製備硼酸類及其衍生物的方法

2023-06-06 03:52:06 1

專利名稱：製備硼酸類及其衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備用作合成中間體的2-g苯基-硼酸或其鹽的替 換方法。
背景技術：
2-羧基苯基-硼酸是特別可用於偶聯反應以得到羧基取代的二苯基化 合物的中間體。Synthesis 2002， 1043-1046公開了通過用高錳酸鍾氧化2-甲苯基硼酸而合成所述酸。但是，該方法尚未被證實在工業規模上有效， 並且大量的所述酸也不能從所述反應混合物中分離而用於運輸和/或儲存 以備萬一後續在偶^應中使用.因此需要一種大量製備2-M苯基-硼酸 的替4氣方法。
發明概迷
已經發現了一種製備和回收2^&苯基-硼酸的方法，其包括將式(ni) 的4，4-二甲基-2-苯基-噁喳啉金屬化以得到式(1)的化合物；將式(I)的 化合物轉化為對應的式(VII)的硼酸衍生物；將化合物(VII)轉化為式 (V)的2-n苯基眉酸或其鹽和將其回收，
2-g苯基眉酸鈉鹽的多晶型物用已知的XRPD技術(X射線粉末衍 射法)表徵。
在下述操作條件下CuKa輻射(入-1.5418A)、掃描3-40° 、角度步 長為0.03。 /秒，通過用於粉末和液體的APD 2000 6/6自動衍射儀(Ital-結構)記錄X射線衍射譜圖(XRPD).
2-羧基苯基-硼酸鈉鹽的結晶一水合物形式具有如附圖
所示的XRPD 譜圖。
樣品中的含水量根據Karl-Fischer法測量。 發明詳述
本發明的一個目的是製備式(1)化合物的方法
formula see original document page 6(I)
其中X為卣素；
該方法包括在有機非質子溶劑中式(II)化合物和式(III)化合物之 間的反應，formula see original document page 6(II)
其中X為卣素，和R為C廣Q烷基或Cs-Cs環烷基；
formula see original document page 6(III)
作為d-Cs烷基的R例如為直鏈或支鏈的C3-C6烷基，特別是丙基、 異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或戊基.
Cs-Q環烷基例如為環戊基、環己基或環庚基，特別是環己基。 卣素X例如為氯、溴或碘，優選氯。
有機非質子溶劑例如為醚溶劑，例如選自二乙基醚、叔丁基甲基瞇、 二甲氣基甲烷、四氫呔喃和甲基-四氫呋喃；脂族烴，例如選自戊烷、己烷 和環己烷；芳族烴，例如選自苯、曱苯和二甲苯；或者上述溶劑的兩種、 三種或四種的混合物；優選其為四氫呋喃。
式(II)化合物和式(III)化合物之間的反應可以在室溫至反應混合
物的回流溫度的溫度下，優選在約5ox:至所述回流溫度下，特別是在所述
回流溫度下進行；持續時間為約12-48小時，通常為約15-20小時
式(II)的化合物可以例如按照已知方法通過式(IV)化合物與金屬
鎂的反應而得到。
formula see original document page 7(IV)
其中R和X定義如上。式(III)和(IV)化合物是已知的。
其中X為氯的式(I)化合物為新的並且是本發明的另一目的。 才艮據本發明的另一 目的，式(IM乜合物可以通過一種方法轉化為式(V)
的2-a苯基-硼酸或其鹽，
formula see original document page 7(V)
所述方法包括a)將式(I)化合物與式(VI)化合物反應以得到式(VII) 化合物；
其中X為卣素；
B(OR,)3 (VI) 其中可以相同或不同的Rt各自為CVC8烷基、芳基、芳基-d-Cs烷基；或
者其中兩個& 一起形成基團-(CH2)m-V-(CH2)n-，其中可以相同或不同的IH
和n為0或l，和V為NR3或C(R3)2，其中R3為氫、CrQ烷基、芳基或 芳基-CrCs烷基，和餘下的&定義如上。 formula see original document page 8
(VII)
其中可以相同或不同的Ri各自定義如上；
b)將式(VII)化合物轉化為式(V)的酸；和如果需要，將後者轉 化為其鹽。
式(V)的酸的鹽例如為鹼金屬或鹼土金屬鹽，所述金屬通常為鈉、 鍾、鋰、鎂、釣或鋇，優選為鈉。
作為d-Cs烷基的Ri和R3例如為直鏈或支鏈的d-Ct烷基，特別是 分別為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
芳基例如為笨基或萘基，特別是苯基。
芳基-CrCs烷基例如為芳基-d-C4烷基，特別是苯甲基或苯乙基。 式(I)化合物和式(VI)化合物之間的反應可以按照已知方法進行，
中分離和就以這樣的形式使用。
式(VII)化合物向式(V)酸的轉化可以例如通過水解進行，兩者均 在中性和鹼性或酸性介質中，特別是在質子溶劑例如水、d-Q烷酵或氨 中；或者在它們與用於製備式(I)化合物的溶劑的混合物中，優選在所述 反應混合物的回流溫度下.
