。
(4，6-二甲基嘧啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.74(14H，m)，5.53(1H，d，J＝2.4)，2.37(6H，s)。HPLC tR＝2.05分鐘。MS(ESI)[M+H+]＝446.11。
呋喃-2-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-6.31(18H，m)，5.30(1H，d，J＝24.4Hz)。HPLC tR＝2.10分鐘，MS(ESI)[M+Na+]＝428.04。
苯並呋喃-2-基(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯 產率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-6.31(20H，m)，5.41(1H，d，J＝24.8Hz)。HPLC tR＝2.23分鐘，MS(ESI)[M+H+]＝456.01。
7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛 將2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(6.65毫升，39.5毫摩爾)加入0℃的7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(5.0克，31.25毫摩爾)和N-甲基-二環己胺(13.5毫升，62.35毫摩爾)在無水四氫呋喃(120毫升)中的溶液中。移除冰浴，並持續攪拌5小時。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。通過柱層析得到8.5克(93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(br.，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，1H)，6.12(d，J＝7.0Hz，1H)，5.31(d，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.60(s，3H)。
1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 將碳酸銫(1.98克，6.09毫摩爾，1.3當量，於150℃在高真空下乾燥16小時)裝入在氮氣下以烘箱乾燥的燒瓶中，接著加入(6-溴吡啶-2-基)(苯基氨基)甲基膦酸二苯酯(2.32克，4.68毫摩爾)和7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛(1.36克，4.68毫摩爾)。在氮氣下經由注射器引入無水四氫呋喃(9.6毫升)，接著引入無水異丙醇(2.4毫升)。將黃色懸浮液於室溫在氮氣下攪拌過夜(16.5小時)。將1N氫氯酸(16毫升)加入所得懸浮液中，並將所得紅色溶液於室溫攪拌2小時，直至LCMS顯示完全水解成希望產物。將反應混合物用1N氫氧化鈉(12毫升)中和，並接著用醋酸乙酯萃取(3X)。將合併的有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱層析純化，得到黃色油的希望產物(2.013克，93.6％)。
MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝2.09分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酮 產率75.4％(2個步驟)。MS(ESI)[M+H]+＝432。HPLC tR＝2.11分鐘。
1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 產率100％。MS(ESI)[M+H]+＝454。HPLC tR＝2.16分鐘。
2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醯基)異菸鹼酸甲酯 MS(ESI)[M+H]+＝440。HPLC tR＝2.20分鐘。與異丙酯混合(來自溶劑交換)MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝2.31分鐘。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酮
產率80％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.42(s，1H)，7.00(s，1H)，5.68(s，2H)，4.55(s，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.57(s，3H)，0.93-0.87(m，2H)，-0.06(s，9H)。質譜值382(MH)+。
1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮 產率53％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.98(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.7-7.68(m，2H)，7.46(s，1H)，7.06(s，1H)，5.68(s，2H)，4.66(s，2H)，3.60-3.54(m，2H)，2.58(s，3H)，0.92-0.85(m，2H)，-0.07(s，9H)。質譜值432(MH)+。
(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 將硼氫化鈉(97毫克，2.55毫摩爾，1.2當量)以一份加入於室溫在氮氣下(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酮(977毫克，2.12毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液中。將溶液於室溫攪拌1小時。接著在真空下移除甲醇，並將殘餘物分溶在水與醋酸乙酯之間。將有機層分開，用鹽水清洗，乾燥並濃縮，得到淺黃色油(1克，100％)。
MS(ESI)[M+H]+＝463。HPLC tR＝1.93分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙醇 產率11.3％(2個步驟)。MS(ESI)[M+H]+＝429。HPLC tR＝1.81分鐘。
(±)-1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 產率51.8％。MS(ESI)[M+Na]+＝478。HPLC tR＝1.97分鐘。
(±)-2-(1-羥基-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)異菸鹼酸甲酯 產率30％(連同28％異丙酯)。MS(ESI)[M+Na]+＝464。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.16(s，1H)，6.81(s，1H)，5.53(s，2H)，5.02-4.95(m，1H)，4.30(br.，1H)，3.77(s，3H)，3.50(t，J＝8.2Hz，2H)，3.12(dd，J＝13.8和3.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.6和8.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.81(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.14(s，9H)。HPLC tR＝1.98分鐘。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)
乙醇 產率68％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.60(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.25(bs，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，2H)，5.68(s，2H)，5.01-4.97(m，1H)，3.62-3.56(m，2H)，3.16-3.09(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.56(s，3H)，0.93-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。質譜值384(MH)+。
1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 產率68％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.30(s，1H)，6.95(s，1H)，5.68(s，2H)，5.16-5.11(m，1H)，3.62-3.56(m，2H)，3.30(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.9，8.4Hz，1H)，2.55(s，3H)，0.94-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。質譜值434(MH)+。
2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇 產率14％(3個步驟)。HPLC tR＝1.71分鐘。MS(ESI)[M+H]+＝384.19。
1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇
產率36％(3個步驟)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.36(1H，s)，6.93(1H，s)，6.92(1H，s)，5.69(2H，s)，5.50(1H，m)，3.59(2H，t，J＝8.0Hz)，3.36(1H，m)，2.94(1H，m)，2.56(3H，s)，2.48(6H，s)，0.92(2H，t，J＝8.0Hz)，-0.04(9H，s)。HPLC tR＝1.94分鐘。MS(ESI)[M+H]+＝413.21。
1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 產率27％(3個步驟)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.40(1H，s)，7.32(1H，s)，6.89(1H，s)，6.23(1H，m)，5.68(2H，s)，4.96(1H，m)，3.64(2H，t，J＝8.4Hz)，3.23(1H，m)，3.18(1H，m)，2.56(3H，s)，0.92(2H，t，J＝8.4Hz)，-0.06(9H，s)。HPLC tR＝2.06分鐘。MS(ESI)[M+H]+＝373.12。
1-(苯並呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇 產率35％(3個步驟)。HPLC tR＝2.15分鐘。MS(ESI)[M+H]+＝423.06。
(±)-2-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮
將酞醯亞胺(294毫克，2毫摩爾)和三苯膦(525毫克，2毫摩爾)在無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液經由注射器加入(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(460毫克，1毫摩爾)中。接著將疊氮基二羧酸二異丙酯(0.3毫升，1.5毫摩爾)在氮氣下於室溫經由注射器加入所得懸浮液中。將所得混合物於室溫攪拌過夜(17小時)。將混合物用己烷稀釋並通過快速柱層析純化，得到淺黃色油(700毫克，100％)。
MS(ESI)[M+H]+＝592。HPLC tR＝2.05分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 產率79％。MS(ESI)[M+H]+＝513。HPLC tR＝1.87分鐘。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 產率83％。MS(ESI)[M+H]+＝558。HPLC tR＝1.99分鐘。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 產率89.4％。MS(ESI)[M+H]+＝563。HPLC tR＝2.03分鐘。
2-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮 產率44％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.24(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.09-6.06(m，1H)，5.64(s，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.53(s，3H)，0.92-0.88(m，2H)，-0.07(s，9H)。質譜值563(MH)+。
(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺
將(±)-2-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)異二氫吲哚-1，3-二酮(1毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液於室溫用肼(0.16毫升，5毫摩爾)處理30分鐘並於70℃處理5小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在1N氫氧化鈉與醋酸乙酯之間。將有機層用水和鹽水清洗，乾燥並濃縮。淡黃色油(100％)具有足夠使用的純度。
MS(ESI)[M+H]+＝461。HPLC tR＝1.62分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙胺 產率100％。MS(ESI)[M+H]+＝383。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.89(s，1H)，5.69(s，2H)，4.30-4.24(m，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4和5.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.2和8.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.15-1.85(br.，2H)，0.95-0.86(m，2H)，-0.051(s，9H)。HPLC tR＝1.54分鐘。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙胺 產率100％。MS(ESI)[M+H]+＝428。HPLC tR＝1.51分鐘。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙胺 產率96.4％。MS(ESI)[M+H]+＝433。HPLC tR＝1.67分鐘。
1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺 產率88％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.26(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(t，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.95(s，1H)，5.70(s，2H)，4.52-4.49(m，1H)，3.64-3.60(m，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.57(s，3H)，0.95-0.92(m，2H)，-0.03(s，9H)。質譜值433(MH)+。
(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
將(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙胺(389毫克，0.843毫摩爾)和羰基二咪唑(144毫克，0.885毫摩爾，1.05當量)在無水二氯甲烷(6毫升)中的溶液於室溫攪拌1小時。接著加入一份固體3，4-二氫-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(HCl鹽，248毫克，0.927毫摩爾，1.1當量)，接著加入二異丙基乙胺(0.22毫升，1.26毫摩爾，1.5當量)。將所得反應混合物於室溫攪拌過夜。將混合物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％甲醇)純化，得到淺黃色油的希望產物(548毫克，90.4％)(ESI)718(MH)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(br.，1H)，7.91(s，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.17-6.75(m，7H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.20-5.10(m，1H)，5.00-4.84(m，2H)，4.58-4.45(m，1H)，4.06(d，J＝14.0Hz，2H)，3.57(t，J＝8.2Hz，2H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.02-2.92(dd，1H)，2.90-2.78(m，2H)，2.52(s，3H)，1.78-1.46(m，4H)，0.88(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.083(s，9H)。HPLC tR＝1.96分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率62％。(ESI)640(MH)+。HPLC tR＝1.61分鐘。
(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率79.5％。(ESI)684(MH)+。HPLC tR＝1.89分鐘。
(±)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率16％。(ESI)690(MH)+。HPLC tR＝1.71分鐘。
(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺 產率28.4％。(ESI)708(MH)+。HPLC tR＝1.74分鐘。
N-(1-異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率61％。質譜值690(MH)+。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺 產率85％。質譜值708(MH)+。
(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
將(±)-1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(102.6毫克，0.222毫摩爾)和氯甲酸對硝苯酯(89.4毫克，0.444毫摩爾，2.0當量)加入以烘箱乾燥的燒瓶中，接著在氮氣下加入二氯甲烷(2毫升)和二異丙基乙胺(0.1毫升，0.555毫摩爾，2.5當量)。將混合物於室溫攪拌2天。加入固體8-氟-3，4-二氫-3-(4-哌啶基-2(1H)-喹唑啉酮(105毫克，0.44毫摩爾，2.0當量)，接著加入二異丙基乙胺(0.2毫升)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。接著將其用醋酸乙酯稀釋，並用0.5N氫氧化鈉、水和鹽水清洗，乾燥並濃縮。將殘餘物通過快速柱層析(，在己烷中的70％醋酸乙酯)純化，得到希望產物(91毫克，55.6％)。(ESI)737(MH)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，2H)，7.50-6.70(m，9H)，6.02-5.80(m，1H)，5.80-5.45(m，2H)，4.60-3.78(m，4H)，3.70-3.48(m，2H)，3.48-3.02(m，2H)，3.00-2.62(m，2H)，2.57(s，3H)，1.90-0.70(m，7H)，-0.08(s，9H)。HPLC tR＝2.04分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 產率45.9％。(ESI)719(MH)+。HPLC tR＝2.07分鐘。
(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸11-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
產率67％。(ESI)735(M+Na)+。HPLC tR＝2.69分鐘。
N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲醯胺 產率定量。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.52(s，1H)，9.26(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.86-7.81(m，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.85(bs，1H)，5.63(s，2H)，5.41-5.37(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.45-3.37(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.50(s，3H)，3.00-2.91(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.58-1.43(m，3H)，0.99-0.93(m，1H)，0.91-0.88(m，2H)，-0.06(s，9H)。質譜值687(MH)+。
(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)異菸鹼酸
將氫化鈉(91毫克，7當量)以一份加入(±)-2-(1-羥基-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)異菸鹼酸甲酯(233毫克，0.527毫摩爾，1.0當量)和4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯(251毫克，0.632毫摩爾，1.2當量)在四氫呋喃(6毫升)中的懸浮液中。將所得混合物於室溫在氮氣下攪拌過夜。將混合物分溶在水與醋酸乙酯之間。將層分開，並將水層用醋酸酸化成pH5。將水部分用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮。將殘餘物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的20％甲醇)純化，得到黃褐色固體的希望酸(227毫克，62.8％)。
(ESI)685(MH)+。HPLC tR＝2.19分鐘。
實施例30(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨(0.55毫升，0.549毫摩爾，2當量)加入(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(197.4毫克，0.274毫摩爾)在四氫呋喃(8毫升)中的溶液中。將混合物在氮氣下於60℃攪拌4小時。再加入0.5毫升TBAF並將混合物攪拌過夜。在真空中移除四氫呋喃，並將殘餘物分溶在水與醋酸乙酯之間。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將固體殘餘物通過快速柱層析(在二氯甲烷中的10％甲醇)純化，得到白色固體的希望產物(98毫克，61％)。MS(ESI)[M+H]+＝588，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.32-6.78(m，9H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.79(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(q，J＝6.8Hz，1H)，4.60-4.48(m，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.27(dd，J＝13.2和6.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.6和8.0Hz，1H)，2.85(t，J＝11.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.80-1.50(m，5H)。
HPLC tR＝1.62分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物實施例31(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率95％。MS(ESI)[M+H]+＝510。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(m，1H)，7.90(s，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.20-6.77(m，7H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，5.20(q，J＝7.6Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.21(s，2H)，4.21-4.05(m，1H)，3.33(dd，J＝13.2和5.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.4和8.2Hz，1H)，3.00-2.77(m，2H)，2.45(s，3H)，1.80-1.50(m，6H)。HPLC tR＝1.07分鐘。
