3,4-o-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛的製備方法
2023-06-12 11:21:06 4
專利名稱：3,4-o-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成中間體3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛的製備方法。3,4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )是許多天然產物全合成中的重要 合成子，比如抗菌素灰綠鏈黴素和馬杜黴素(Griseoviridin and Madumycin;Og. CAem., 1986, 51(26): 5111-5123)、 大環內酯Macrolactin A(J咖/^削Z飢,2000, 41: 3463-3466)、多聚乙醯Callystatin A (7. Og. CAem., 2005， 70 (12): 4762-4773)等，文獻報導其合成方法按原料劃分主要 有如下兩種製法一種是以1，2-0-異亞丙基-l,2-二羥基丁酸甲酯或乙酉旨(IV)為原料經 DIBAL-H (二異丁基氫化鋁)[C/iem.丄e".， 1984, 8: 1389-1392; r"ra/z^/n ": v^;;m.， 1998, 9(8): 1359-1368;]於低溫(-78。C)無水無氧條件下還原為3,4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(1)。該方法反應條件過於苛刻，且所用還原劑 DIBAL-H價格昂貴，易燃易爆。另一種是以1,2-0-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(II)為原料經氧化劑氧化為 3，4_0_異亞丙基_3,4-二羥基丁醛(I )。目前所用氧化劑主要有如下幾類(1) Swern氧《七(-78。C, DMSO， (COCl)2, CH2C12, Et3N)[ 爿m. CAem.背景技術 Soc" 1988, 110(14): 4533-4540; /. Org, CA亂,2005, 70 (12): 4762-4773; Org. CAem., 2006, 71(6): 2538-2541];(2) 鉻類氧化劑如Collins試齊[J (Cr03.2Py)[ r"mW謂丄飢,1982， 23(47): 4883-4886; Og. CAem., 1986， 51(26): 5111-5123]、 PCC(氯鉻酸吡 啶嗡鹽)[r"ra/^&o", 1979, 35: 933-940; / CAe附.Soc. PwA:/w 7>a"s. I , 1987: 2183-2188;丄i/e化rac少c/. C/zew., 2005, 42(6): 1127-1133]、 PDC(重鉻 酸吡啶嗡鹽)[rdraA^/ra", 2004， 60: 43-49];(3) Dess-Martin試齊!j(Dess-Martin periodinane: l,l,l-三乙氧基-l,l-二 氫-l，2畫苯碘醯-3-酮)[C/^肌五歸; .丄，2005, 11: 2525-2536]。Swem氧化所需條件苛刻，需要低溫及無水無氧操作，只能用於實驗 室小規模製備；含鉻氧化劑環境汙染大，不利於環境保護；Dess-Martin 試劑則存在製備困難及價格昂貴等缺點。中國專利CN96114464.5公開了一種用於將伯醇和仲醇氧化成醛和酮的方法，包括將醇在等摩爾量鹼的存在下用式m所示化合物作為催化劑以TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑將伯醇氧化成醛的步驟。該方法中，醇和 氧化劑的摩爾比是大約1:1到1:1.25(以活性氯為準)的比例，由於一分子 TCCA含三個活性氯，折算成醇與TCCA分子的摩爾比例應為1:0.33到 1:0.42之間，但我們參照此法進行氧化時原料無法氧化完全，收率太低。發明內容本發明需要解決的技術問題是公開一種3，4-0-異亞丙基-3，4-二羥基丁 醛的製備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利於規模化生 產的製備方法。因此，本發明提供一種3,4-0-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的製備方法， 包括將1,2-(9-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(n)在鹼及催化劑(III)的存在下用 TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑進行氧化反應製得3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I)，反應式和(III)的結構式如下formula see original document page 5
其中R1和R2都表示氫或含1 6個碳原子的烷氧基，或者一個是氫 而另一個是羥基、腈基、含1 6個碳原子的烷氧基、含1 6個碳原子的烷基羰氧基、含1 6個碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。所述的鹼為醋酸鈉，其與1，2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1 5，優選為1.5~3.5。所述的催化齊IJ(III)為2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基(R產R^H時，簡稱為TEMPO)及其衍生物，其是已知的化合物，其製法已有文獻報導，例如歐洲專利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人發表的文章[Synthesis, 1971: 190-202]。對於本發明中的氧化反應，催化劑(ni)的加入是必不可少的，其用量相對於1，2-(9-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(11 )為0.01 10mol%，優選為 (U~lmol%。氧化劑TCCA與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為 0.34~1.1。所述的化合物I為(S)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛或(R)-3,4-0-異 亞丙基-3，4-二羥基丁醛。在本發明中，理論上一分子TCCA能氧化三分子原料，同時產生三分 子HC1。由於原料1，2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)及產物3,4-0-異亞丙基 -3，4-二羥基丁醛(1)均含有縮丙酮保護基，其對酸敏感，很容易被反應中 生成的HC1破壞而降低收率及產物純度。因此加入適當的鹼吸收反應中產 生的HC1有利於原料及產物的穩定。醋酸鈉作為一種廉價、溫和的有機鹼 在有機溶劑中溶解度較大，且可以與醋酸組成緩衝體系，因此本發明優選 醋酸鈉作為鹼來使用。參考中國專利CN96114464.5，醇與TCCA分子的 摩爾比例在1:0.33到1:0.42之間，醋酸鈉與1,2-0-異亞丙基-1,2，4-丁三醇(II)的摩爾比為1倍時，反應緩慢且不完全，收率偏低；當其用量增加太多時又造成不必要的浪費，因此鹼與1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11)的摩爾比優選為1.5 3.5倍。在本發明範圍內合適作氧化反應的有機溶劑可以是二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮等，優選為二氯甲烷。所述的氧化反應可進行的溫度範圍在-2(rC 6(TC，優選為0°C~40°C。 根據本發明，醇II可以先和有機溶劑、氧化劑TCCA混合後再加入如式m所表示的催化劑引發反應，也可以是先將醇n與催化劑m預先加入有機溶劑中再加入氧化劑TCCA，加料順序並不是本發明的關鍵。 與現有技術相比，本發明的氧化反應具有如下優點1. 反應溫和快速，操作簡便。