所述硼酸酯的水解和所述噁唑環的開環可以實質上同時發生，即大約 同時、在相對於彼此之前立即或在相對於彼此之後立即。所得在水和用於 製備式(I)的化合物的有機溶劑的混合物中的懸浮液尤其包含式(V)的 酸、l，l-二甲基-乙醇胺(其源自式(VII)化合物的噁唑環的開環)和源自 先前反應的鎂鹽。隨後的過濾使得大部分所述鎂鹽被除去。然後可以根據 已知方法除去所述有機溶劑，例如通過在降低的壓力下蒸餾或通it^目分離。
從而得到含有式(V)化合物、l，l-二甲基-乙醇胺和副產物鹽的水溶液。
已經令人驚奇地發現與所述游離酸相反，式(V)硼酸的羧酸鹽可 以從含有l，l-二曱基-乙醇胺和所述反應副產物鹽的反應混合物中分離出 來，以提供純度等於或高於99.5%的產物。
可以才艮據已知方法將式(V)的硼酸轉化為其羧酸鹽；例如通過在上 述M混合物中加入鹼；通常為鹼金屬或鹼土金屬的鹼性鹽；例如鈉、鉀、 ^、鋇或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，以水溶液或者以固體形式。
任選地，在加入所ii^之前，所述反應混合物可以採用包括以下的方 法通過除去所逸喊性副產物而進一步提純用酸酸化所述溶液，通常為強 酸例如鹽酸的濃縮水溶液，和通過強陽離子交換樹脂或弱陽離子交換樹脂； 例如羧酸或磺酸樹脂；如DOWN MARATHON MSC 。在該過程中，大 部分鹼性副產物(其包括鎂的鹼性鹽和l，l-二甲基-乙醇胺)被所述樹脂保 留。然後用鹼處理所得溶液，從而得到如上所述的式(V)酸的羧酸鹽。
因此，本發明的另一目的是提供一種從含有副產物鹽的反應混合物中 分離式(V)硼酸的羧酸鹽的方法，其包括
a) 從所述混合物中除去水；
b) 酯化式(V)成鹽化合物的硼酸官能團(boronicfunction);
c) 通過過濾除去所迷副產物鹽；
d) 將步驟b)得到的式(V)酸的酯進行水解；和
e) 回收所述產物。
從所述混合物中除去水優選通過共沸蒸餾進行，特別是通過向舍有式 (V)酸的羧酸鹽和副產物鹽的水溶液中添加溶劑，其能夠與水形成共沸 混合物，所述溶劑例如是芳族烴，特別是甲苯.除去水後，式(V)酸的 羧酸鹽與所述混合物中存在的反應鹽一起沉澱。
可以通過在烷醇例如d-C6醇、優選丁醇的存在下加熱上迷得到的混 合物而將式(V)酸的羧酸鹽中的硼酸官能團酯化。優選地所迷酯化可以 通過藉助共沸蒸鎦除去所述反應期間形成的水而完成。所述酯化完成後， 式(V)酸的羧酸鹽作為烷基-鄰酸酯保持溶液狀，而所述副產物未,皮溶解
並可以通過已知方法例如過濾進行分離。所述式(v)的烷基-硼酸酯可以
例如通過添加水進行水解得到對應的硼酸羧酸鹽，從而從所迷溶劑混合物 中沉澱。
式(V)硼酸的羧酸鹽以固體形式得到，這使得其使用、運輸和儲存 更為容易。如果需要，式(V)的2-g^-硼酸的羧酸鹽可以根據已知方 法轉化為游離的2-M^硼酸。
式(V)化合物的羧酸鹽優選作為式(Va)的鈉鹽得到
COONa
(Va)
結晶形式的、純度等於或高於99.5%、優選高於99.9%的、特別是無 水或實質上一水合物或二水合物形式的式(Va)化合物是新的並且是本發 明的另一目的，
優選的式(Va)化合物為實質上一7JC合物形式，其具有26.2 %的含 水量和如附圖所示的XRPD譜圖，其中最強的衍射峰以2 6計處於5,8; 13.6; 14.5; 24.1; 26.2和27.8 ± 0,2°處。
式(V)的2^^^硼酸的鹽或2-^JJM^酸自身可以用於偶^^應 以形成在^J^代的二苯基化合物中兩個苯環之間的C-C鍵，例如在替米 沙坦(telmisartan)的合成中。
下述實施例對本發明進行舉例說明。
實施例1