實施例32(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率6.2％。MS(ESI)[M+H]+＝555。HPLC tR＝1.46分鐘。
實施例33(±)-N-(1-(4-氟吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率8.7％(它與(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺一起形成聯產物)。
MS(ESI)[M+H]+＝528。HPLC tR＝1.23分鐘。
實施例34(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 產率80％。MS(ESI)[M+H]+＝560。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.42(m，5H)，7.20-6.78(m，8H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48-5.30(m，1H)，4.65-4.48(m，1H)，4.23-4.12(m，4H)，3.58-3.40(m，1H)，3.28-3.08(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，2.42(s，3H)，1.90-1.48(m，6H)。HPLC tR＝1.22分鐘。
實施例35(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺
產率56％。MS(ESI)[M+H]+＝578。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-7.42(m，5H)，7.20-6.40(m，8H)，5.50-5.35(m，1H)，4.67-4.50(m，1H)，4.31-4.12(m，4H)，3.54-3.40(m，1H)，3.24-3.08(m，1H)，3.02-2.84(m，2H)，2.41(s，3H)，1.90-1.45(m，6H)。HPLC tR＝1.23分鐘。
實施例36N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲醯胺 產率75％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.80(bs，1H)，9.23(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(s，0.7H)，7.78(s，0.3H)，7.65-7.59(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.33(s，0.3H)，7.30(s，0.7H)，7.25-7.23(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.93-6.92(m，1H)，5.96-5.90(m，1H)，5.40-5.35(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.62(s，1H)，2.41(s，2H)，1.52-1.43(m，3H)。
質譜值557(MH)+。
實施例37(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-苯吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
將苯基硼酸(7.1毫克，0.0585毫摩爾，1.4當量)、Pd(PPh3)4(4.8毫克，0.1當量)、甲苯(1毫升)、乙醇(0.2毫升)和碳酸鉀溶液(2M，0.085毫升)加入裝有(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(24.6毫克，0.0418毫摩爾，1.0當量)的微波管中。將小瓶密封並於140℃以微波加熱30分鐘。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮。通過快速柱層析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到灰白色固體的希望產物(20毫克，81.6％)MS(ESI)[M+H]+＝586。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.86(m，3H)，7.65-6.82(m，12H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(br.，1H)，5.35-5.20(m，1H)，4.62-4.48(m，1H)，4.30-4.08(m，4H)，3.40(dd，J＝13.2和4.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，3.02-2.83(m，2H)，2.42(s，3H)，1.80-1.55(m，4H)。HPLC tR＝1.51分鐘。
實施例38(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(11毫克，0.0187毫摩爾，1.0當量)、Pd(PPh3)4(2毫克，0.1當量)和無水四氫呋喃(0.5毫升)在氮氣下裝入微波管中。經由注射器加入ZnMeCl(在四氫呋喃中的2.0M，0.12毫升，0.24毫摩爾)，引起氣體放出。將小瓶密封並於110℃以微波加熱4小時。在真空中移除四氫呋喃，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與濃氫氧化銨溶液之間。將有機層分開，並用鹽水清洗，乾燥並濃縮。通過快速柱層析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到白色粉末的希望產物(9.2毫克，94％)MS(ESI)[M+H]+＝524。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.33(br.，1H)，7.22-6.80(m，7H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(br.，1H)，6.20(br.，1H)，5.20-5.08(m，1H)，4.62-4.48(m，1H)，4.22(s，2H)，4.20-4.03(m，2H)，3.40-3.28(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，1.95-1.50(m，5H)。HPLC tR＝1.11分鐘。
實施例39(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率74.2％。MS(ESI)[M+H]+＝607。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.60-6.60(m，8H)，5.92(br.，1H)，4.65-3.80(m，5H)，3.55-3.07(m，2H)，3.02-2.60(m，2H)，2.49(s，3H)，1.90-1.00(m，6H)。HPLC tR＝1.77分鐘。
實施例40(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率26.7％。MS(ESI)[M+H]+＝589。HPLC tR＝1.76分鐘。
實施例41(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率43％。MS(ESI)[M+Na]+＝605。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.45-6.59(m，7H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90-5.80(m，1H)，4.60-3.90(m，4H)，3.42-3.18(m，2H)，3.05-2.60(m，3H)，2.48(s，3H)，1.82-1.68(m，2H)，1.59(s，9H)，1.45-1.28(m，4H)。HPLC tR＝2.42分鐘。
實施例42(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-氧-1，6-二氫吡啶-2-基)乙酯 將固體(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(先前實施例)(20.6毫克)用1毫升甲酸(90％)處理。2小時後，將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取3次。將合併的有機層用水和飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥並濃縮。在高真空下進一步乾燥，得到灰白色粉末的產物(11.8毫克，63.4％)。MS(ESI)[M+H]+＝527。HPLCtR＝1.68分鐘。
實施例43(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-異丁基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
將(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(13.9毫克，0.0229毫摩爾，1.0當量)和Pd(PPh3)4(約2毫克)裝入微波管中。接著在氮氣下經由注射器加入異丁基溴化鋅(在四氫呋喃中的0.5M，0.46毫升，0.23毫摩爾，10當量)。將小瓶密封並於110℃以微波加熱4小時。在真空中移除四氫呋喃，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與0.5N氫氧化鈉溶液之間。將有機層分開，並用鹽水清洗，乾燥並濃縮。通過快速柱層析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到玻璃狀固體的希望產物(9.8毫克，73.3％)。MS(ESI)[M+H]+＝585。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.60-7.28(m，2H)，7.15-6.68(m，7H)，6.01(br.，1H)，4.60-4.40(m，1H)，4.40-4.15(m，2H)，4.15-3.90(m，1H)，3.85-3.15(m，2H)，3.03-2.60(m，4H)，2.70(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，1.82-1.40(m，4H)，1.40-1.12(m，2H)，1.00-0.90(m，6H)。
HPLC tR＝1.44分鐘。
以同樣方式製備以下的中間物實施例44(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-(3，5-二氟苯甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率43％。MS(ESI)[M+H]+＝655。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-7.85(m，1H)，7.60-7.40(m，1H)，7.15-6.52(m，9H)，5.98(t，J＝6.4Hz，1H)，4.65-3.88(m，8H)，3.52-3.18(m，2H)，3.05-2.60(m，4H)，2.46(s，3H)，1.82-1.38(m，4H)。HPLC tR＝2.32分鐘。
實施例45(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-氰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 將(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(18毫克，0.0296毫摩爾，1.0當量)、Pd(PPh3)4(約4毫克)和Zn(CN)2(14毫克，0.12毫摩爾，4當量)裝入微波管中。經由注射器加入DMF(0.5毫升)。將小瓶密封並於200℃以微波加熱20分鐘。在真空中移除四氫呋喃，並將殘餘物分溶在醋酸乙酯與氫氧化銨溶液之間。將有機層分開，並用水和鹽水清洗，乾燥並濃縮。通過快速柱層析(10％的甲醇/二氯甲烷)得到白色固體的希望產物(15.9毫克，97％)。MS(ESI)[M+H]+＝554。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.72(br.，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.37(br.，1H)，7.18-6.70(m，6H)，6.08-5.83(m，1H)，4.65-3.80(m，6H)，3.55-3.10(m，2H)，3.10-2.64(m，2H)，2.53(s，3H)，1.90-1.40(m，4H)。HPLC tR＝1.90分鐘。
實施例46(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率64％(2個步驟)。MS(ESI)[M+H]+＝541。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，1H)，8.04-7.85(m，1H)，7.55-7.20(m，4H)，7.20-6.80(m，4H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98-5.78(m，1H)，4.65(s，2H)，4.52-3.70(m，4H)，3.40-3.03(m，4H)，3.03-2.62(m，2H)，2.52(s，3H)，2.05-1.10(m，5H)。HPLC tR＝1.43分鐘。
實施例47(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-甲醯基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 將狄斯-馬丁試劑(44毫克，0.104毫摩爾，2.0當量)和無水二氯甲烷(4毫升)加入固體(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯(28毫克，0.0518毫摩爾，1.0當量)中。將霧狀溶液於室溫攪拌2小時。將反應用0.5N氫氧化鈉淬滅。將層分開，並將有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮，得到灰白色固體。通過快速柱層析(10％的甲醇/二氯甲烷)純化，得到灰白色粉末的希望產物(23毫克，82.4％)。MS(ESI)[M+Na]+＝559。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.26-6.75(m，5H)，6.67(br.，1H)，6.13-5.90(m，1H)，4.65-3.75(m，4H)，3.50-3.10(m，3H)，3.10-2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，1.95-1.38(m，5H)。HPLC tR＝1.59分鐘。
實施例48(±)-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)異菸鹼酸 將(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)異菸鹼酸(約14.5毫克)在二氯甲烷(0.8毫升)中的溶液在氮氣下用0.4毫升三氟醋酸過夜處理。在LCMS顯示完全轉化後，將粗產物通過製備性HPLC純化，得到淺黃色油的希望酸(4.5毫克，38.5％)。MS(ESI)[M+H]+＝555。HPLC tR＝1.75分鐘。
實施例49(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)乙酯 將1滴二甲基甲醯胺(起催化作用)加入(±)-2-(2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)異菸鹼酸(39.2毫克，0.057毫摩爾，1.0當量)在二氯甲烷(0.7毫升)中的溶液中，接著於室溫在氮氣下逐滴加入草醯氯(在二氯甲烷中的2M，0.15毫升，0.3毫摩爾，5當量)。2小時後，逐滴加入過量的哌啶並將混合物再攪拌1小時。將混合物濃縮成凝膠並懸浮在二氯甲烷(2毫升)中。加入三氟醋酸(1毫升)，並將所得澄清的黃褐色溶液於室溫攪拌6小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物分溶在1N氫氧化鈉與醋酸乙酯之間。將層分開。將有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮。通過快速柱層析(6％的甲醇/二氯甲烷)純化，得到灰白色粉末的希望產物(30.4毫克，85.4％)。MS(ESI)[M+H]+＝622。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.95(br.，1H)，7.70(br.，1H)，7.50-6.80(m，6H)，6.68(br.，1H)，6.05-5.94(m，1H)，4.65-3.80(m，4H)，3.64(br.，2H)，3.50-3.18(m，2H)，3.18-2.60(m，4H)，2.48(s，3H)，1.85-1.44(m，9H)，1.44-1.10(m，4H)。HPLC tR＝1.79分鐘。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
將氫化鈉(95％，0.33毫摩爾)於室溫在氮氣下加入1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙醇(0.11毫摩爾)和4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸4-硝苯酯(0.13毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)中的溶液中。將反應攪拌過夜。加入二氯甲烷(15毫升)，並將混合物用水清洗(4×5毫升)。將有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，使用未進一步純化之該產物。
以同樣方式製備以下的中間物4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯 未分離。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯
未分離。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯 未分離。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(7-(呋喃-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)丙-2-酯 未分離。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯 未分離。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯 未分離。
4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯
未分離。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯並呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)乙酯 未分離。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 產率82％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，6.66(s，1H)，6.04-5.95(m，1H)，5.71-5.57(m，2H)，4.54-4.45(m，1H)，4.35-4.16(m，3H)，3.97-3.90(m，0.6H)，3.65-3.52(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.94-2.74(m，2H)，2.58(s，3H)，1.63-1.55(m，3H)，1.40-1.35(m，0.4H)，0.94-0.91(m，3H)，-0.04(s，9H)。質譜值659(MH)+。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 產率54％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.20-6.86(m，5H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.02-5.91(m，1H)，5.70-5.55(m，2H)，4.52-3.83(m，5H)，3.64-3.50(m，2H)，3.39-3.20(m，2H)，2.94-2.68(m，2H)，2.56(s，3H)，1.77-1.58(m，2H)，1.28-1.17(m，2H)，0.93-0.82(m，3H)，-0.07(s，9H)。質譜值641(MH)+。
4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 產率74％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.34(bs，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.95(s，1H)，7.82-7.64(m，4H)，7.06-6.86(m，4H)，6.64(s，1H)，6.21-6.14(m，1H)，5.70-5.59(m，2H)，4.50-4.04(m，5H)，3.63-3.54(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，2.94-2.74(m，2H)，2.58(s，3H)，1.72-1.56(m，4H)，0.93-0.87(m，2H)，-0.05(s，9H)。質譜值709(MH)+。
4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 產率48％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77-7.59(m，4H)，7.15-6.88(m，4H)，6.62-6.57(m，2H)，6.16-6.10(m，1H)，5.68-5.53(m，2H)，4.46-3.87(m，5H)，3.61-3.33(m，4H)，2.95-2.67(m，2H)，2.56(s，3H)，1.74-1.62(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，0.93-0.84(m，2H)，-0.08(s，9H)。質譜值691(MH)+。
實施例50N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 如上文實施例36所述，由N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧醯胺製得定量產率的該產物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.00(bs，1H)，9.36(s，1H)，9.18(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.44(s，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.80-4.25(m，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.19-3.11(m，4H)，3.05-3.01(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.50(s，3H)，1.60-1.54(m，4H)。質譜值560(MH)+。
實施例514-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺 如上文實施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-羧醯胺製得定量產率的該產物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ10.34(s，1H)，9.24(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(s，0.8H)，7.80(s，0.2H)，7.85-7.63(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.88-6.77(m，3H)，5.98-5.94(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.22(s，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.92-2.82(m，3H)，2.63(s，0.6H)，2.42(s，2.4H)，1.64-1.60(m，3H)。質譜值578(MHH)+。
實施例524-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
如上文實施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯製得59％產率的該產物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.29(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46-7.35(m，1H)，7.15-7.03(m，2H)，6.93-6.87(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.15-6.10(m，1H)，4.51-3.98(m，5H)，3.49-3.33(m，2H)，2.90-2.69(m，3H)，2.48(s，3H)，1.66-1.52(m，3H)。質譜值579(MH)+。
實施例534-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文實施例36所述，由4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯製得82％產率的該產物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.77-7.57(m，4H)，7.40-7.35(m，0.5H)，7.15-6.88(m，5H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12-6.08(m，1H)，6.90-6.85(m，0.5H)，4.46-3.93(m，5H)，3.49-3.33(m，2H)，3.02-2.72(m，3H)，2.67(s，0.5H)，2.46(s，2.5H)，1.80-1.64(m，2H)，1.26-1.17(m，1H)。質譜值561(MH)+。
