N-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3,3-二甲基-丁醯胺的穩定形式的製作方法

2023-07-03 02:27:01 1

專利名稱：N-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3,3-二甲基-丁醯胺的穩定形式的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有改善性質的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)_3，3_ 二甲基-丁醯胺的特殊晶形。
背景技術：
化合物N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺在作為WO 2005/087754,WO 2007/090409和WO 2009/015667出版的國際專利申請中得到公開。該化合物為KCNQ家族鉀離子通道的開放劑，並因此用於治療應答於那些通道開放的疾病。超過70個人類基因編碼鉀離子通道，並且KCNQ家族為包含5個成員(KCNQ1-5) 的鉀離子通道特殊家族。基於其在中樞神經系統(CNS)的廣泛表達，該家族代表藥物開發的重要靶標。事實上，已經顯示，KCNQ2和KCNQ3通道的突變似乎是稱為良性家族性新生兒驚厥的遺傳形式癲癇的原因。也已經報導，為KCNQ2和KCNQ3通道開放劑的化合物瑞替加濱在臨床試驗中成功地減少癲癇發作頻率[Neurol.，68，1197-1204，2007]。由於易於給藥和導致更好的順應性，口服劑型並且特別是片劑通常為對於患者和醫療從業者的優選給藥形式。對於片劑製備，通常優選的是活性組分為結晶。以晶形存在的化合物可以多於一種形式存在即為多晶型的。多晶形式可具有顯著影響它們作為藥物適用性的獨特性質。特別是，多晶形式可呈現不同的穩定性、溶解性或溶出速率，需要在藥物開發中最優化的性質。本發明涉及具有改善性質的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)_3，3_ 二甲基-丁醯胺的多晶型。發明概述本發明已經發現以晶形存在的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3_ 二甲基_ 丁醯胺游離鹼的特殊多晶型具有優良的穩定性和/或溶出速率。因此，在一個實施方案中，本發明涉及以在10. 36、12. 67、28. 64和29. 89(° 2Θ) 具有XRPD反射的晶形存在的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺游離鹼。在一個實施方案中，本發明涉及以在8. 68、18. 09、22. 60和30. 62(° 2 θ )具有 XRPD反射的晶形存在的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺游離鹼。在一個實施方案中，本發明涉及以在8.63、22.26、23.40和30.49(° 2 θ )具有 XRPD反射的晶形存在的N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺游離鹼。在一個實施方案中，本發明涉及包含本發明多晶型的藥用組合物。在一個實施方案中，本發明涉及用作藥物的本發明多晶型。在一個實施方案中，本發明涉及用於治癒選自癲癇發作病(seizure disorder)、 精神分裂症、抑鬱症和雙相譜系障礙(bipolar spectrum disorder)的疾病的本發明多晶型。在一個實施方案中，本發明涉及用於療法的本發明多晶型。在一個實施方案中，本發明涉及用於治療其將得益於KCNQ家族鉀離子通道開放的疾病的方法，方法包含給予需要它的患者本發明多晶型。在一個實施方案中，本發明涉及用於治療其將得益於KCNQ家族鉀離子通道開放的疾病的本發明多晶型。在一個實施方案中，本發明涉及本發明多晶型在製造用於治療其將得益於KCNQ 家族鉀離子通道開放的疾病的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明涉及用於製造N-(2，6_ 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺的方法。附1 :N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯胺的α -形式的X-射線粉末衍射圖。圖2 :Ν-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯胺的β -形式的X-射線粉末衍射圖。圖3 :Ν-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯胺的Y -形式的X-射線粉末衍射圖。發明詳述本發明涉及N-(2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺游離
鹼的多晶形式，其分子結構在以下得到描繪
權利要求
1.以在10.36、12.67、28. 64和29.98(° 2 θ )具有XRPD反射的晶形存在的化合物 N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物呈現如在

圖1中顯示的XRPD圖案。
3.以在8.68、18.09、22.60和30.62(°2 θ )具有XRPD反射的晶形存在的化合物N-(2， 6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺。
4.權利要求3的化合物，其中所述化合物呈現如在圖2中顯示的XRPD圖案。
5.以在8.63、22.26、23.40和30.49(°2 θ )具有XRPD反射的晶形存在的化合物Ν_(2， 6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺。
6.權利要求5的化合物，其中所述化合物呈現如在圖3中顯示的XRPD圖案。
7.權利要求1-6中任何一項的化合物，其用於治療。
8.權利要求1-6中任何一項的化合物，其用作藥物。
9.藥用組合物，其包含權利要求1-6中任何一項的化合物。
10.用於治療選自癲癇發作病、精神分裂症、抑鬱症和雙相譜系障礙的疾病的方法，所述方法包含給予需要它的患者有效量的權利要求1-6中任何一項的化合物。
11.權利要求1-6中任何一項的化合物，其用於治癒選自癲癇發作病、精神分裂症、抑鬱症和雙相譜系障礙的疾病。
12.權利要求1-6中任何一項的化合物，其用於治療選自癲癇發作病、精神分裂症、抑鬱症和雙相譜系障礙的疾病。
13.權利要求1-6中任何一項的化合物在製造用於治療選自癲癇發作病、精神分裂症、 抑鬱症和雙相譜系障礙的疾病的藥物中的用途。
14.用於製造N-(2,6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺的方法， 所述方法包含使4-滷素-2，6- 二甲基-苯胺與3，3- 二甲基-丁醯氯在鹼存在下反應。
15.權利要求12的方法，其中所述4-滷素-2，6-二甲基-苯胺為4-溴_2，6_ 二甲基_苯胺O
16.用於製造N-(2,6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺的方法， 所述方法包含使N- (4-滷素-2，6- 二甲基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺與嗎啉在鈀催化劑和鹼存在下反應。
17.權利要求14的方法，其中所述N-(4-滷素-2，6- 二甲基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺為N- (4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺。
18.權利要求12的方法，其中4-溴-2，6-二甲基-苯胺在鹼存在下與3，3_二甲基-丁醯氯反應，得到N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯胺，並且其中所述N-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺隨後在鈀催化劑和鹼存在下與嗎啉反應，得到N- (2，6- 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁醯胺。
全文摘要
本發明提供了N-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁醯胺的多晶型，以及用於製造所述化合物的方法。
文檔編號C07D295/135GK102459208SQ201080032176
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月11日 優先權日2009年5月11日
發明者H·洛佩斯德迪戈, K·利爾託普, S·特雷彭達爾 申請人:H.隆德貝克有限公司