本發明的反應在有機溶劑中進行，不需要如Swern氧化的低溫及苛刻的無水條件；溫度控制在-20。C 6(TC ，較佳 的反應溫度為0°C~40°C;在催化劑的催化作用下進行氧化反應的時間為 5~25分鐘。2. 所用氧化劑對環境友好、價廉易得，適於規模化生產。本發明使用 的氧化劑為三氯異氰脲酸(TCCA)，是一種廣泛使用的大宗化工產品，和其 他的試劑(DIBAL-H、 PCC、 PDC、 Dess-Martin試劑、Swern氧化)相比， 具有價格低廉、性質穩定、使用安全環保、便於運輸儲存等優點。3. 催化劑的用量小、效率高。本發明中使用催化劑的量相對於原料為 0.01~10mol%，優選為0.1~lmol%。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構 成任何限制。實施例1在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲烷、10.0gOS> 1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和llmg TEMPO，冰水浴冷至內溫0 5。C後加入7.07g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%，下同)，撤去冰水浴，於室溫下反應15分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04 乾燥，經減壓蒸餾得到7.73g無色透明液體產物0S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二 羥基丁醛(I )[GC: 98.0%; bp: 56-57°C/3mmHg; !H-NMR(CDCl3, 400MHZ): L36(3H， s)， 1.41(3H， s)， 2.60隱2.85(2H， m), 3.58(1H, dd), 4.17(1H, dd), 4.52(1H， m), 9.79(1H， s) ; ESI-MS m/z: [m+Na]+ 167]。實施例2在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲垸、8.42g醋酸鈉、10.0g (5)-1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11) 和10.61gTCCA，冰水浴冷至內溫0 5"C後滴加入O.llg TEMPO的5ml 二 氯甲烷溶液，撤去冰水浴，於室溫下反應15分鐘後過濾反應液，所得濾 液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓 蒸除溶劑得到8.71g無色透明液體產物0S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)°實施例3在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0g (i )-l,2-(9-異亞丙基-l,2，4-丁三醇(n) 、 11.23g醋 酸鈉和7.07g TCCA，冰水浴冷至內溫0 5'C後加入40mg TEMPO,撤去冰 水浴，於室溫下反應IO分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03 水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓蒸去溶劑得到8.56g無 色透明液體產物(i )-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I )卩H-NMR(CDCl3， 楊MHz): 1.35(3H, s)， 1.41(3H， s), 2.57-2.85(2H， dd)， 3.58(1H, m), 4.17(1H， m), 4.51(1H, m)， 9.77(1H， t)]。實施例4在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0gCS)-l,2-O-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 19.66g醋酸 鈉和30mg TEMPO,冰水浴冷至內溫0 5。C後加入6.19g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%,下同)，撤去冰水浴，於3(TC下反應20分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗漆，無水MgS04 乾燥，減壓蒸除溶劑後得到8.12g無色透明液體產物CS)-3,4-0-異亞丙基 -3，4-二羥基丁醛(I )。實施例5在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲垸、10.0g0S)-l,2-O-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和35mg 4-羥基TEMPO (4-羥基-2，2,6,6-四甲基哌啶-l-氧自由基)，冰水 浴冷至內溫0 5'C後加入8.84g TCCA，撤去冰水浴，於室溫下反應15分 鍾後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到8.76g無色透明液體產物05)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)。實施例6在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0gCS)-l，2-O-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和0.11g 4-苯甲醯氧基TEMPO (4-苯甲醯氧基-2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧 自由基)，冰水浴冷至內溫0 5。C後加入8.84gTCCA，撤去冰水浴，於30°C 下反應25分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和 食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到8.89g無色透明液體 產物0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。實施例7在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的500ml四頸瓶中依次加入 200ml二氯甲垸、10.0gCS)-l，2-O-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(H)、 28.08g醋酸 鈉和30mg TEMPO,冰水浴冷至內溫0-5。C後加入6.19g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%，下同)，撤去冰水浴，於30'C下反應20分鐘後過濾反 應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04 乾燥，減壓蒸除溶劑後得到8.03g無色透明液體產物0S)-3,4-(9-異亞丙基 -3,4-二羥基丁醛(1)。實施例8在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲垸、5.62g醋酸鈉、lO.Og 0S)-l，2-O-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(H) 和17.69g TCCA，冰水浴冷至內溫0 5。C後滴加入O.llg TEMPO的5ml 二 氯甲垸溶液，撤去冰水浴，於室溫下反應15分鐘後過濾反應液，所得濾 液依次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓 蒸除溶劑得到7.95g淺黃色油狀產物0S)-3，4-O異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)。