實施例544-(2-氧-1，2-二氫喹唑-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶2-基)乙酯 如上文實施例36所述，由4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯製得40％產率的該產物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(s，1H)，7.95(s，0.7H)，7.88(s，0.3H)，7.68-7.63(m，1H)，7.40-6.90(m，6H)，6.71(s，0.3H)，6.67(s，0.7H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，5.99-5.84(m，2H)，4.52-3.87(m，5H)，3.44-3.12(m，2H)，3.03-2.71(m，2H)，2.68(s，1H)，2.47(s，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)。質譜值511(MH)+。
實施例554-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯 如上文實施例36所述，由4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯製得64％產率的該產物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.67(s，1H)，7.97(s，0.6H)，7.90(s，0.4H)，7.68-7.64(m，1H)，7.46-7.29(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.08-6.78(m，5H)，5.97-5.91(m，2H)，4.54-3.96(m，5H)，3.47-3.26(m，2H)，2.95-2.73(m，2H)，2.71(s，1H)，2.50(s，2H)，1.79-1.49(m，2H)，1.42-1.36(m，1H)。
質譜值529(MH)+。
實施例564-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文實施例30所述製得77％產率的該產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，s)，7.66(1H，s)，7.41(1H，s)，7.34(1H，broad)，7.11(1H，m)，7.09(1H，m)，6.89(1H，m)，6.69(1H，s)，6.29(1H，m)，6.25(1H，m)，5.97(1H，m)，4.47(1H，broad)，4.24(2H，m)，4.05(1H，broad)，3.33(2H，m)，2.98(1H，m)，2.80(2H，broad)，2.51(3H，s)，1.78(1H，m)，1.62(2H，broad)，1.32(2H，m)。HPLC tR＝1.96分鐘，MS(ESI)[M+Na]+＝522.07。
實施例574-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯 如上文實施例30所述製得6％產率的該產物(3個步驟)。HPLC tR＝1.48分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝511.21。
實施例584-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯
如上文實施例30所述製得29％產率的該產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(2H，m)，7.95(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(2H，m)，7.16(1H，m)，7.13-6.91(4H，m)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，5.94(1H，t，J＝6.8Hz)，4.50(1H，br)，4.34-4.06(4H，br)，3.31(1H，br)，3.16(1H，br)，2.90-2.68(3H，br)，2.48(3H，s)，1.80-1.49(3H，br)。HPLC tR＝1.48分鐘。MS(ESI)[M+H]+＝511.26。
實施例594-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯 如上文實施例30所述製得64％產率的該產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(2H，m)，7.95(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(2H，m)，6.90-6.71(5H，m)，5.95(1H，t，J＝6.8Hz)，4.50(1H，br)，4.34-4.06(4H，br)，3.31(1H，br)，3.16(1H，br)，2.90-2.68(3H，br)，2.48(3H，s)，1.80-1.49(3H，br)。HPLC tR＝1.50分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝529.24。
實施例604-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯
如上文實施例30所述製得22％產率的該產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.41(1H，s)，7.36(1H，s)，7.03-6.82(6H，m)，6.29(2H，m)，5.97(1H，m)，4.48(1H，broad)，4.30-4.04(5H，m)，3.33(2H，m)，2.51(3H，s)，1.78(1H，m)，1.62(3H，broad)。HPLC tR＝1.96分鐘，MS(ESI)[M+Na]+＝540.12。
實施例614-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯 如上文實施例30所述製得8％產率的該產物。HPLC tR＝1.77分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝561.14。
實施例624-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文實施例30所述製得45％產率的該產物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.49-7.10(7H，m)，6.88(1H，s)，5.84(1H，m)，4.48-4.09(2H，m)，3.45-2.70(5H，m)，2.46(9H，s)，2.00-1.35(4H，m)。HPLC tR＝1.90分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝537.18。
實施例634-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文實施例30所述製得2％產率的該產物。HPLC tR＝1.84分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝558。
實施例644-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯並呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 如上文實施例30所述製得41％產率的該產物。HPLC tR＝2.14分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝550.09。
2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯
將四甲基胍(5.9毫升，49.8毫摩爾，1.7當量)加入0℃的7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-甲醛(8.5克，29.3毫摩爾)和2-(叔丁氧基羰基)-2-(二甲氧基磷醯基)醋酸甲酯(10克，32.3毫摩爾，1.1當量)在四氫呋喃(30毫升)中的攪拌溶液中。10分鐘後，移除冰浴，並將反應於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物在矽膠上通過快速層析純化，得到11.2克(83％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.05(s，9H)，0.84-0.96(m，2H)，1.14(bs，9H)，2.56(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.73(s，2H)，7.41(s，1H)，7.45(s，1H)，7.84(s，1H)，8.41(s，1H)。質譜值462.5(MH)+。
(±)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 將2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(3.7克，8.0毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的溶液用氮衝洗(2X)，並用鈀(在木炭上的10％，0.37克)處理。將燒瓶用氫衝洗並在帕爾裝置中於60℃搖動過夜。將反應用氮衝洗，經由C鹽過濾並濃縮。通過柱層析得到2.3克(63％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.92-0.97(m，2H)，1.41(s，9H)，2.59(s，3H)，3.00-3.17(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.71(s，1H)，4.54-4.64(m，1H)，4.92-5.01(m，1H)，5.71(s，2H)，6.82(s，1H)，7.12-7.19(m，2H)，8.01(s，1H)。質譜值464.29(MH)+。
(±)-1-羥基-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 將2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.35克，5.06毫摩爾)溶解在四氫呋喃(15毫升)中並冷卻至0℃。將硼氫化鋰(0.45克，4.0當量)加入該溶液中。30分鐘後，移除冰浴，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，並用10％檸檬酸小心淬滅。將有機層分開，並用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2.12克(定量)標題化合物，以未純化的該化合物用於下一個反應。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.03(s，9H)，0.90-0.96(m，2H)，1.40(s，9H)，2.60(s，3H)，2.80-2.89(m，2H)，3.54-3.98(m，5H)，4.76(d，J＝7.6，1H)，5.71(s，2H)，6.94(s，1H)，7.30(s，1H)，8.00(s，1H)。質譜值436.4(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
將1-羥基-3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.3克，0.69毫摩爾)溶解在無水二甲亞碸(2.5毫升)中。接著加入三乙胺(0.29毫升，2.07毫摩爾)，並將反應混合物使用冰浴冷卻至約5℃。加入一份三氧化硫吡啶複合物(0.33克，2.07毫摩爾)在二甲亞碸(2毫升)中的溶液。1分鐘後，移除冰浴並將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物倒入冰漿中並用醋酸乙酯(3X)萃取。將合併的有機萃取液用10％檸檬酸(2X)、水(2X)、5％碳酸氫鈉(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到0.2克(74％)。質譜值(在甲醇中)466.25(M+MeOH+H)+。
(±)-1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.57克，1.3毫摩爾)和乙二醛三聚物(0.14克，2.0毫摩爾)在1，4-二噁烷/水的混合物(6∶1，8毫升)中混合。將在水中的28％氨(0.35毫升，5.2毫摩爾)加入該混合物中，並允許反應混合物於80℃攪拌。16小時後，加入另外的乙二醛(50毫克)和在水中的28％氨(0.12毫升)，並將反應於80℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，移除溶劑，並將粗混合物溶解在二氯甲烷中，將其用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析得到0.33克(54％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ-0.04(s，9H)，0.88-0.96(m，2H)，1.33(s，9H)，2.51(s，3H)，3.18-3.31(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，5.02-5.10(m，1H)，5.68(s，1H)，6.78(s，1H)，6.88(s，2H)，7.17(s，1H)，7.25(s，1H)，7.94(s，1H)。質譜值472.16(MH)+。
實施例65(±)-N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.212毫摩爾)溶解在三氟醋酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，並在氮氣下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並將所得粗混合物通過強陽離子交換柱。用數倍體積的甲醇清洗柱子後，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，獲得希望的胺。濃縮後，將胺於0℃溶解在二甲基甲醯胺(1.5毫升)中並用羰基二咪唑(34.0毫克，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(48.0毫克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到48毫克(50％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.70(m，4H)，2.55(s，3H)，2.70-2.95(m，3H)，3.40(m，1H)，4.00-4.50(m，6H)，5.23(dd，J＝6.4，9.2，1H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.93-7.05(m，5H)，7.04-7.20(m，2H)，7.40(s，1H)，7.40(s，1H)。質譜值499.4(MH)+。
實施例66(±)-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(13毫克，0.026毫摩爾)和碘代甲烷(4.0微升，2當量)在二甲亞碸(0.6毫升)中的溶液用碳酸鉀(11毫克，3.0當量)處理，並將反應混合物在氮氣下攪拌16小時。將混合物倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取(2X)。將有機層用鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮並通過柱層析純化，得到2.0毫克(15％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.56-1.73(m，4H)，2.52(s，3H)，2.79-2.93(m，2H)，3.29(s，3H)，4.09-4.22(m，2H)，4.23(s，2H)，4.35-4.45(m，1H)，5.23(dd，J＝8.2，7.4，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.86(s，1H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.80(s，1H)。質譜值513.1(MH)+。
實施例67(±)-N-(1-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(100毫克，0.2毫摩爾)和苯甲基溴(25.0微升，1.1當量)在二甲亞碸(0.6毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，將反應混合物倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取(2X)。將有機層用鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮並通過柱層析純化，得到14.0毫克(12％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.58-1.70(m，4H)，2.48(s，3H)，2.75-2.84(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)，4.02-4.14(m，3H)，4.23(s，2H)，4.86(m，1H)，5.23(s，2H)，5.29-5.38(m，1H)，6.85-7.01(m，3H)，7.10-7.84(m，10H)，7.96(s，1H)。質譜值589.16(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20毫克，0.042毫摩爾)、3-氟苯甲基溴(5.5微升，0.045毫摩爾，1.1當量)和碳酸鉀(11.7毫克，0.09毫摩爾)在二甲基甲醯胺(0.6毫升)中的混合物於室溫攪拌16小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到15.2毫克(63％)。質譜值580.04(MH)+。
(±)-1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(40毫克，0.085毫摩爾)、3，5-二氟苯甲基溴(11.5微升，0.089毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(23.5毫克，0.17毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中的混合物於室溫攪拌16小時。移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到40.0毫克(79％)。質譜值598.4(MH)+。
(±)-1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(40毫克，0.085毫摩爾)、4-(叔丁基)苯甲基溴(16.3微升，0.089毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(23.5毫克，0.17毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到36.0毫克(79％)。質譜值618.6(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(80毫克，0.17毫摩爾)、3-氰基苯甲基溴(35.0毫克，0.18毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(47.0毫克，0.34毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.5毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到85.0毫克(85％)。質譜值587.72(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩爾)、2-(溴乙基)苯(7.5微升，0.056毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(14.7毫克，0.106毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到9.0毫克(29％)。質譜值576.5(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩爾)、4-(溴甲基)吡啶(14.1毫克，0.055毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(22.0毫克，0.16毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌3天後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到23.0毫克(77％)。質譜值563.3(MH)+。
(±)-1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(38.2毫克，0.081毫摩爾)、2-氟苯甲基溴(11.3微升，0.09毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(28.0毫克，0.2毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到26.0毫克(56％)。質譜值580.38(MH)+。
(±)-1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(34.4毫克，0.073毫摩爾)、4-氟苯甲基溴(10.5微升，0.084毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(25.0毫克，0.18毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到28.8毫克(68％)。質譜值580.42(MH)+。
實施例68(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(14.4毫克，0.025毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，接著加入氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其通過過濾收集。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中。將混合物冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(4.7毫克，1.1當量)和三乙胺(7.5微升，0.054毫摩爾)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(6.7毫克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。移除溶劑並將殘餘物通過柱層析純化，得到7.2毫克(47％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.68(m，4H)，2.44(s，3H)，2.71-2.84(m，2H)，3.20-3.27(m，4H)，4.01-4.15(m，2H)，4.19(s，2H)，4.35(m，1H)，5.12(d，J＝16.2，1H)，5.21-5.30(m，2H)，6.57-6.69(m，2H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.82(s，1H)，6.88-7.20(m，8H)，7.91(s，1H)。質譜值607.71(MH)+。
以同樣方式製備以下的實施例實施例69(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.50-1.67(m，4H)，2.46(s，3H)，2.71-2.82(m，2H)，3.06(dd，J＝7.0，7.0，1H)，3.21-3.31(m，2H)，3.37(s，2H)，4.06(d，J＝13.7，1H)，4.13(dd，J＝13.1，10.7，1H)，4.20(s，2H)，4.32-4.40(m，1H)，5.08-5.32(m，3H)，5.50(s，1H)，6.44(s，1H)，6.45(s，1H)，6.68(m，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.83(s，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.06(s，1H)，7.11(s，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.25(s，1H)，7.89(s，1H)。質譜值625.63(MH)+。
實施例70(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.40-1.67(m，4H)，1.50-1.70(m，3H)，2.52(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.76-2.91(m，2H)，3.08-3.16(m，1H)，3.24(dd，J＝7.6，7.3，2H)，4.00-4.20(m，3H)，4.35(m，1H)，5.20(m，3H)，6.69-6.88(m，1H)，6.92-7.54(m，10H)，7.60-7.83(m，1H)，7.98(s，1H)。質譜值603.30(MH)+。