4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉氯化鎂(1 )
在所述混合物的回流溫度(約75X:)下，將100g 4，4-二甲基-2-苯基-噁峻啉滴入1L的反應器中，該反應器含有400g的1.63M環己基氯化鎂的 四氫呋喃(THF)溶液。在添加過程中，所述回流溫度升高至約80t:。於 所述回流溫度下保持該混合物在攪拌下至少18小時.冷卻至約20-25匸的
所得混合物(約500g )含有4，4-二甲基-2-苯基-噁哇啉氯化鎂的THF溶液， 其被直接用於後續反應。
實施例2
2-(4,4-二甲基-噁嗤啉)-苯基硼酸二曱基酯(VII)
在惰性氣氛中，向2L反應器中加入178g三甲基硼酸酯和150gTHF。 將得到的溶液冷卻至約20t:,並將實施例1製備的4，4-二甲基-2-苯基-噁唑 啉氯化鎂的THF溶液(約500g)滴入其中，保持溫度低於20X:。添加完 成後，在約20-25"C下攪拌所述懸浮液至少3小時以完成2-(4，4-二甲基-噁 唑啉)-苯基硼酸二甲基酯的形成。所得混合物被直接用於後續步驟，
實施例3
2-g苯基-硼酸一氷合物鈉鹽(V)
在惰性氣氛中，向2L反應器中加入750ml水，和在攪拌下迅速加入 實施例2製得的2-(4，4-二甲基-噁哇啉)-苯基硼酸二甲基酯的THF懸浮液 (約828g)。將所述懸浮液在這些條件下回流至少16小時，隨後冷卻至 約30C，所述懸浮的鹽被濾出並用水洗，得到約1800ml的最終溶液，其 再次置於至所述反應器中，將所述THF-水-環己烷混合物在大氣壓力下蒸 餾以達到約80X:的內部溫度(環己烷得自實施例1中的交換反應).用 200ml甲苯洗滌所得的溶液(約1200ml)兩次，然後在真空下濃縮以除去 任何痕量的有機溶劑。在攪拌下，向所得的澄清水溶液中加入130g碳酸鈉 以促進鈉鹽的形成，將所述混合物在約60t;下加熱至少30分鐘，然後冷 卻至約30-40t:，將沉澱的鹽濾出並用水洗滌。將所得的水溶液在真空下濃 縮至殘留物，同時保持內部溫度低於約80t:,用1000ml甲^#釋該殘留 物，使用Dean-Stark裝置，從所述反應混合物中共沸蒸餾出殘留水。向所 得的懸浮液中加入200ml正丁醇，繼續共沸蒸餾，只要所述反應水可以被 分離。將所述懸浮液冷卻至約30X:.將所形成的無機鹽濾出並將該溶液再 次置於所iiX應器中，加熱至約80t:並加入35g水'通過加熱至回流溫度
至少30分鐘，將所得的懸浮液流化，然後將所述混合物冷卻至15-20r， 過濾固體並用50ml甲苯洗滌兩次。於60r在真空下乾燥後，得到100g的 2-g苯基-硼酸一水合物鈉鹽，其具有26.2 %的含水量(Kari Fischer)和 如附圖所示的XRPD譜圖，其中最強衍射峰以2 6計處於5.8; 13.6; 14.5; 24.1; 26.2和27.8 ± 0.2°處。
實施例4
formula see original document page 12(V)
在惰性氣氛中，向2L反應器中加入約830g的實施例2製得的2-(4，4-二甲基-噁唑啉)-苯基硼酸二甲基酯的THF懸浮液。將所述懸浮液在這些條 件下回流至少16小時，隨後冷卻至約30匸。將約69g的鹽酸(37%w/w) 在攪拌下添加至所述懸浮液中，直至所述固體完全溶解，然後在真空下蒸 餾出THF並用甲苯(2 x約200ml)洗滌所述水溶液。將所得的溶液在真 空下濃縮直至達到約400ml的殘留體積，並通過裝配有Dowex Marathon MSOS)氫氣形式(約2000ml的溼式離子交換樹脂l，7eq/L)的柱，用去離 子水洗脫所述產物。用NaOH中和被收集的酸性溶液至pH8-9並在真空下 蒸餾出水(內部溫度^f氐於80r)，直至iyf粘稠的殘留物。向所述殘留物 中加入甲苯(約lOOOmL)並通過在大氣壓力下共沸蒸餾除去殘留水直至 內部溫度i^JiJ約102-1041C。向所得的懸浮液中加入正丁醇(200mL)並持 續共沸蒸餾直至內部溫度達到約104-106匸。將所述懸浮液冷卻至約301C、 過濾並用甲苯(2 x約100ml)洗滌所述鹽。將所述澄清溶液再次供入所述 反應器中，加熱至約80X:並添加水(35g)。加熱所述混合物至回流溫度 並保持在這些條件下約30分鐘，然後將所述懸浮液冷卻至約15-201C，過 濾並用甲苯(2 x約50ml)洗滌所述固體。千燥後得到100g的溼固體狀的 標題產物。
權利要求
1.一種製備式(I)化合物的方法其中X為滷素；該方法包括在有機非質子溶劑中式(II)化合物和式(III)化合物之間的反應，R-Mg-X (II)其中X為滷素，和R為C1-C8烷基或C5-C8環烷基；
2. 才艮據權利要求l的方法，其中所述溶劑為醚。
3. 如權利要求1定義的式(I)化合物，其中X為氯.
4. 根據權利要求l的方法，其還包括將式(I)化合物轉化為式(V) 的2-a苯-硼酸或其鹽，formula see original document page 2(V) 所述方法包括a)將式(I)化合物與式(VI)化合物反應以得到式(VII)化合物;其中X為卣素；B(OR03 (VI) 其中可以相同或不同的Rn各自為d-Cs烷基、芳基、芳基-d-Cs烷基；或 者其中兩個Ri —起形成基團-(CH2)nrV-(CH2V，其中可以相同或不同的m 和n為0或l，和V為NR3或C(R3)2，其中Rs為氫、CrQ烷基、芳M 芳基-CrCs烷基，和餘下的R定義如上。其中可以相同或不同的Ri各自定義如上；b)在式(VII)化合物中將所述溯酸酯水解和將所述噁唑環開環；和， 如果需要，將式(V)化合物轉化為其羧酸鹽。
5. 根據權利要求4的方法，其中在式(VII)化合物中所述硼酸酯的 水解和所迷噁唑環的開環可以大約同時、在相對於彼此之前立即或在相對於彼此之後立即進行。
6. 根據權利要求4的方法，其中在將式(V)化合物轉化為其鹽之前， 所述反應混合物通過除去所逸喊性副產物而提純。
7. 據權利要求4的方法，其還包括從所述M混合物中回收式(V) 的硼酸的羧酸鹽，該方法包括a) 從所述混合物中除去水；b) 酯化式(V)的酸的硼酸官能團；c) 通過過濾除去副產物鹽；d) 將步驟b)得到的式(V)酸的酯進行水解；和e) 回收所述產物。
8. 才艮據權利要求7的方法，其中通過共沸蒸憤從所述混合物中除去水。
9. 根據權利要求7的方法，其中通過藉助共沸蒸餾除去水而完成所述 酯化。
10. 根據權利要求7的方法，其中通過向所述溶劑混合物中添加水， 將式(V)酸的酯進行水解。
11. 根據權利要求4或7的方法，其中式(V)硼酸的羧酸鹽為鹼金 屬或鹼土金屬鹽。
12. —種結晶形式的式(Va) 4匕合物
13.根據權利要求12的化合物，其為無水或實質上一水合物或二水合 物形式'
全文摘要
一種通過用格利雅試劑將4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉金屬化而製備4，4-二甲基-2-苯基-噁唑啉硼酸衍生物(VII)的方法，和該物質在製備2-羧基苯-硼酸或其鹽中的用途，以及後者的回收方法。
文檔編號C07F5/02GK101113153SQ20071013626
公開日2008年1月30日 申請日期2007年7月12日 優先權日2006年7月13日
發明者A·博洛尼亞, G·巴雷卡, P·阿萊格裡尼 申請人:迪法瑪弗朗西斯有限公司