製造新型的三唑並嘧啶之方法

2023-05-27 03:16:51 1

專利名稱:製造新型的三唑並嘧啶之方法
從東德專利61269中介紹鹼性基取代的化合物具有心臟冠狀作用以來，非常意外的發現了對心臟循環系統有影響的這類迄今未知的新化合物，這些新化合物的作用可超過已知化合物許多倍。還發現這些新化合物的毒性足以使它們有可能被用來作藥物。
這些新化合物符合如下通式(Ⅰ)
式中各取代基的含義如下-R2和R3為一個氫原子，一個鏈長為C1-C3的烷基或一個滷素原子;
-R4為一個鏈長為C4-C9的直鏈或支鏈烷基(有時為被烷氧基或被鏈長為C1-C3的烷基取代的芳烷基);2，5-噁庾基或3-惡己基殘餘物;
-R5為一個氫原子、一個鏈長為C1-C3的烷基、一個羥乙基或羥丙基;
-R6和R7為氫原子、一個鏈長為C1-C5的直鏈或支鏈烷基，R6和R7也可為一個環狀脂族環的成分。
在5和7位置中的取代基可彼此對換。
從許多可能具有分子式(Ⅰ)的取代基的化合物中發現，下列化合物對心臟循環系統特別有用-5-
啶子基-7-(N-(正-戊基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-二乙基氨基-7-(N-(正-戊基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-二乙基氨基-7-(N-(正-己基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-
啶子基-7-(N-(正-己基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-嗎啉代-7-(N-(正-丁基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-
啶子基-7-(N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶;
-5-二乙基氨基-7-(N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-氨基)-均三唑並(1，5-a)嘧啶。
特別適用的是以鹽類形式存在的分子式為(Ⅰ)的化合物，這種鹽類具有良好的生理適應性。使該化合物變為鹽類所用的酸包括鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硫酸和硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸。
根據本發明，分子式為(Ⅰ)的化合物的製備方法與東德專利61269中的化合物的製法相同(即用分子式為(Ⅱ)的三唑並嘧啶的轉化方法)
式中R2和R3的含義如上所述，Hal代表一個氯或溴原子，並含有式(Ⅲ)的胺，
基中，R4，5，6和7的含義如上所述。該反應可在諸如水、水和醇的混合液，醇類、甲苯或揮髮油等溶劑中進行。以二步進行反應，每取代一個胺為一步。
代先在低於293°K的溫度下，用胺取代位置7中的滷素原子，然後，在高達溶劑(所用的特定溶劑)沸點的溫度下取代位置5中的滷素原子。反應過程中生成的氫滷酸可被所用的過量的胺(為通式(Ⅲ))吸收或被三乙胺、鹼性碳酸鹽或苛性鹼所吸收。用普通的方法處理粗產品，從副產品中分出成品，並用萃取、蒸或重結晶方法進行純化。加入吸附劑(如活性碳、氧化鋁或漂白土)可消除任何不希望有的脫色作用，加入酸可使製得的化合物變成鹽類，若製得的是立體異構化合物，用已知方法有可能將該化合物分解成它們的組分。
在動物試驗中，本發明的化合物(特別是指定的一些簡單的化合物)具有高的效力，並具有有趣的治療性能。已觀測到這些化合物的最重要的性能是抑制玻片中和生物中的血小板集聚，這比已知的藥物如乙醯水相酸或trapidil的效力要高許多倍。當在隔離的心臟和心房中進行試驗時，該化合物會產生一種冠狀膨脹作用，並具有增強肌收縮力的作用，最初因張力過強而導致血壓下降。還可觀測到的另一種效果是防止紅血球由於溶質度過大及它們的凝聚而引起變形損失，從而改進紅血球在微循環區的流動情況。由於花生四烯酸的新陳代謝的影響，該化合物可減少血栓A2(thromboxaneA2)的生成促進prostacycline的合成。該化合物還具有一種防治心律不整的作用。該新型化合物的一種很重要的性能是它們會影響鈣的新陳代謝，主要是影響與應力有關的Ca2+不穩定薄膜進入生物細胞中;因此，該化合物是高效的鈣對抗體(Jwiley sons在1983年在紐約的Fleckenstein中提及心臟和平滑肌中的鈣抗體)。與其它已知的Ca2+抗體相比，本發明化合物的突出優點在於它們具有良好的特性和高效力，它們易產生可逆的影響，它們對易激細胞的高頻刺激效果也特別明顯。