實施例71(±)-N-(1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.62-1.70(m，4H)，2.50(s，3H)，2.76-2.88(m，2H)，3.37(s，1H)，4.00(s，1H)，4.04-4.13(m，2H)，4.40-4.80(m，1H)，4.27(s，2H)，5.36-5.44(m，3H)，6.79(s，1H)，6.81(s，1H)，6.91(s，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.08-7.20(m，4H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝1.9，1H)，7.87(d，J＝2.1，1H)，7.98(s，1H)。質譜值607.71(MH)+。
實施例72(±)-N-(1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.60-1.72(m，4H)，2.50(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，4.00(s，1H)，4.06-4.16(m，2H)，4.28(s，2H)，4.32-4.41(m，1H)，5.28(dd，J＝15.6，14.2，2H)，5.41(m，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.91(s，1H)，6.90-7.00(m，6H)，7.14(d，J＝7.3，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.31(d，J＝2.1，1H)，7.32(s，1H)，7.58(d，J＝1.8，1H)，7.99(s，1H)。質譜值607.57(MH)+。
實施例73(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.57-1.70(m，4H)，2.49(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，3.37(s，2H)，3.53-3.60(m，1H)，4.05(bs，2H)，4.26(s，2H)，4.32-4.41(m，1H)，5.35-5.41(m，1H)，5.56-5.70(m，2H)，6.81(d，J＝7.9，1H)，6.94(s，1H)，6.97(dd，J＝7.9，7.9，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.33(s，1H)，7.38(m，1H)，7.56(d，J＝2.1，1H)，7.75(d，J＝1.8，1H)，7.96(s，1H)，8.52(s，1H)，8.53(s，1H)。質譜值590.06(MH)+。
實施例74(±)-N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.51-1.66(m，4H)，2.46(s，3H)，2.69-2.80(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，4.00-4.15(m，1H)，5.14-5.35(m，3H)，5.51(s，2H)，6.80(d，J＝7.6，1H)，6.83(s，1H)，6.97(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.06(m，1H)，7.08(s，1H)，7.13(s，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.24(s，1H)，7.30(s，1H)，7.49(d，J＝7.5，1H)，7.91(s，1H)。
質譜值614.05(MH)+。
實施例75(±)-N-(1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
MStR＝2.46分鐘，645.89(MH)+。
實施例76(±)-3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸 及實施例77(±)-N-(1-(1-(3-氨甲醯基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(33毫克，0.053毫摩爾)溶解在甲醇(0.8毫升)中。將1N氫氧化鈉(0.27毫升，0.27毫摩爾)加入該溶液中，並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用氯仿/異丙醇的混合物萃取(3X)。將合併的有機萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過製備性HPLC純化，得到6.1毫克(18％)酸和2.5毫克(8％)甲醯胺。3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.73(m，3H)，2.50(s，3H)，2.67-2.89(m，2H)，3.37(s，1H)，3.46-3.59(m，1H)，3.98-4.13(m，2H)，4.23(s，2H)，5.31-5.53(m，4H)，6.80(d，J＝8.2，1H)，6.88-7.01(m，1H)，7.09(dd，J＝7.3，7.0，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.39-7.64(m，3H)，7.97(m，2H)。質譜值633.40(MH)+。N-(1-(1-(3-氨甲醯基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.30-1.60(m，4H)，2.46(s，3H)，2.68-2.80(m，2H)，3.15-3.27(m，3H)，3.97-4.12(m，2H)，4.17(s，2H)，5.13-5.31(m，3H)，6.97(d，J＝7.9，1H)，6.83(s，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.01-7.24(m，7H)，7.26(s，1H)，7.70(s，1H)，7.76(d，J＝7.9，1H)，7.93(s，1H)。質譜值632.91(MH)+。
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛 將氯甲基甲醚(7.50毫升，1.8當量)加入0℃的7-甲基吲唑-5-甲醛(8.80克，54.9毫摩爾)和N-甲基二環己胺(23.6毫升，110毫摩爾)在四氫呋喃(200毫升)中的溶液中。允許反應逐漸溫熱至室溫過夜。將反應濃縮，溶解在二乙醚中，用水、接著用1M氫氯酸、接著用水並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到油。將油溶解在醋酸乙酯中並用己烷處理，直至持續混濁。將懸浮液加熱，直至獲得澄清溶液，並將燒瓶放入冷凍器中。將所得結晶固體用刮勺壓碎，使其破碎，將其再次加熱，使一些固體溶解，並放入冷凍器中。將固體過濾，用非常冷的醚(-78℃)清洗並風乾，得到5.43克。將母液濃縮，再溶解在約20毫升醚中，冷卻至-78℃並用產物的晶種處理。1小時後，將所得固體過濾，用冷醚(-78℃)清洗並風乾，得到另外1.05克(總產率＝58％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.66(s，3H)，3.44(s，3H)，5.73(s，2H)，7.59(s，1H)，8.09(s，1H)，8.32(s，1H)，9.97(s，1H)。質譜值205.19(MH)+。
2-乙醯氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯 將氯化鋰(0.74克，17.5毫摩爾)加入2-乙醯氧基-2-(二乙基磷醯基)醋酸甲酯(4.89克，18.2毫摩爾)在四氫呋喃(25毫升)中的溶液中。將反應攪拌，直至完全溶解。將反應冷卻至-78℃，並用四甲基胍(2.20毫升，17.5毫摩爾)處理，得到白色懸浮液，將其攪拌10分鐘。將2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(3.10克，15.2毫摩爾)以一份加入其中。10分鐘後，將冰浴濃縮並將反應攪拌過夜。將反應倒在水/二乙醚上，並將層分開。將醚化物用水並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析得到回收的2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(0.57克，18％)和無色油的標題化合物(2.86克，59％)。NMR顯示3∶2的Z與E異構物比率，未將它們分開。主要產物(Z異構物)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.25(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.88(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，1H)，8.10(s，1H)。質譜值319.18(MH)+。少量產物(E異構物)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，3.40(s，3H)，3.85(s，3H)，5.69(s，2H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H)。質譜值319.18(MH)+。
(R)-2-乙醯氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 將2-乙醯氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙烯酸甲酯(2.80克，8.8毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液通過使氮氣流經其中來脫氣。將固體的(-)-1，2-雙(2R，5R)-2，5-二乙膦基)苯(環辛二烯)三氟甲基磺酸銠(I)(100毫克，0.016當量)快速加入該溶液中。將反應放置在氫氣(55psi)下並搖動過夜。將反應濃縮並通過柱層析(50％醋酸乙酯/己烷)純化，得到2.74克(97％)無色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.08(s，3H)，2.61(s，3H)，3.11(dd，J＝14.3，8.9，1H)，3.20(dd，J＝14.3，4.6，1H)，3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，5.26(dd，J＝8.9，4.6，1H)，5.68(s，2H)，6.93(s，1H)，7.33(s，1H)，8.02(s，1H)。
(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸 將氫氧化鋰單水合物(1.41克，4.0當量)在水(20毫升)中的溶液加入0℃的(R)-2-乙醯氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(2.70克，8.4毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)和甲醇(20毫升)中的溶液中。將反應於0℃攪拌1小時。將反應濃縮，溶解在水(5毫升)中，冷卻至0℃並用1M氫氯酸處理，直至微酸性。將溶液用醋酸乙酯並接著用二氯甲烷極力萃取。將有機物合併，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到1.40克(63％)油，一經放置，則凝膠成結晶固體。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.40(s，3H)，2.78(dd，J＝14.0，7.9，1H)，3.00(dd，J＝14.0，4.0，1H)，3.18(s，3H)，4.24(dd，J＝7.9，4.3，1H)，5.47(s，2H)，6.85(s，1H)，7.22(s，1H)，7.90(s，1H)。質譜值265.08(MH)+。
(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 將N-甲基-N』-硝基-N-亞硝基胍(1.17克，7.95毫摩爾)以渦動方式(無攪拌棒)分批少量加入0℃的5M氫氧化鈉(20毫升)與二乙醚(60毫升)的不均勻混合物中。加完後，允許混合物於0℃以偶爾渦動方式放置15分鐘。將醚化物分批轉移至(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸(1.40克，5.30毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的懸浮液中，直至固體全部溶解並維持黃色。允許反應於室溫放置約5分鐘，然後使氮氣吹泡流經溶液，移除未反應的重氮甲烷。將反應濃縮並通過柱層析(50％→75％醋酸乙酯/己烷)純化，得到1.47克(100％)無色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.60(bs，1H)，2.58(s，3H)，2.95(dd，J＝13.9，7.0，1H)，3.14(dd，J＝13.9，4.0，1H)，3.36(s，3H)，3.76(s，3H)，4.46(bm，1H)，5.65(s，2H)，6.90(s，1H)，7.31(s，1H)，7.99(s，1H)。質譜值279.11(MH)+。
(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝苯氧基)羰氧基)丙酸甲酯 將氯甲酸4-硝苯酯(1.58克，1.5當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)加入0℃的(R)-2-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(1.45克，5.21毫摩爾)和二異丙基乙胺(2.73毫升，3.0當量)在二氯甲烷(27毫升)中的溶液中。移除冰浴並繼續攪拌7小時。將反應用另外一份二異丙基乙胺(1.5毫升，1.65當量)、氯甲酸4-硝苯酯(1.6克，1.5當量)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)處理，並攪拌過夜。將反應濃縮，溶解在醋酸乙酯中，用水、接著用1M硫酸氫鉀、接著用飽和碳酸氫鈉(5X)並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到6.00克(定量)淺棕色油，立即使用未純化的該油。質譜值444.10(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯
將粗(R)-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((4-硝苯氧基)羰氧基)丙酸甲酯(2.31克，5.20毫摩爾)、3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1.78克，1.5當量)、二異丙基乙胺(1.82毫升，2.0當量)和二甲基甲醯胺(20毫升)裝入燒瓶中。將反應於室溫攪拌8小時並在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解在醋酸乙酯中，並用水清洗，得到懸浮液，將其用醋酸乙酯並接著用二氯甲烷徹底萃取。將有機物經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析(25％醋酸乙酯/己烷→10％甲醇/醋酸乙酯)純化，得到2.04克(86％)淺黃色泡末狀固體。質譜值533.30(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙-2-酯 將(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(0.70克，1.32毫摩爾)溶解在四氫呋喃(10毫升)中並冷卻至0℃。將硼氫化鋰(0.12克，4.0當量)加入該溶液中。30分鐘後，移除冰浴並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用10％檸檬酸小心淬滅，將有機層分開，並用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.68克(99％)，使用未純化的該產物。質譜值505.3(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯 將4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-羥基-3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)丙-2-酯(0.65克，1.29毫摩爾)溶解在無水二甲亞碸(5.0毫升)中。加入三乙胺(0.54毫升，3.87毫摩爾)，並將反應混合物使用冰浴冷卻至約5℃。加入一份三氧化硫吡啶複合物(0.62克，3.87毫摩爾)在二甲亞碸(4.0毫升)中的溶液。1分鐘後，移除冰浴並將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物倒入冰漿並用醋酸乙酯萃取(3X)。將合併的有機萃取液用10％檸檬酸(2X)、水(2X)、5％碳酸氫鈉(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到0.55克(85％)。1H-NMR(DMSO.d6，500MHz)δ1.90(s，3H)，2.48(m，3H)，2.51(m，2H)，2.71-2.95(m，4H)，4.51(m，1H)，4.72-4.84(m，1H)，6.31-6.46(m，1H)，6.91(d，J＝4.0，1H)，8.36(s，1H)，11.74(s，1H)。質譜值503.3(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯
將4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸3-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(0.53克，1.06毫摩爾)和乙二醛三聚物(0.22克，1.06毫摩爾)在1，4-二噁烷/水的混合物(6∶1，7.0毫升)中混合。將在水中的28％氨(0.12毫升，3.18毫摩爾)加入其中，並將反應於80℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，移除溶劑，並將粗混合物溶解在二氯甲烷中，將其用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析得到0.22克(40％)。質譜值541.4(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 將4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(102毫克，0.19毫摩爾)、3，5-二氟苯甲基溴(27.0微升，0.21毫摩爾，1.1當量)和碳酸鉀(54毫克，3.0當量)在二甲基甲醯胺(2.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，在真空中移除反應混合物，並將殘餘物通過柱層析純化，得到72.0毫克(57％)。質譜值667.4(MH)+。
實施例78(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 將4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(72.0毫克，0.108毫摩爾)和乙醯氯(0.18毫升)在甲醇(2.0毫升)中混合，並在回流下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑。通過柱層析得到47毫克(70％)。
1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.38-2.05(m，3H)，2.45(s，3H)，2.70-3.05(m，3H)，3.24(dd，J＝7.3，7.3，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.05-4.40(m，2H)，5.05-5.45(m，2H)，5.50(s，1H)，5.95(bs，1H)，6.34-6.90(m，4H)，7.17(s，1H)，7.25(m，2H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.45-7.75(m，3H)，7.90(s，1H)。質譜值623.3(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25毫克，0.53毫摩爾)、1-氟-2-硝基苯(14毫克，0.13毫摩爾)和碳酸鉀(18.2毫克，0.13毫摩爾)在乙腈(1.0毫升)中混合，並於125℃用微波加熱30小時。將反應濃縮，溶解在二氯甲烷中，並用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析純化，得到20.4毫克(65％)。
實施例79(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20.4毫克，0.034毫摩爾)溶解在三氟甲酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，並在氮氣下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，並將所得粗混合物通過強陽離子交換柱。在用數倍體積的甲醇清洗柱子後，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，獲得希望的胺，在濃縮後立即溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中。將混合物冷卻至0℃並用羰基二咪唑(6.0毫克，0.036毫摩爾，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(8.3毫克，0.036毫摩爾，1.1當量)處理，並於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到4.0毫克(13％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.78(m，5H)，2.50(s，3H)，2.70-2.95(m，2H)，3.90-4.35(m，4H)，4.40-4.60(m，1H)，5.50(s，1H)，6.71-7.88(m，11H)，7.70(m，1H)，7.95(s，1H)，8.26(d，J＝8.6，1H)。質譜值620.48(MH)+。
(±)-2-(4-(8-氟-1，2-二氫-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯
將2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.36克，1.54毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的攪拌溶液於0℃用羰基二咪唑(0.20，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用8-氟-3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(0.38克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到0.41克(53％)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.53-1.68(m，4H)，2.48(s，3H)，2.82(m，2H)，3.05(m，6H)，3.09(dd，JAB＝13.7，6.1，1H)，3.14(dd，JAB＝14.0，6.1，1H)，3.35(bs，1H)，3.68(s，1H)，3.88-4.02(m，2H)，4.22(d，JAB＝15.6，1H)，4.25(d，JAB＝15.3，1H)，4.44(m，1H)，4.71(dd，J＝6.1，6.1，1H)，6.78(d，J＝7.3，1H)，6.84(ddd，J＝7.6，7.6，4.9，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.28(s，1H)，7.91(s，1H)。質譜值590.25(MH)+。
(±)-2-(4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸 將(±)-2-(4-(8-氟-1，2-二氫-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.4克，0.79毫摩爾)在1∶1的四氫呋喃/甲醇(30毫升)中的懸浮液於室溫用氫氧化鋰(83毫克，2.5當量)在水(4毫升)中的溶液處理，並於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，並將pH用1N氫氯酸調整成約1。將所得白色懸浮液於4℃貯存過夜，並通過過濾收集產物，用少量水清洗並在真空中乾燥，得到0.21克(74％)白色粉末。質譜值495.06(MH)+。
以同樣方式製備(±)-2-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑
-5-基)丙酸 質譜值477.12(MH)+。
(±)-N-(1-氨基-3-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-氧丙-2-基)-3-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺 將2-(4-{8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基}哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.30克，0.61毫摩爾)在二甲基甲醯胺(10毫升)中的攪拌溶液冷卻至0℃，並依序用二氯甲烷(5毫升)、在甲醇中的7N氨(0.18毫升，2當量)、N，N-二異丙基乙胺(0.27毫升，2.5當量)和PyBop(0.34克，0.73毫摩爾)處理。將溶液攪拌1.5小時並濃縮。將產物通過柱層析純化，得到0.25克(82％)。質譜值494.08(MH)+。
(±)-N-(1-氰基-2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺
將N-(1-氨基-3-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-氧丙-2-基)-3-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺(0.25克，0.5毫摩爾)在吡啶(8毫升)中的攪拌溶液於0℃用三氟醋酸酐(0.35毫升，5.0當量)處理。將混合物攪拌30分鐘並通過加入過量的甲醇淬滅。將溶劑蒸發，並將粗混合物溶解在醋酸乙酯中，將其用5％檸檬酸(2X)、水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過柱層析純化，得到0.25克(100％)。質譜值477.04(MH)+。
實施例80(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲醯胺 將4-N-(1-氰基-2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺(0.25克，0.5毫摩爾)在四氫呋喃(6毫升)中的攪拌溶液用疊氮三甲基錫(0.16克，0.77毫摩爾)處理。將所得懸浮液在回流下加熱過夜。移除溶劑。將粗產物溶解在醋酸乙酯中，用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過柱層析純化，得到0.19克(73％)。
MStR＝1.44分鐘，519.10(MH)+。
(±)-4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
及(±)-4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 將三苯膦(27.5毫克，0.11毫摩爾)以一份加入0℃的4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲醯胺(50毫克，0.1毫摩爾)和4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22毫克，0.1毫摩爾)在無水四氫呋喃(3.0毫升)中的攪拌溶液中，接著逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(10微升，0.105毫摩爾)。將所得混合物於0℃短暫攪拌，並接著允許溫熱至室溫。16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MStR＝1.44分鐘，716.17(MH)+；和4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MStR＝1.45分鐘，716.16(MH)+。
實施例81(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲醯胺 將4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-1H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10毫克，0.014毫摩爾)溶解在1∶1的三氟乙酸與二氯甲烷的混合物(1.0毫升)中，並於室溫攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑，並將化合物在真空中乾燥2小時，得到5.9毫克(68％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.20-1.48(m，4H)，1.50-1.79(m，5H)，2.24(dd，J＝12.5，8.6，1H)，2.50(s，3H)，2.57(dd，J＝11.6，11.3，1H)，3.18(bs，2H)，3.47(s，1H)，4.01-4.40(m，7H)，5.29(dd，J＝8.2，7.9，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.37(s，1H)，7.98(s，1H)，8.00(s，1H)。質譜值616.20(MH)+。
實施例82(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[2-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲醯胺 將4-({5-(1-[4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)哌啶-1-甲醯胺]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-2H-四唑-1-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5毫克，0.008毫摩爾)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，1.0毫升)中，並於室溫攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑，並將化合物在真空中乾燥2小時，得到2.6毫克(53％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.27-1.77(m，9H)，2.27(bs，1H)，2.54(s，3H)，2.65(s，1H)，2.74-2.95(m，4H)，4.06-4.25(m，4H)，4.87(m，1H)，4.52-4.62(m，2H)，5.42(dd，J＝8.5，7.3，1H)，6.90-7.03(m，3H)，7.12(s，1H)，7.36(s，1H)，7.96(s，1H)。質譜值616.20(MH)+。
(±)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸
將2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(4.8克，20.6毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(11.2克，51.5毫摩爾)在1，4-二噁烷/水的混合物(3∶1，108毫升)中混合。將10N氫氧化鈉(35毫升)加入該溶液中，並將混合物於室溫攪拌過夜。移除溶劑後，將粗混合物用水稀釋並用二乙醚萃取(2X)。將水相通過加入濃氫氯酸小心酸化成約pH2.0並用醋酸乙酯萃取(3X)。將有機物合併在一起，用鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到15.6克(76％)。質譜值320.10(MH)+。
(±)-1-{2-(吡啶-2-基)肼基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯 將2-(叔丁氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.1克，0.31毫摩爾)和氯甲酸異丁酯(49微升，0.37毫摩爾)於0℃在無水四氫呋喃(4.0毫升)中混合。將三乙胺(0.13毫升，0.93毫摩爾)加入反應混合物中，將其短暫攪拌，然後加入2-肼吡啶二鹽酸鹽(58毫克，0.31毫摩爾)。允許反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應濃縮，再溶解在二氯甲烷中，用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到70.0毫克(55％)。質譜值411.07(MH)+。
(±)-1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-{2-(吡啶-2-基)肼基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(70毫克，0.17毫摩爾)、三苯膦(54毫克，0.2毫摩爾)和三甲基甲矽烷基疊氮化物(25微升，0.19毫摩爾)於0℃在無水四氫呋喃(2.0毫升)中混合。將偶氮二羧酸二乙酯(33微升，0.2毫摩爾)加入反應混合物中，得到棕色溶液，將其於室溫攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並將粗混合物通過柱層析純化，得到45.2毫克(71％)。質譜值393.04(MH)+。
(±)-1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺 將1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(43.2毫克，0.11毫摩爾)溶解在三氟醋酸/二氯甲烷的混合物(1∶1，2毫升)中，並在氮氣下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，並將所得粗混合物通過強陽離子交換柱。在用數倍體積的甲醇清洗柱子後，用在甲醇中的2M氨清洗柱子，獲得希望的胺。通過濃縮得到33毫克(93％)粗產物，使用未純化的該產物。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ2.41(s，3H)，3.50-3.66(m，2H)，5.50(bs，2H)，6.63(dd，J＝6.6，6.2，1H)，6.95(s，1H)，7.11-7.20(s，1H)，7.38(s，1H)，7.71(d，J＝9.2，1H)，7.88(d，J＝7.0，1H)，7.91(s，1H)。質譜值293.02(MH)+。
實施例83(±)-N-(1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺(30毫克，0.1毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中的攪拌溶液於0℃用羰基二咪唑(17.5毫克，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用8-氟-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(26.0毫克，1.1當量)處理。接著將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到30毫克(53％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ1.25-1.60(m，5H)，2.50(s，3H)，2.67-2.81(m，2H)，3.60(s，1H)，3.62(s，1H)，3.12-4.18(m，4H)，4.25-4.45(m，1H)，5.80(dd，J＝8.1，8.1，1H)，6.08-7.04(m，4H)，7.10(s，1H)，7.35-7.44(s，1H)，7.49(s，1H)，7.70(m，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，J＝7.0，1H)。質譜值568.10(MH)+。
(±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(新戊基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸苯甲酯 將2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.2克，0.57毫摩爾)、羥基苯並三唑(84毫克，0.62毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.12克，0.62毫摩爾)和2，2-二甲基丙-1-胺(74微升，0.62毫摩爾)在醋酸乙酯(6.0毫升)中混合。將三乙胺(0.24毫升，1.7毫摩爾)加入該溶液中，並將反應混合物於40℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋，用5％檸檬酸(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.21克(88％)。質譜值423.06(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯 將3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(新戊基氨基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸苯甲酯(0.17克，0.402毫摩爾)在氯仿(0.5毫升)中的溶液加入五氯化磷(0.17克，0.802毫摩爾)和喹啉(0.2毫升)在氯仿(1.0毫升)中的混合物中。於室溫攪拌2小時後，在真空中移除溶劑。將粗混合物溶解在乙腈(2.0毫升)中並用疊氮化鈉(78毫克，3.0當量)處理。將混合物於40℃攪拌過夜後，移除溶劑並將粗混合物溶解在二氯甲烷中，將其用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。通過柱層析得到73毫克(40％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.82(s，9H)，2.46(s，3H)，2.30-3.46(m，2H)，3.69(d，J＝14.3，1H)，3.93(d，J＝14.3，1H)，4.98-5.13(m，2H)，5.30(m，1H)，6.02(d，J＝8.9，1H)，6.86(s，1H)，7.25-7.35(m，5H)，7.94(s，1H)。質譜值448.19(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙胺 將2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯(70.0毫克，0.156毫摩爾)在甲醇(2.0毫升)中的溶液用氮衝洗，並用鈀(木炭上的10％，7.0毫克)處理。將燒瓶用氫衝洗並允許在氫氣球下攪拌過夜。將反應用氮衝洗，經C鹽過濾並濃縮。通過柱層析得到48.0毫克(定量)。質譜值314.17(MH)+。
實施例84(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙胺(20.0毫克，0.06毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中的攪拌溶液於0℃用羰基二咪唑(11.0毫克，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(15.0毫克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到22.0毫克(64％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ0.90(s，9H)，1.35-1.60(m，4H)，2.53(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，3.98-4.14(m，5H)，4.24(d，J＝14.3，1H)，4.34(m，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.94(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.06-7.17(m，3H)，7.45(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98(s，1H)。質譜值571.28(MH)+。
2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯 將2-(苯甲氧基羰基)-3-羥基丙酸甲酯(129克，509毫摩爾)、無水二氯甲烷(2公升)和甲基磺醯氯(49.3毫升，636毫摩爾)加入以火焰乾燥的三頸圓底燒瓶中。將混合物冷卻至-15℃→20℃經20分鐘，同時以機械攪拌器攪拌。逐滴加入三乙胺(213毫升，1527毫摩爾)，確保反應混合物的內部溫度不超過0℃(加入第1個當量的三乙胺是放熱的)。加完三乙胺後，將混合物於0℃攪拌30分鐘，接著移除冷卻浴並將混合物於室溫攪拌1.5小時。加入甲醇(21毫升)，以淬滅過量的甲基磺醯氯。將混合物用pH5的0.5％水性硫酸氫鈉、接著用飽和碳酸氫鈉/鹽水(1∶2體積比)和鹽水分批清洗。將二氯甲烷溶液經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，移除溶劑，並將殘餘物在矽膠上進行柱層析，使用1∶9的醋酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到非常粘的無色油的標題化合物，一經放置在室溫、0℃和-15℃會再結晶(111克，92％產率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.39-7.35(m，5H)，5.76(s，1H)，5.60(s，1H)，5.10(s，2H)，3.71(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ163.7，153.5，136.3，133.3，128.8，128.3，128.1，127.8，65.9，52.3。
(Z)-3-(4-氨基-3，5--二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯 將4-碘-2，6-二甲基苯胺鹽酸鹽(55克，194毫摩爾)、2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯(59.2克，252毫摩爾)、四丁基氯化銨(59.2克，213毫摩爾)、醋酸鈀(4.34克，19.4毫摩爾)和四氫呋喃(1.2升，用氮氣流經30分鐘脫氣)裝入2升圓底燒瓶中。將混合物攪拌，形成懸浮液，並用氮氣流經30分鐘脫氣。接著加入三乙胺(110毫升，789毫摩爾)，並將所得混合物在回流下加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物經由C鹽墊過濾並用四氫呋喃清洗兩次(2×100毫升)。移除溶劑，並將殘餘物溶解在二氯甲烷中，將其用水(3X)和鹽水(2X)萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用1∶9的醋酸乙酯/二氯甲烷作為洗脫液在矽膠上通過柱層析得到黃褐色固體，將其用甲醇(210毫升)和水(100毫升)再結晶。過濾後，將固體用冰冷的1∶1的甲醇/水的混合物清洗，並接著在高真空下於室溫過夜乾燥，得到淺黃褐色固體的標題化合物(58.0克，65％產率)。NMR顯示2.7∶1的Z與E異構物比率，未將它們分開。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，0.73H)，8.51(s，0.27H)，7.40-7.21(m，8H)，5.24(s，2H)，5.13(s，1.46H)，5.00(s，0.54H)，3.68(s，2.2H)，3.61(s，0.8H)，2.05(s，6H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.0，154.7，146.9，137.2，135.8，130.9，128.3，127.7，127.3，120.3，120.0，119.4，65.3，51.7，17.8。
(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙酸甲酯
將(Z)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙烯酸甲酯(84.5克，239毫摩爾)稱重裝入以火焰乾燥的2升帕爾搖動器中，接著加入二氯甲烷(300毫升)和甲醇(300毫升)。將瓶渦動，形成淺棕色懸浮液，並將該懸浮液用氮氣流經30分鐘脫氣。接著加入(-)-1，2-雙((2R，5R)-2，5-二乙基膦基)苯(環辛二烯)四氟硼酸銠(I)([(2R，5R)-Et-DuPhosRh]BF4)(2.11克，3.20毫摩爾)，將瓶放在帕爾氫化器上。在用氫(60psi)和在真空下衝洗5個循環後，將最終的氫壓力設定在65psi並將懸浮液於室溫攪動16小時(3小時後，懸浮液變成澄清溶液)，並完成反應。移除溶劑，並將殘餘物在矽膠上進行快速層析，使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1∶9)作為洗脫液，得到非常淺的黃褐色固體的標題化合物(82.9克，98％產率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.28(m，5H)，6.68(s，2H)，5.00(s，2H)，4.41(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，2.82(dd，J＝13.7，5.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.4，9.8Hz，1H)，2.04(s，6H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ172.5，155.9，142.6，136.9，128.3，128.2，127.7，127.5，124.0，120.4，65.3，56.1，51.7，35.9，17.7。
(R)-2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯 將(R)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-(苯甲氧基羰基)丙酸甲酯(50.0克，140毫摩爾)稱重裝入以火焰乾燥的5升三頸圓底燒瓶中，接著加入另外的甲苯(2.40升)和冰醋酸(120毫升，2.1摩爾)。將混合物於室溫以機械方式攪拌10分鐘，形成澄清溶液，並加入醋酸鉀(103克，1.05摩爾)。將亞硝酸異戊酯(20.7毫升，154毫摩爾)於室溫逐滴加入該白色懸浮液中，並將所得混合物於室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉(1升)，接著小心加入固體碳酸氫鈉以中和醋酸。將混合物用二氯甲烷(2升)和鹽水(1.5升)的混合物萃取。分開後，將水層用二氯甲烷(500毫升)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。移除溶劑，得到黃褐色固體，將其用己烷(2.0升)和甲苯(150毫升)清洗。將固體用丙酮(260毫升)和己烷(700毫升)再結晶。將所得微霧狀混合物緩慢冷卻至室溫，接著於0℃過1.5小時並於-15℃過1.5小時。將固體過濾並用冰冷的丙酮/己烷(1∶1，200毫升)清洗，在高真空下乾燥過夜後，得到乳脂狀晶體的標題化合物(39.1克，76％產率)，具有＞98％純度(通過分析性HPLC測試20分鐘所檢查的)。測得ee是99.8％(條件Chiralpak AD柱，4.6×250毫米，10微米；A＝EtOH；B＝0.05％DEA/庚烷；85％[email protected]毫升/分鐘經55分鐘。R的保留時間是44.6分鐘而S的保留時間是28.8分鐘)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.24-7.22(m，2H)，7.03(s，1H)，4.97(s，2H)，4.32-4.27(m，1H)，3.63(s，3H)，3.10(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.4，10.7Hz，1H)，2.48(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ172.4，155.9，139.2，136.8，133.4，129.3，128.2，127.6，127.4，127.2，122.7，119.6，117.6，65.3，56.0，51.8，36.5，16.7。
(R)-2-(苯甲氧基羰基)-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸 將(R)-2-(苯甲氧基羰基)-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯(0.66克，1.71毫摩爾)在1∶1的四氫呋喃/甲醇(60毫升)中的懸浮液於室溫用氫氧化鋰單水合物(189毫克，2.5當量)在水(10毫升)中的溶液處理。將溶液於室溫攪拌1小時並將溶劑蒸發。將所得殘餘物用水(10毫升)稀釋並用1N氫氯酸調整成約pH1.0。將所得白色懸浮液於4℃貯存過夜。通過過濾收集產物，用少量水清洗並在真空中乾燥數小時，得到0.58克(96％)。質譜值354.30(MH)+。
(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧-1-(吡啶-2-基甲基氨基)丙-2-基氨基甲酸苯甲酯
將2-(苯甲氧基羰基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(0.47克，1.32毫摩爾)、羥基苯並三唑(0.2克，1.46毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.28克，1.46毫摩爾)和2-吡啶甲基胺(0.56毫升，1.46毫摩爾)在醋酸乙酯(10.0毫升)中混合。將三乙胺(0.56毫升，4.0毫摩爾)加入該溶液中，並將反應混合物於40℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將殘餘物用醋酸乙酯稀釋，用5％檸檬酸(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.42克(72％)。質譜值444.4(MH)+。
(R)-1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯 將磷醯氯(78微升，0.85毫摩爾)和吡啶(0.25毫升，0.85毫摩爾)加入3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧-1-(吡啶-2-基甲基氨基)丙-2-基氨基甲酸苯甲酯(75毫克，0.17毫摩爾)在1，2-二氯乙烷(1.5毫升)中的溶液中。將反應混合物在回流下加熱1小時，冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物分溶在醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層分開，用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到22毫克(30％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ2.42(s，3H)，3.44(s，1H)，3.46(s，1H)，4.82-5.08(m，2H)，5.46(m，1H)，6.50(m，1H)，7.99(d，J＝6.2，1H)。質譜值426.20(MH)+。
(R)-1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺 將1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸苯甲酯(50毫克，0.11毫摩爾)溶解在二氯甲烷(1.0毫升)中並冷卻至0℃。加入碘代三甲基甲矽烷(67微升，4.0當量)，並允許反應混合物溫熱至室溫。