比較例1參考中國專利CN96114464.5，在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣幹 燥管的250ml四頸瓶中依次加入100ml 二氯甲烷、10.00g (5> 1,2-0-異亞 丙基-l,2,4-丁三醇(II)和7.43g TCCA，冷卻到內溫-10。C， 30分鐘內滴加 入50mg TEMPO的10ml 二氯甲垸溶液，然後在0'C下反應80分鐘後過濾 反應液，所得濾液依次經飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水 MgS04乾燥，經減壓蒸餾得到3.8g 0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(1)。比較例2在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 100ml乙酸乙酯、10.00g (5> 1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11)和50mg TEMPO,維持內溫25 30。C下加入16.71g TCCA的30ml乙酸乙酯溶液， 然後在4(TC下反應5分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和NaHC03 水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓蒸去溶劑得到7.8g黃 色油狀產物0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。比較例3在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的500ml四頸瓶中依次加入 300ml乙酸乙酯、27,22g1,2-0-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(11)和15mgTEMPO,冰水浴冷至內溫0 5。C後滴加入43.00g TCCA的200ml乙酸乙酯 溶液，5分鐘內滴完，撤去冰水浴，於3(TC下反應IO分鐘後過濾反應液， 所得濾液依次經飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥， 減壓蒸去溶劑得到23.05g黃色油狀產物0S)-3，4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁 醛(I)。比較例4在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣乾燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲烷、10.0g 1，2-0-異亞丙基-1,2，4-丁三醇(11)和40mg TEMPO,冰水浴冷至內溫0 5。C後加入17.0g TCCA，撤去冰水浴，於室 溫下反應15分鐘後過濾反應液，所得濾液依次經飽和Na2C03水溶液、飽 和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓蒸去溶劑得到8.0g黃色油狀產物 0S)-3，4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。比較例5在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣千燥管的250ml四頸瓶中依次加入 80ml二氯甲烷、5.0g 0S)-l,2-(9-異亞丙基-l,2，4-丁三醇(II)和50mg TEMPO, 冰水浴冷至內溫5 1(TC後滴加入9.30g TCCA的50ml乙酸乙酯溶液，3分 鍾滴完，撤去冰水浴，於室溫下反應15分鐘後過濾反應液，所得濾液依 次經飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04乾燥，減壓蒸去 溶劑得到3.95g黃色油狀產物(S)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I )。
權利要求
1.一種3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的製備方法，包括將1，2-O-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(II)在鹼及催化劑(III)的存在下用三氯異氰脲酸作為氧化劑進行氧化反應製得3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I)，反應式如下其中R1和R2都表示氫或含1～6個碳原子的烷氧基，或者一個是氫而另一個是羥基、腈基、含1～6個碳原子的烷氧基、含1～6個碳原子的烷基羰氧基、含1～6個碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基；TCCA表示三氯異氰脲酸。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的鹼為醋酸鈉。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述的鹼與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1~5。
4. 根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述的鹼與1,2-(9-異 亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1.5 3.5。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的催化劑(III)的用 量相對於1,2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)為0.01~10mol%。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述的催化劑(III)的用 量相對於1，2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)為為0.1~lmol%。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的氧化劑三氯異 氰脲酸與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為0.34~1.1。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的化合物I為 (^)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛或(i )-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁 醛。
全文摘要
本發明提供了一種3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的製備方法。在該方法中，1，2-O-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(II)在鹼及催化劑(III)的存在下用TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑進行氧化反應製得3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I)。與現有技術相比，本發明溫和快速、操作簡便、收率高，且所用氧化劑對環境友好、價廉易得、適於規模化生產。
文檔編號C07D317/26GK101333208SQ20071004279
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月27日 優先權日2007年6月27日
發明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請人:上海醫藥工業研究院