由於本發明化合物具有可變的藥物活性譜，並具有低毒性，因此可用來治療局部缺血的血液循環疾病，其療效比現有的化合物要好，該化合物可以5%水溶液的形式用作注射液，或以顆粒形式使用，可用普通方法在顆粒上塗下列成分的混合物58%活性物質、20%乳糖、19%水和3%硬脂酸鎂。
現在，通過下例的製備實例來進一步說明本發明。
實施例1將18.9克5，7-二氯-均三唑並(1，5-a)嘧啶溶解或懸浮在50毫升乙醇中，並在278-283°K的溫度下，慢慢加入26.1克正-戊基乙醇胺(在25毫升乙醇中)的溶液，攪拌混合液直至全部加完，在283-288°K的溫度下，使混合液靜止一小時，然後，在283-298°K的溫度下，在生成的懸浮液中加入170克
啶(在20毫升乙醇中)的溶液，在313-323°K的溫度下，使混合液放置三小時，通過蒸發濃縮該混合液。將濃縮物置於100毫升二氯甲烷中，用水洗三次，每次用75毫升水，再蒸發二氯甲烷以與水分離，用重結晶方法，從揮髮油中結晶殘餘物，製得熔點為390°-391°K的26.5克5-
啶子基-7-(N-(正-丙基)-N-(β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶(產率為理論值的80%)。
實施例2將18.9克5，7-二氯-均三唑並(1，5-a)嘧啶溶解或懸浮在50毫升乙醇中，並在278-283°K溫度下，一邊攪拌一邊緩慢加入26.1克正戊基乙醇胺(在25毫升乙醇中)的溶液，當全部加完後，在283-288°K的溫度下，使混合液靜置一小時，取出懸浮在50毫升乙醇中生成的懸浮液，在293-298°K的溫度下，加入14.6克二乙胺的溶液。
使該料液回流加熱3小時，接著在真空下進行蒸發，將殘餘物置於100毫升二氯甲烷中，用50毫升水洗二氯甲烷相，使二氯甲烷蒸發以與水分離，將結晶的殘渣溶於乙醚中並進行重結晶。結果製得22.5克(為理論產額的70%)、熔點為352-323°K的5-二乙基胺-7-(N-(正-丙基)-N-(β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶。
實施例3在278-283°K的溫度下，在不斷攪拌的情況下，將18.9克5，7-二氯-均三唑並(1，5-a)嘧啶懸浮在50毫升乙醇中，滴加29.4克正-己基胺乙醇，使料液溫度上升至293°K，在此溫度攪拌一小時，然後取出製得的化合物，再將該化合物懸浮在150毫升乙醇中，在室溫下加入15克二乙胺，加熱至沸點，並保持沸騰3小時，在真空下蒸發料液。將殘餘物置於75毫升氯仿中，用水洗滌，洗滌後，蒸發有機相。將5-二乙胺-7-(N-(正-己基)-N-β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶溶於石油醚中並進行重結晶。產品的溶點為335-336°K，產額為16.2克(為理論產額的50%)。
實施例4按實施例3所述的方法進行反應，用17.1克
啶代替二乙胺，將5-
啶子基-7-(N-(正-己基)-N-(β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶溶於苯中並進行重結晶。產額為28克，熔點為354°K。
實施例5將18.9克5，7-二氯-均三唑並(1，5-a)嘧啶懸浮在50毫升乙醇和50毫升水的混合液中，在278-283°K的溫度下慢慢加入23.6克正-丁基胺乙醇，在室溫下攪拌料液3小時，然後取出製得的化合物，再將該化合物懸浮在150毫升甲醇中，慢慢加入17.4克嗎啉，使料液回流加熱2小時，蒸發甲醇，將殘餘物置於75毫升二氯甲烷中，用水洗二次，每次用50毫升水，再次蒸發，製得5-嗎啉代-7-(N-(正-丁基)-N-(B-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶，產額為16克(為理論產額的50%)，熔點為375°K。