攪拌1小時後，將三乙胺(57微升，3.0毫摩爾)加入反應混合物中並繼續攪拌30分鐘。將反應用二氯甲烷稀釋，用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到26.0毫克(66％)，使用未純化的該產物。質譜值292.3(MH)+。
實施例85(R)-N-(1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙胺(38.0毫克，0.12毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中的攪拌溶液於0℃用羰基二咪唑(21.0毫克，1.1當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(29.8毫克，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到29.4毫克(45％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.35-1.60(m，4H)，2.50(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，4.10(s，2H)，4.17(dd，J＝15.0，13.1，1H)，4.30-4.42(m，1H)，5.72(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.01(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42(s，1H)，7.50(d，J＝9.5，1H)，7.96(s，1H)，8.13(d，J＝7.3，1H)。質譜值549.68(MH)+。
(±)-1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯及(±)-1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(73毫克，0.16毫摩爾)溶解在二氯甲烷中並冷卻至-78℃。將N-溴琥珀醯亞胺(24.8毫克，0.14毫摩爾)加入該溶液中，並允許混合物於-78℃攪拌30分鐘。溫熱至室溫後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到19毫克(22％)單溴化產物和25毫克(26％)雙溴化產物。1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ-0.10(s，9H)，0.86-0.95(m，2H)，1.33(s，9H)，2.51(s，3H)，3.26(m，2H)，4.79-4.93(m，1H)，5.67(s，2H)，6.80(m，2H)，7.18(s，1H)，7.94(s，1H)。質譜值551.99(MH)+。1-(4，5-二溴基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.00(s，9H)，0.90(m，2H)，1.33(s，9H)，2.50(s，3H)，3.06-3.27(m，2H)，3.59(m，2H)，4.86(m，1H)，5.89(m，1H)，5.66(s，2H)，6.73(s，1H)，7.14(s，1H)，7.92(s，1H)。質譜值630.59(MH)+。
實施例86(±)-N-(1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(19.0毫克，0.035毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)(1.0毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(6.2毫克，0.038毫摩爾，1.1當量)和N』，N-二異丙基乙胺(25.0微升，4.0當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(10.1毫克，0.038，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到7.3毫克(36％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.71(m，4H)，2.55(s，3H)，2.74-2.93(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，4.03-4.20(m，4H)，4.78(m，1H)，5.12-5.19(m，1H)，6.63(d，J＝7.9，1H)，6.94(d，J＝7.9，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.16(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.40(s，1H)，7.99(s，1H)。質譜值577.67(MH)+。
以同樣方式製備實施例87(±)-N-(1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺
1H-NMR(CD3OD，500MHz，)δ1.29-1.70(m，4H)，2.55(s，3H)，2.73-2.93(m，3H)，4.02-4.21(m，4H)，4.88(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，6.79(d，J＝7.9，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.6，1H)，7.01(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.16(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.42(s，1H)，8.00(s，1H)。質譜值657.68(MH)+。
(±)-1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(72.0毫克，0.12毫摩爾)溶解在二氯甲烷(3.0毫升)中並冷卻至-78℃。將N-溴琥珀醯亞胺(18.3毫克，0.1毫摩爾)加入該溶液中，並允許混合物於-78℃攪拌30分鐘。溫熱至室溫後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到30毫克(40％)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.06(s，9H)，0，89(m，2H)，1.33(s，9H)，2.44(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.57-3.66(m，2H)，4.80-5.09(m，2H)，6.26(m，2H)，6.47-6.66(m，2H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.91(s，1H)。質譜值678.3(MH)+。
實施例88(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(16.0毫克，0.024毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(4.0毫克，0.025毫摩爾，1.1當量)和N』，N-二異丙基乙胺(16.7微升，3當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(5.8毫克，0.025毫摩爾，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到7.5毫克(52％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.40-1.58(m，4H)，2.42(s，3H)，2.61-2.72(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.92-4.06(m，2H)，4.15(s，2H)，4.25-4.38(m，1H)，4.10-5.24(m，2H)，5.42(m，1H)，6.32(s，1H)，6.33(s，1H)，6.61-6.78(m，3H)，6.82(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.86(s，1H)。質譜值705.2(MH)+。
(±)-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
將3-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.14克，0.32毫摩爾)和丙酮酸醛(40.0微升，0.64毫摩爾，2.0當量)在二噁烷/水之混合物(6∶1，4毫升)中混合。將在水中的28％氨(37.0微升，0.97毫摩爾)加入其中，並允許反應於80℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，移除溶劑，並將粗混合物溶解在二氯甲烷中，將其用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析得到65.0毫克(42％)。質譜值486.30(MH)+。
(±)-1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(38.4毫克，0.079毫摩爾)、3-氟苯甲基溴(10.8微升，0.083毫摩爾，1.05當量)和碳酸鉀(22.0毫克，0.16毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑，並將殘餘物通過柱層析純化，得到31.0毫克(64％)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ-0.02(s，9H)，0.87-0.98(m，2H)，1.31(s，9H)，2.23(s，3H)，2.47(s，3H)，3.08-3.18(m，2H)，3.56-3.71(m，2H)，4.89-5.13(m，3H)，5.72(s，1H)，6.83-7.14(m，2H)，7.21(s，1H)，8.20(s，1H)。質譜值594.47(MH)+。
實施例89(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(20.0毫克，0.034毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(6.0毫克，0.037毫摩爾，1.1當量)和N』，N-二異丙基乙胺(24.3微升，3當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(8.5毫克，0.037毫摩爾，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到16.1毫克(74％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.68(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.77(m，2H)，3.20(m，2H)，4.01-4.16(m，2H)，4.20(s，2H)，4.32-4.43(m，1H)，5.13-5.22(m，2H)，6.60-6.67(m，2H)，6.70(s，1H)，6.76-6.86(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.96(dd，J＝8.3，6.7，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.16(dd，J＝7.9，7.6，1H)，7.25(s，1H)，7.92(s，1H)。質譜值621.4(MH)+。
實施例90(±)-N-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25.2毫克，0.052毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.5毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(10.0毫克，0.055毫摩爾，1.1當量)和二異丙基乙胺(36.2微升，4.0當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(13.0毫克，0.055，1.1當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到10.1毫克(38％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.39-1.66(m，4H)，2.20(s，3H)，2.55(s，3H)，2.73-2.95(m，2H)，3.14-3.22(m，1H)，4.01-4.20(m，4H)，4.32-4.43(m，1H)，5.13-5.19(m，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，J＝7.6，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.02(s，1H)，7.12(d，J＝7.3，1H)，7.17(dd，J＝7.9，7.3，1H)，7.40(s，1H)，7.99(s，1H)。質譜值513.3(MH)+。
2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)醋酸 將二羥醋酸單水合物(4.00克，43.45毫摩爾)懸浮在亞磷酸二乙酯(5.59毫升，1.0當量)中並溫熱至60℃達5小時。將反應冷卻，用二氯甲烷(40毫升)稀釋，並用吡啶(3.51毫升，1.0當量)和乙醯氯(3.09毫升，1.0當量)處理。注意大量的放熱。將反應於室溫攪拌2小時。將反應用1M氫氯酸(2×20毫升)並接著用飽和碳酸氫鈉清洗。將有機物經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到＜2克的油。將水清洗液合併，並用二氯甲烷萃取(4X)。將有機物經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到5.85克(53％)油，一經放置會凝固。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(t，J＝7.0，6H)，2.21(s，3H)，4.28(m，4H)，5.54(d，J＝17.7，1H)，8.90(bs，1H)。質譜值255.10(MH)+。
2-乙醯氧基-2-(二乙基磷醯基)醋酸甲酯 將N-甲基-N』-硝基-N-亞硝基胍(6.37克，43.3毫摩爾)以渦動方式少量加入0℃的5M氫氧化鈉(50毫升)和二乙醚(100毫升)的混合物中。加完後，允許混合物於0℃以偶爾渦動方式放置15分鐘。將醚化物層分批轉移至2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)醋酸(5.50克，21.6毫摩爾)在醚(約50毫升)中的懸浮液中，直至固體完全溶解並維持黃色。允許反應於0℃放置15分鐘，然後使氮氣吹泡流經溶液，移除未反應的重氮甲烷。將反應濃縮，得到5.90克(定量)微黃色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.36(td，J＝7.0，2.4，6H)，2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，4H)，5.43(d，J＝16.8，1H)。質譜值269.17(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯 將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48毫克，0.101毫摩爾)、3-(氯甲基)吡啶(18.3毫克，0.11毫摩爾，1.05當量)和碳酸銫(99.0毫克，0.303毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.5毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑並將殘餘物通過柱層析純化，得到51.0毫克(92％)。質譜值563.3(MH)+。
實施例91(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(51.0毫克，0.091毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.5毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(17.2毫克，0.106毫摩爾，1.05當量)和N』，N-二異丙基乙胺(53.0微升，3當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(28.3毫克，0.106毫摩爾，1.05當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到23.2毫克(43％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.50-1.67(m，4H)，2.45(s，3H)，2.68-2.72(m，2H)，3.71-3.79(m，3H)，4.01-4.15(m，2H)，4.20(s，2H)，4.31-4.43(m，1H)，5.16-5.35(m，3H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.84(s，1H)，6.93-7.21(m，8H)，7.26(s，1H)，7.92(s，1H)，8.27(s，1H)，8.32(s，1H)。質譜值590.3(MH)+。
(±)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35.0毫克，0.074毫摩爾)、2-(氯甲基)吡啶(13.3毫克，0.082毫摩爾，1.05當量)和碳酸銫(72.3毫克，0.22毫摩爾)在二甲基甲醯胺(1.5毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑並將殘餘物通過柱層析純化，得到35.2毫克(77％)。質譜值563.3(MH)+。
實施例92(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35.2毫克，0.063毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，1.0毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌3天。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(11.0毫克，0.066毫摩爾，1.05當量)和二異丙基乙胺(44.0微升，4.0當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(17.6毫克，0.066毫摩爾，1.05當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到4.6毫克(12％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.48-1.65(m，4H)，2.03(s，1H)，2.45(s，3H)，2.69-2.82(m，2H)，3.99-4.16(m，2H)，4.19(s，2H)，5.24(d，J＝16.5，1H)，6.67(d，J＝7.6，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.89(s，1H)，6.97(dd，J＝8.2，7.6，1H)，7.10-7.23(m，5H)，7.30(s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.94(s，1H)。質譜值590.3(MH)+。
(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇 將2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(0.52克，3.04毫摩爾)和硼烷-四氫呋喃複合物(6.08毫升，6.08毫摩爾)於0℃在四氫呋喃(10.0毫升)中混合。15分鐘後，移除冰浴並將混合物於室溫攪拌4小時。將混合物冷卻至0℃，並用甲醇處理，直至觀察到沒有氣泡。移除溶劑，並將粗混合物溶解在醋酸乙酯中，將其用水(2X)和鹽水(2X)清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.25克(53％)，使用未純化的該產物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.53(s，3H)，4.7(s，2H)，7.06(s，1H)，7.15(s，1H)。質譜值158.0(MH)+。
2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶 將(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(0.212克，1.35毫摩爾)和亞硫醯氯(0.12毫升，1.62毫摩爾)在二氯甲烷(4毫升)中混合併於室溫攪拌4小時。移除溶劑，並將產物在真空下乾燥數小時，得到0.24克的澄清油(定量)，使用未純化的該產物。質譜值176.0(MH)+。
(±)-1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
將1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-[{2-[三甲基甲矽烷基]乙氧基}甲基]-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.1克，0.212毫摩爾)、2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(39.0毫克，0.222毫摩爾，1.05當量)和碳酸銫(0.21克，0.64毫摩爾)在二甲基甲醯胺(2.0毫升)中混合。於室溫攪拌16小時後，移除溶劑並將殘餘物通過柱層析純化，得到0.1克(77％)。質譜值611.21(MH)+。
實施例93(±)-N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.16毫摩爾)溶解在最少量的醋酸乙酯中，並用氫氯酸(在二噁烷中的4N，2.0毫升)處理。將混合物在氮氣下攪拌過夜。移除溶劑後，將粗混合物用二乙醚處理，得到沉澱物，將其過濾。將所得固體溶解在二甲基甲醯胺(1.0毫升)中，冷卻至0℃，並用羰基二咪唑(27.0毫克，0.165毫摩爾，1.05當量)和N』，N-二異丙基乙胺(66.0微升，3.0當量)處理。將反應於0℃攪拌5分鐘，溫熱至室溫，攪拌10分鐘，並用3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(44.0毫克，0.165毫摩爾，1.05當量)處理。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘餘物通過柱層析純化，得到67.1毫克(65％，2個步驟)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.43-1.62(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.65-2.77(m，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，4.19(s，2H)，4.30-4.38(m，1H)，5.14-5.37(m，3H)，6.61(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.88(s，1H)，6.96(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.10(s，1H)，7.13(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.28(s，1H)。質譜值638.1(MH)+。
實施例94(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺 將在甲醇(1.0毫升)中的N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺(15.0毫克，0.024毫摩爾)用氮衝洗，並用鈀(木炭上的10％，1.5毫克)處理。將燒瓶用氫衝洗，並允許在氫氣下攪拌過夜。24小時後。用另外的鈀(木炭上的10％，1.5毫克)裝入反應中。將燒瓶用氫衝洗，並允許在氫氣下攪拌過夜。將反應用氮衝洗，經由C鹽過濾並在真空中濃縮。通過柱層析得到2.4克(17％)。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ1.49-1.63(m，4H)，2.32(s，3H)，2.43(s，3H)，2.69-2.78(m，2H)，3.98-4.12(m，2H)，5.11-5.24(m，3H)，5.39(d，J＝17.1，1H)，6.55(d，J＝4.9，1H)，6.72(s，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.85(s，1H)，6.97(dd，J＝7.6，7.3，1H)，7.06(s，1H)，7.10-7.76(m，6H)，8.03(d，J＝5.2，1H)。質譜值604.96(MH)+。
1-甲基-2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯
將1M三氟化硼醚化物(0.2毫升)於室溫加入4-甲氧基-3-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧丁酸(0.9764克，3.54毫摩爾)和2，2，2-三氯乙醯亞胺酸叔丁酯(3.78毫升，21.22毫摩爾)在四氫呋喃(25毫升)中的溶液中。觀察到熱的產生，並將反應攪拌3.5小時，然後將其通過矽膠墊。將濾出液蒸發得到白色固體。加入二氯甲烷(20毫升)，並通過過濾移除所得白色固體。將濾出液濃縮，並使用0％至50％醋酸乙酯/己烷洗脫通過矽膠層析獲得最終產物(0.605克，52％)。HPLC tR＝1.51分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝332.77。
1-甲基-2-((7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯 將三甲基甲矽烷基乙氧基甲基氯(0.3859毫升，2.19毫摩爾)於室溫在氮氣下加入1-甲基-2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯(0.6053克，1.82毫摩爾)和N-環己基-N-甲基環己胺(0.4686毫升，2.19毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中。將反應攪拌過夜並在真空中移除溶劑。將粗產物溶解在醋酸乙酯(10毫升)中並用水清洗(3×5毫升)。將醋酸乙酯層乾燥，過濾並濃縮。使用0％至20％醋酸乙酯/己烷洗脫通過快速層析獲得最終產物(0.5873克，70％)。HPLC tR＝1.89分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝462.94。
3-(羥甲基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯
將1-甲基-2-((7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)甲基)琥珀酸4-叔丁酯(0.5873克，1.27毫摩爾)溶解在四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)中。加入氫氧化鋰(0.1750克，5.08毫摩爾)，並將反應於室溫攪拌過夜。將四氫呋喃蒸發並加入1N HCl(2毫升)。將酸用醋酸乙酯萃取(3×10毫升)，並將醋酸乙酯層乾燥，過濾並濃縮，得到對應的酸(0.5214克，92％)。
將氯甲酸異丁酯(0.1810毫升，1.40毫摩爾)加入於0℃在氮氣下的上述酸(0.5214克，1.16毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)和三乙胺(0.1942毫升，1.40毫摩爾)中的溶液中。1小時後，允許反應溫熱至室溫並攪拌4小時。將硼氫化鈉溶液(在5毫升水中的14毫摩爾)緩慢加入室溫的反應混合物中並繼續攪拌2小時。在真空中濃縮後，將殘餘物溶解在醋酸乙酯(35毫升)中並用水清洗(3×10毫升)。將醋酸乙酯層乾燥，過濾並濃縮。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷洗脫通過快速層析獲得最終產物(95％)。HPLC tR＝1.89分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝434.93。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.23(1H，s)，6.89(1H，s)，5.66(2H，s)，3.59(2H，t，J＝8.0Hz)，3.52(1H，m)，2.69(1H，m)，2.58(1H，m)，2.57(1H，m)，2.56(3H，s)，2.33-2.23(3H，m)，1.39(9H，s)，0.90(2H，t，J＝8.0Hz)，0.07(9H，s)。
3-甲醯基-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯 將狄斯-馬丁試劑(0.6449克，1.52毫摩爾)於室溫加入3-(羥甲基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.5500克，1.27毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中。將反應攪拌過夜，然後用1N氫氧化鈉(10毫升)和水(2×10毫升)清洗。將有機層乾燥，過濾並濃縮。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷通過快速層析獲得最終產物(0.2773克，51％)。HPLC tR＝2.02分鐘，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(1H，s)，7.94(1H，s)，7.19(1H，s)，6.82(1H，s)，5.64(2H，s)，3.57(2H，t，J＝8.40Hz)，3.02(2H，m)，2.58(1H，m)，2.54(3H，s)，2.49(1H，m)，2.30(1H，m)，1.33(9H，s)，0.87(2H，t，J＝8.40Hz)，-0.01(9H，s)。
3-(1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯 將3-甲醯基-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.64毫摩爾)、乙二醛(1.3毫摩爾)和氫氧化銨(1.3毫摩爾)在二噁烷(10毫升)中的溶液於70℃加熱4小時。將粗產物用醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。將醋酸乙酯部分合併，乾燥並過濾。使用0％至100％醋酸乙酯/己烷通過快速層析得到希望產物(65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.15(1H，s)，6.89(2H，s)，6.79(1H，s)，5.66(2H，s)，3.60(2H，t，J＝8.40Hz)，3.55(1H，m)，3.16(1H，dd)，2.97(1H，dd)，2.70(1H，dd)，2.60(1H，dd)，2.52(3H，s)，1.34(9H，s)，0.91(2H，t，J＝8.40Hz)，0.05(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝471。
3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯
將3-(1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.16毫摩爾)、4-叔丁基苯甲基溴(1.0當量)和碳酸鉀(1.0當量)在二甲基甲醯胺(2毫升)中的混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用醋酸乙酯(20毫升)稀釋並用水清洗(3×5毫升)。將醋酸乙酯層乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用0％至50％醋酸乙酯/己烷通過快速層析獲得產物(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.23(2H，m)，7.03(2H，m)，6.82(2H，m)，6.63(1H，s)，6.49(1H，s)，5.68(2H，s)，4.82(2H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，t，8.0Hz)，3.41(1H，m)，2.86(2H，d，J＝8.0Hz)，2.79(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝16Hz)，2.61(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝16Hz)，2.49(3H，s)，1.31(9H，s)，1.25(9H，s)，0.91(2H，t，J＝8.0Hz)，-0.06(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝671。
實施例953-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)丁酸叔丁酯(0.10毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)和三氟醋酸(1毫升)中的溶液於室溫攪拌過夜。在真空中移除溶劑。將粗羧酸立即與3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮偶聯，如上文實施例89所述(51％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31-6.61(13H，m)，4.90(2H，m)，4.64(1H，m)，4.50(1H，m)，4.22-3.89(3H，m)，3.65(1H，m)，3.26(1H，m)，2.98(3H，m)，2.70-2.30(6H，m)，1.74-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝644.36。
以同樣方式製備實施例963-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 產率71％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31-6.61(12H，m)，4.90(2H，m)，4.64(1H，m)；4.50(1H，m)；4.22-3.89(3H，m)，3.65(1H，m)，3.26(1H，m)，2.98(3H，m)，2.70-2.30(6H，m)，1.74-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)。MS(ESI)[M+H]+＝662.34。
實施例973-(1-(4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 產率81％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(1H，m)，7.93(1H，s)，7.38-6.90(6H，m)，6.67-6490(5H，m)，5.27(1H，m)，4.82(1H，m)，4.66-4.52(2H，m)，4.27-3.99(3H，m)；3.61-2.51(7H，m)，2.26(3H，s)，1.78-1.23(4H，m)。MS(ESI)[M+H]+＝589.16。
N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁醯胺 將(±)-2-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸(98.9毫克，0.21毫摩爾)、苯-1，2-二胺(46.7毫克，0.43毫摩爾)和三乙胺(0.1毫升，0.72毫摩爾)在1∶1的二氯甲烷/二甲基甲醯胺(4毫升)中的溶液於室溫攪拌4小時。在真空中移除溶劑，並將殘餘物使用20克SCX筒純化。將筒用甲醇和二氯甲烷清洗，並將產物使用在甲醇中的2M氨洗脫(68％)。
實施例983-(1-(3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 將N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁醯胺在1，2-二氯乙烷(8毫升)和醋酸(1毫升)中的溶液在氮氣下於65℃加熱5小時。將溶劑蒸發並將殘餘物溶解在醋酸乙酯(20毫升)中。將醋酸乙酯層用1M氫氧化鈉(5毫升)和水(2×5毫升)清洗，乾燥，過濾並濃縮。使用0％至10％在甲醇/二氯甲烷中的2M氨通過快速層析獲得最終產物。MS(ESI)[M+H]+＝550。
N-(2-(乙氨基)苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁醯胺 將N-(2-氨基苯基)-2-((7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁醯胺(0.24毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液於室溫用乙醛(1毫升)處理。將混合物於室溫攪拌2小時，然後在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解在甲醇(5毫升)中，並接著加入硼氫化鈉(0.48毫摩爾)。30分鐘後，在真空中移除甲醇，並將殘餘物溶解在二氯甲烷(15毫升)中。經由C鹽墊過濾並濃縮濾出液，獲得最終產物(95％)。MS(ESI)[M+H]+＝594。
實施例993-(1-(3-(1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮 如上文實施例93所述製得的。HPLC tR＝1.18分鐘，MS(ESI)[M+H]+＝576.16。
(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯
將N，N，N』，N』-四甲基胍(3.29毫升，1.7當量)加入室溫的2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(4.46克，15.4毫摩爾)和2-(二甲基膦醯基)甘氨酸N-(叔丁氧基羰基)甲酯(4.80克，1.0當量)在四氫呋喃(40毫升)中的溶液中。允許反應於室溫攪拌3天。將反應用醋酸乙酯和水稀釋，並接著倒入二乙醚中。將有機相用水(2X)並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析(30％醋酸乙酯/己烷→40％醋酸乙酯/己烷)得到5.90克(83％)泡沫。質譜值462.40(MH)+。
3-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羥基丙酸甲酯 將三氟醋酸(1毫升)加入0℃的(Z)-1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙烯基氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.43毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中。移除冰浴。30分鐘後，將反應倒入裝有醋酸乙酯和水的分液漏鬥中，用固體碳酸氫鈉中和並將層分開。將有機相用飽和碳酸氫鈉並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將黃色殘餘物用氰基硼氫化鈉(200毫克，7.4當量)和四氫呋喃(2毫升)處理。將反應於室溫攪拌過夜，用醋酸乙酯稀釋，用水(2X)並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。在矽膠上通過柱層析(25％醋酸乙酯/己烷)得到20.4毫克(13％)踐黃色油。質譜值365.40(MH)+。
4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 將氯甲酸4-硝苯酯(55毫克，5當量)加入3-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-羥基丙酸甲酯(20毫克，55微摩爾)在吡啶(1毫升)中的溶液中。將反應於室溫攪拌過夜。將反應用另外部分的氯甲酸4-硝苯酯(30毫克，2.7當量)處理，並於室溫攪拌8小時。將反應倒入二乙醚中，用1M硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鹽和1M氫氧化鈉清洗，直至移除大部分對-硝基酚。接著將溶液用鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到50毫克(定量)淡黃色固體，立即用於下一個反應。質譜值530.30(MH)+。
4-(1，2-二氫-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯 將4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(27毫克，51微摩爾)和3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(34毫克，2.8當量)裝入燒瓶中。將固體溶解在二甲基甲醯胺(1毫升)中，並用二異丙基乙胺(0.1毫升，11當量)處理。將反應於室溫攪拌2天。將反應濃縮，溶解在醋酸乙酯中，用20％氫氧化鉀(3X)並接著用鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過柱層析(100％醋酸乙酯)移除基線材料，得到50毫克(定量)。質譜值622.50(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯 將3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(682毫克，2.58毫摩爾)以一份加入4-硝苯基碳酸1-(甲氧基羰基)-2-(2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙酯(0.859毫摩爾)溶液中，接著於室溫逐滴加入二異丙基乙胺(0.37毫升，2.15毫摩爾)。將所得黃色懸浮液於室溫攪拌過夜。將混合物用醋酸乙酯萃取(2×2毫升)，並將有機相用鹽水清洗並經硫酸鈉乾燥。將粗產物使用製備性HPLC純化，得到(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(157毫克，30％)。質譜值619.24(MH)+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.0(s，1H)，7.53(br s，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.7(s，2H)，5.23(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，4.28(br s，2H)，3.74(s，3H)，3.61(m，2H)，3.13(m，3H)，2.93(m，2H)，2.59(s，3H)，1.94(m，2H)，0.92(m，2H)，-0.064(s，9H)。
(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸
將水性氫氧化鋰(1M，130毫升，0.13毫摩爾)逐滴加入0℃的(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-甲氧基-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-氧丙-2-酯(40毫克，0.0646毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中的攪拌溶液中，並將混合物攪拌2小時。將反應用1N氫氯酸淬滅，倒入醋酸乙酯(30毫升)中，用鹽水(10毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到黃褐色泡沫狀固體(32毫克，82％)，使用未進一步純化的該產物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.32(m，3H)，7.29-7.13(m，2H)，7.05(s，1H)，5.71(s，2H)，5.29(dd，J＝9.0，3.8Hz，1H)，4.28(br，2H)，3.34(br，2H)，3.34(dd，J＝14.1，3.9Hz，2H)，3.21(dd，J＝14.4，9.2Hz，2H)，3.13-2.75(m，4H)，2.60(s，3H)，1.95-1.72(m，4H)，0.95-1.85(m，2H)，0.051(s，9H)。質譜值605.34(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 將(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸(28.5毫克，0.0471毫摩爾)在無水二甘醇二甲醚(2.5毫升)中的攪拌溶液於室溫用2-氨基-2-(羥基亞氨基)醋酸乙酯(6.54毫克，0.0495毫摩爾)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(.49毫克，0.0495毫摩爾)處理。將混合物於室溫攪拌過夜並接著於110℃攪拌過夜。冷卻至室溫並在真空中移除溶劑之後，將粗化合物使用製備性HPLC純化，得到黃褐色膠(11.2毫克，34％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.0(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(m，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，6.93(s，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.71(s，2H)，4.50-4.48(m，2H)，4.29-4.20(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.20-2.81(m，4H)，2.59(s，3H)，2.03-1.72(m，4H)，1.44-1.38(m，3H)，0.95-0.86(m，2H)，-0.045(s，9H)。質譜值701.22(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(羥甲基)-2，3-二氫-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯 將固體硼氫化鋰(1.5毫克，0.0689毫摩爾)加入室溫的(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯(2.3毫克，0.00328毫摩爾)在乙醇(2毫升)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌3小時，並接著用飽和氯化銨淬滅並用二氯甲烷(15毫升)萃取。將有機層用鹽水(5毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到預期產物(2.02毫克，94％)。質譜值661.45(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯
將(R)-3-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羰氧基)丙酸(22.4毫克，0.0370毫摩爾)在無水二甘醇二甲醚(2毫升)中的攪拌溶液於室溫用4-氟苯甲胺肟(5.3毫克，0.0389毫摩爾)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.5毫克，0.0389毫摩爾)處理。將混合物攪拌過夜。接著將攪拌的混合物加熱至110℃過夜。冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑並將粗產物使用製備性HPLC純化，得到黃褐色膠(16.2毫克，61％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.8.06(bs，2H)，7.88(s，1H)，7.69-7.46(m，2H)，7.40(s，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.18-7.07(m，2H)，7.07(s，1H)，6.19-6.15(m，1H)，5.79(s，2H)，4.40-4.20(m，2H)，3.55-3.40(m，4H)，3.20-2.83(m，4H)，2.70(s，3H)，2.72-2.35(m，2H)，2.08-1.9(m，2H)，0.90-0.77(m，2H)，-0.11(s，9H)。質譜值723.3(MH)+。
以同樣方式製備以下的中間物(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 產率58％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(d，J＝3.2Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.10-6.96(m，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.16(交疊dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，5.79(s，2H)，4.50-4.20(m，5H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.20-2.81(m，4H)，2.59(s，3H)，2.03-1.72(m，4H)，0.90-0.82(m，2H)，-0.112(s，9H)。質譜值709.34(MH)+。
(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 產率43％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(s，1H)，9.42(s，1H)，9.02(s，1H)，8.85-8.70(m，2H)，7.93(s，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.40(s，1H)，7.09(s，1H)，6.22-6.15(m，1H)，5.81(s，2H)，4.40-4.22(m，2H)，3.56-3.42(m，4H)，3.17-2.85(m，4H)，2.72(s，3H)，2.05-1.75(m，4H)，0.88-0.76(m，2H)，-0.12(s，9H)。質譜值706.33(MH)+。
實施例100(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 將(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)乙酯(16.2毫克，0.0224毫摩爾)在1∶1的三氟醋酸/二氯甲烷(1毫升)中的攪拌溶液於室溫攪拌2小時。在真空中移除溶劑，接著使用製備性HPLC純化，得到黃褐色膠(8.6毫克，65％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.12-8.01(m，2H)，7.80(s，1H)，7.76-7.45(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.30(s，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.28-6.15(m，1H)，4.42-4.25(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.31-2.85(m，4H)，2.60(s，3H)，2.09-1.88(m，2H)，1.70-1.53(m，2H)。質譜值593.28(MH)+。
以同樣方式製備以下的實施例實施例101(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯 產率56％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.97(bs，2H)，8.61(bs，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.35-7.15(m，2H)，7.20(s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.80-6.73(m，1H)，6.32-6.12(m，1H)，4.42-4.17(m，5H)，3.57-3.40(m，2H)，3.15-2.85(m，2H)，2.60(s，3H)，1.95-1.68(m，2H)。質譜值579.13(MH)+。
實施例102(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯
產率56％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.45(s，1H)，9.27(s，1H)，8.96(d，J＝9.6Hz，1H)，8.81(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.87(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，7.72-7.42(m，5H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.20(m，1H)，4.42-4.1 8(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，3.15-2.82(m，3H)，2.58(s，3H)，2.08-1.90(m，2H)，1.85-1.35(m，2H)。質譜值576.29(MH)+。
實施例103(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯 產率100％。1H-NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72-7.59(m，2H)，7.54-7.38(m，4H)，6.27-6.13(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，4.26(q，J＝12.4Hz，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.20-2.83(m，3H)，2.74(s，1H)，2.68-2.54(m，3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.7 5-1.52(m，2H)，1.44(t，J＝11.6Hz)。質譜值571.19(MH)+。
CGRP結合測定法組織培養將SK-N-MC細胞在由含Earle氏鹽和L-穀氨醯胺(Gibco)的MEM並補充以10％胎牛血清(Gibco)所組成的培養基中在37℃及5％CO2中培養至單層。
細胞團將細胞以磷酸鹽緩衝鹽水(155mM NaCl，33mM Na2HPO4，1.1mMKH2PO4，pH7.4)漂洗兩次，並在由10mM Tris(pH7.4)和5mM EDTA所組成的低滲溶胞緩衝液中在4℃保溫5-10分鐘。將細胞自平板轉移至聚丙烯管(16×100毫米)中，並使用polytron均化。將勻漿液以32,000xg離心30分鐘。將細胞團懸浮在含0.1％哺乳類蛋白酶抑制劑雞尾酒(Sigma)的冷低滲溶胞緩衝液中，並測定蛋白質濃度。接著將SK-N-MC勻漿液分成等份，並貯存在-80℃，直到需要。
放射性配體結合測定法溶解本發明的化合物，並使用100％DMSO進行連續稀釋。將來自化合物連續稀釋液的等份量進一步以測定緩衝液(50mM Tris-Cl pH7.5，5mMMgCl2，0.005％Triton X-100)稀釋25倍，並轉移(50微升體積)至96孔測定板中。將[125I]-CGRP(Amersham Bioscience)在測定緩衝液中稀釋成60pM，並以50微升體積加入每一個孔中。將SK-N-MC細胞粒解凍，在含新鮮0.1％哺乳類蛋白酶抑制劑雞尾酒(Sigma)的測定緩衝液中稀釋，並再次均化。加入100微升體積的SK-N-MC勻漿液(5微克/孔)。接著將測定板在室溫保溫2小時。通過加入過量的冷清洗緩衝液(20mM Tris-Cl pH7.5，0.1％BSA)停止測定法，接著立即用事先以0.5％PEI浸泡的玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)過濾。以1μM β-CGRP定義非特異性結合。使用伽馬或閃爍計數器測定所結合蛋白質的放射性。將置換50％的放射性配體結合所需要的本發明化合物的濃度定義為IC50。
表1A＜10nM，10nM＜B＜100nM，100nM＜C＜1,000nM
權利要求
1.式(I)化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物， 其中V是選自以下的5-員環咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基及四唑基；或選自以下的6-員環吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基及四嗪基；或選自以下的稠合雙環環系統吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、三唑並吡啶基、咪唑並吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基及苯並呋喃基；其中V任選取代有1至3個選自以下的相同或不同的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C(O)OC2-3烷基、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷羧基、三氟甲基、滷基、氰基、氨基、醯胺基、硝基、氨基甲醯基、脲基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4二烷基氨基C1-2烷基、磺醯胺基及磺醯基；且V任選含有1或2個羰基；其先決條件是，如果t是1時，則V任選取代有一個選自以下的取代基滷基、C1-4烷基、C1-4亞烷基、C1-4亞烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4烷羰基、三氟甲基、滷基及氰基；且V任選含有1或2個羰基；(V』)t，其中t是0或1；及V』選自C3-7環烷基、苯基、金剛烷基、奎寧環基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、吖丁啶基、四氫呋喃基、呋喃基、二氧戊環基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代及二氧戊環基；及其中V』任選取代有1或2個選自以下的相同或不同的取代基滷基、氰基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基、苯基及苯甲基；及其中V』任選含有1或2個羰基；及V及V』任選被C1-3烷撐、O、-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2或-N-C1-4烷基中斷，該C1-3烷撐任選以O、N或S中斷或連接到O、N或S；U是CH2、O或NH；O是(Sy)sR3，其中Sy是C1-3烷撐或C1-3烷叉，及s是0或1；R3是R3a或R3b其中R3a是(i)具有兩個稠環的雜環，每一個稠環具有5至7員，該雜環含有1至5個選自O、N及S的相同或不同的雜原子，該雜環任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該稠環的成員；(ii)4至6員雜環，其含有1至3個選自O、N及S的相同或不同的雜原子，任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該4至6員雜環的成員；(iii)C3-7環烷基；(iv)咔唑基、芴基、苯基、-O-苯基、-O-C1-4烷撐-苯基或萘基；或(v)C1-8烷基、C2-7烯基、-C(O)R3』、CHC(O)O-R3』、CH(CH3)C(O)O-R3』、-C(O)O-R3』或C2-7炔基；及其中R3a任選取代有1至3個選自以下的相同或不同的取代基苯甲基、苯基、-O-苯基、-O-C1-3烷撐苯基、-C1-3烷撐-OC(O)-苯基、氰基、氨基、硝基、滷基、C1-6烷基、C1-3單-二-三滷烷基、C1-3單-二-三滷烷氧基、(C1-3烷基)1-2胺、-OR3』、-C(O)R3』、-C(O)O-R3』、-O-C(O)R3』、-N(R3』)2、-C(O)N(R3』)2、-N(R3』)C(O)(R3』)2、-N(R3』)C(O)N(R3』)2、-N(R3』)C(O)OR3』、-O-C(O)N(R3』)2、-N(R3』)SO2R3』、-SO2N(R3』)2及-SO2R3』；R3』是H或-C1-6烷基；R3b是R3a，但不是該苯基或該經取代苯基；其先決條件是如果V及V』一起形成經取代或未經取代咪唑-2-基或含有咪唑-2-基的經取代或未經取代稠合雙環系統時，則R3是R3b；D是O、NCN或NSO2C1-3烷基；A是C、N或CH；m及n是獨立為0、1或2；其先決條件是如果m及n是0時，則A不是N；如果m是2時，則n不是2；或如果n是2時，則m不是2；E是N、CH或C；p是0或1；如果p是1時，則G、J及E一起形成Ax或Ay；Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有5至7員，該雜環含有1至4個選自O、N及S的相同或不同的雜原子；及任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該稠合雜環的成員；Ay是4至6員雜環，其含有1至3個選自O、N及S之雜原子；及任選含有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是該4至6員雜環的成員；其中Ax及Ay任選取代有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷烷基、氰基、C3-7環烷基、苯基、滷苯基、滷基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代，或如果p是0，使得G及J各自連接到A時，則A是C，以及G、J與A一起形成螺環環系統，該系統的該環含有A及其中GJA是Ax或Ay。
2.根據權利要求第1項的化合物，其中m是1而n是1。
3.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1。
4.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而E是N。
5.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而E是C。
6.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而E是CH。
7.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而G、J與A形成Ax。
8.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員。
9.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
10.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是任選滷化的3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
11.根據權利要求第1項的化合物，其中p是1而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基。
12.根據權利要求第1項的化合物，其中p是0。
13.根據權利要求第1項的化合物，其中p是0而G、J與A形成Ax。
14.根據權利要求第1項的化合物，其中p是0而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員，以及該稠合雜環形成含有A的螺環環系統。
15.根據權利要求第1項的化合物，其中p是0而G、J與A形成Ax，以及其中Ax是具有兩個稠環的稠合雜環，每一個稠環具有6員，其中含有A的其中一個6-員環還含有以羰基中斷的氮及氧，將該氧連接到A，以及該稠合雜環形成含有A的螺環環系統。
16.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1而Sy是亞甲基。
17.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a。
18.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是具有兩個稠環的雜環，其中一個稠環具有6員且連接到Sy，而另一個稠環具有5員及含有兩個氮。
19.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是7-甲基-1H-吲唑-5-基。
20.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基。
21.根據權利要求第1項的化合物，其中D是O而U是O。
22.根據權利要求第1項的化合物，其中D是O而U是CH2。
23.根據權利要求第1項的化合物，其中D是O而U是NH。
24.根據權利要求第1項的化合物，其中t是0。
25.根據權利要求第1項的化合物，其中t是1。
26.根據權利要求第1項的化合物，其中t是1而V』選自C3-7環烷基、苯基、四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代及二氧戊環基。
27.根據權利要求第1項的化合物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基。
28.根據權利要求第1項的化合物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』取代有1或2個選自以下的相同或不同的取代基滷基、氰基、C1-4烷基、C1-4滷烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、C3-7環烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、(C1-3烷基)0-2脲基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基、苯基及苯甲基。
29.根據權利要求第1項的化合物，其中t是1而V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』取代有1或2個選自以下的相同或不同的取代基C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基及苯基。
30.根據權利要求第1項的化合物，其中V是該5-員環。
31.根據權利要求第1項的化合物，其中V是該6-員環。
32.根據權利要求第1項的化合物，其中V是該稠合雙環環系統。
33.根據權利要求第1項的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑並吡啶基或咪唑並吡啶基。
34.根據權利要求第1項的化合物，其中V含有羰基。
35.根據權利要求第1項的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基或[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基或H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基。
36.根據權利要求第1項的化合物，其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷。
37.根據權利要求第1項的化合物，其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷，其中該中斷取代基未經取代。
38.根據權利要求第1項的化合物，其中s是1，Sy是亞甲基及R3是R3a，其中R3a是任選以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自為1；E是N；p是1；及G、J與E一起形成Ax，其中Ax是任選滷化的二氫喹唑啉酮。
39.根據權利要求第1項的化合物，其中V是呋喃基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、喹啉基、C1-4烷羰基、羧基、吲唑基、三唑並吡啶基或咪唑並吡啶基；t是0或1；V』選自苯基、吡啶基及哌啶基，以及V』取代有1或2個選自以下的相同或不同的取代基C1-4二烷氨基、C(O)OC2-3烷基、羧基、醯胺基、硝基及苯基；其中V及V』以亞甲基、乙撐和-(CH2)0-2C(O)-(CH2)0-2-中斷，其中該中斷取代基未經取代；s是1，Sy是亞甲基而R3是R3a，其中R3a是任選以C1-3烷基取代的吲唑基；U是CH2、O或NH；D是O；A是CH；m及n各自為1；E是N；p是1；及G、J與E一起形成Ax，其中Ax是任選滷化的二氫喹唑啉酮。
40.下列化合物或其製藥學可接受鹽或溶劑化物(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-2-基-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-哌啶-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-哌啶-4-基}-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；(±)-3-{1-[3-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-4，4』-哌啶基}-1』，2』-二氫-2』-氧螺-[4H-3』，1]-苯並噁嗪；(±)-3-{1-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丁醯基]-4，4』-哌啶基}-1』，2』-二氫-2』-氧螺-[4H-3』，1]-苯並噁嗪；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-苯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(苯乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[1-(1-苯甲基-1H-四唑-5-基)-2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-四唑-5-基]乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-氧-2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-醯胺；(±)-4-(2-氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[1-(2-氧-2-苯乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基]-醯胺；(±)-3-(1-(3-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-8-氟-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-3-(1-(3-(5-羥甲基)吡啶-2-基)-4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-6-(1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-氧-4-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-基)丁-2-基)菸鹼醛；(±)-3-(1-(4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(±)-N-(1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(4-氟吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺；N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-苯基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-叔丁氧基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(6-氧-1，6-二氫吡啶-2-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-異丁基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-(3，5-二氟苯甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(6-氰基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-(羥甲基)吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4-甲醯基吡啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羰氧基)乙基)異煙酸；(±)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)乙酯；N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲醯胺；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(異喹啉-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(喹啉-2-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸1-(苯並呋喃-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-苯乙基-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(2-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-3-((2-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸；(±)-N-(1-(1-(3-氨甲醯基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-{7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-{1H-四唑-5-基}乙基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3[4H]-基)-N-(2-[7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[2-(哌啶-4-基甲基)-1H-四唑-5-基]乙基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-([1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(8-氟-2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-新戊基-1H-四唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(R)-N-(1-(H-咪唑並[1，5-a]吡啶-3-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯甲基)-5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-(3-氟苯甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(1-(1-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；(±)-N-(2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲醯胺；3-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1-(4-叔丁基苯甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-8-氟-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；3-(1-(3-(1-乙基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-4-(7-甲基-3a，7a-二氫-1H-吲唑-5-基)丁醯基)哌啶-4-基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯；(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯；(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酯；或(R)-4-(2-氧-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸1-(3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酯。
41.選自IC50低於10nM的實施例1-103的化合物。
42.包含根據權利要求第1項的化合物的藥用組合物。
43.用於對有所需要的患者治療偏頭痛的方法，包括施用抗偏頭痛有效量的藥用組合物，該藥用組合物包含根據權利要求第1項的化合物。
全文摘要
本發明涉及作為降鈣素基因相關肽受體(「CGRP－受體」)之拮抗物的式(I)化合物、包含它們的藥用組合物、用於鑑定它們的方法、使用它們進行治療的方法、以及它們在治療神經性血管舒張、神經性發炎、偏頭痛和其它頭痛、熱傷、循環性休克、與更年期有關的潮紅、氣道發炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP－受體的拮抗作用來實行治療的其它症狀中的治療性用途。
文檔編號C07D471/10GK1914193SQ200480041407
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月6日 優先權日2003年12月5日
發明者羅光林, 陳嶺, 安德魯·P·德格南, 吉恩·M·杜鮑奇克, 約翰·E·馬科, 喬治·O·託拉, 普拉薩德·V·查特維杜拉 申請人:布里斯托-邁爾斯·斯奎布公司