實施例6將18.9克5，7-二氯-均三唑並(1，5-a)嘧啶懸浮在200毫升甲醇中，在278-283°K加入26.6克的N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-胺，在288-293°K再攪拌混合液2小時。然後取出反應產物，再將反應產物懸浮在75毫升甲醇中，加入17克
啶，在沸騰溫度下保持3小時。蒸發懸浮液，使殘餘物結晶，將5-
啶子基-7-(N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶溶於乙酸乙酯中並進行重結晶。得到的產品其產量為22克(為理論產額的665%)，其熔點為393-394°K。
實施例7所用方法如實施例6所述，用14.6克二乙胺代替17克
啶，溶於揮髮油中並進行重結晶以製得17.4克(為理論產額的54%)的5-二乙基胺-7-(N-乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-胺)-均三唑並(1，5-a)嘧啶，其熔點為342-343°K。
權利要求
1.製備通式(Ⅰ)的新型的三唑並(1.5-a)嘧啶的方法，
其中各取代基的含義如下R2和R3為一個氫原子、一個鏈長為C1-C3的烷基或一個滷素原子；R4為一個鏈長為C4-C9的直鏈或支鏈烷基(有時為被烷氧基或被鏈長為C1-C3的烷基取代的芳烷基)；2，5-二噁庚基或3-噁己基殘餘物；R5為一個氫原子，一個鏈長為C1-C3的烷基、一個羥乙基或羥丙基；R6和R7為氫原子、一個鏈長為C1-C5的直鏈或支鏈烷基、R6和R7也可為一個環狀脂族環的成份，在5和7位置中的取代基可彼此對換，其特徵在於，該方法包括將通式(Ⅱ)的化合
式中R2和R3均以上所提及，其中Hal為氯或溴原子，與通式(Ⅲ)的胺類反應，
其中R4～R7均以上所提及，在溶劑的存在下該反應以兩步進行，在溫度高達393°K下進行第一步反應，在高達溶劑沸點的溫度下進行第二步反應。
2.根據權利要求
1所述的方法，其中所說的新型的均三唑並(1.5-a)嘧啶，尤其是下列化合物-5-哌啶子基-7-〔N-(正-戊基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶;-5-二乙基氨基-7-〔N-(正-戊基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶;-5-二乙基氨基-7-〔N-(正-己基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並1.5-a)嘧啶;-5-哌啶子基-7-〔N-(正-己基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶;-5-嗎啉代-7-〔N-(正-丁基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶;-5-哌啶子基-7-〔N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶;-5-二乙基氨基-7-〔N-(乙氧基乙基)-N-(β-羥乙基)-氨基〕-均三唑並(1.5-a)嘧啶。
專利摘要
本發明是有關在5和7位置上被鹼性基取代的新型的三唑並嘧啶及其製造方法。這種新型的化合物可用作藥物。
文檔編號A61K31/53GK85103646SQ85103646
公開日1986年11月19日 申請日期1985年5月20日
發明者巴爾努斯·馬丁娜, 康內茨克·格哈德, 特諾爾·恩斯特, 託馬斯·埃克哈特, 帕舍·魯迪, 梅斯特, 漢斯-于爾根, 布洛克, 漢斯-烏爾裡希, 門茨·彼得, 海因羅特-霍夫曼, 霍林·斯特芬, 博德魏羅爾夫, 克勞斯恩斯特·格奧爾格, 舒伯特·貝爾恩特 申請人:國營企業德國氫化廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan