用於測試分析物的裝置和方法

2023-05-01 04:23:01 2

專利名稱：用於測試分析物的裝置和方法
用於測試分析物的裝置和方法本發明涉及用於在生物來源的樣品中測試臨床相關分析物的裝置和方法。本發明特別但不排他地涉及用於測試血糖水平的具有提高準確度的方法和裝置。臨床相關分析物的實例是心血管、肝和腎功能的指示物(例如，膽固醇、血紅蛋白、電解質、代謝物)、傳染劑(例如，病毒、細菌)、疾病狀態指示物(例如，C-反應蛋白、抗體、細胞信號因子、激素)、治療劑(例如藥物)以及尤其是葡萄糖。生物來源的樣品的實例包括腦脊液、尿、精液、唾液以及尤其是全血和分級血(fractionated blood)。近年來，在傳統的實驗室設置以外，還進行數目和類型增長的臨床診斷測試。已開發和銷售許多測試系統，用於「護理點」(「P0C」)，包括用於醫院床邊、重症監護病房、醫生或醫師的辦公室和患者家中或在需要或方便的其它地方的系統。在一些情況下，可以由專業醫護人員(雖然不一定是經過培訓的實驗室工作人員)來進行這些測試，但在其它情況下，患者本身進行測試以幫助監測和管理他們自己的病症。最常見的自我測試系統是用於糖尿病患者的血糖監測(「BGM」)，但其它測試，如用於接受華法林治療的患者的血凝固時間測試，也正變得越來越普遍。尤其是，通過自我測試血糖監測(BGM)系統的可用性和使用，已顯著改善糖尿病的管理。這些系統使糖尿病患者可以確定他們自己的血糖水平，並且，取決於結果，可以調節他們的治療或改變他們的飲食，因而將他們的葡萄糖水平維持在被認為是健康水平的相對窄區間(narrow band)內。糖尿病患者測試並因而控制他們自己的血糖水平的能力傾向於導致糖尿病相關併發症的較低的發病率，如由 1993Diabetes Control and Complications Trial (DCCT,New England Journal of Medicine329 (14)，Sept30, 1993)所證實的。除了進行臨床診斷測試的人員(從訓練有素的實驗室技術人員到更廣義的保健醫生或患者)的培訓和經驗方面的差異以外，在POC測試和基於實驗室的測試之間還存在若干其它關鍵差異。這些關鍵差異包括在POC設置中相對不受控制的(因而可變的)測試條件(例如，環境溫度和溼度)、貯存條件的較低水平的控制、診斷化學品的相應老化、和用於待測試的分析物的生物樣品基質的變化。當解釋讀數和提供結果時，大批量生產的POC測試系統通常並不考慮這些變動性。此外，在POC設置中可以進行的很高數目的測試(每年使用數十億BGM試驗片)意味著必須很好地控制製造方法以保持在批次內和批次之間讀數和結果的一致性。每個這些因素可以單獨導致POC測試系統的診斷性能的錯誤，從而削弱這種測試模式可以提供的優點。例如，由現有的BGM系統(其通常使用酶電極，其中酶如葡糖氧化酶或葡糖脫氫酶催化葡萄糖的反應，從而產生電可測量信號，其中潛在地通過使用電化學氧化還原介質)產生的血糖讀數的準確性可能受到若干因素的不利影響，如1.測試血液的血細胞比容水平(hematocrit level)的可變性。因為BGM被通常設計成以有限擴散方式起作用，其中信號依賴於葡萄糖分子到傳感器表面的通量，其相應地相關於體積濃度(bulk concentration),所以樣品基質的擴散性能的可變性可以導致測試不準確性。在血液中，在可變的血細胞比容水平的情況下，這種效應是最明顯的，其中，例如，在高於正常水平的情況下，較大濃度的血紅細胞的存在可以阻礙擴散，從而減緩分析物到電極表面的通量。2.在測試期間佔優勢的環境條件的變動。BGM系統對進行測試時的溫度是敏感的，這是因為溫度會影響酶動力學和擴散速率。另外，高度(海拔高度)可以產生影響，因為它可以影響在電極表面處的氧氣供應在某些電極配置中在GOD-催化反應中，需要氧氣，但通過與在可替換配置中的氧化還原介質競爭還可以阻礙總反應速率。3.反應成分的不穩定性，尤其是在檢測器中使用的酶，由於在貯存期間的溫度和/或溼度效應，其可以經受活性的變化。在一些系統中使用的電化學氧化還原介質可以具有類似的環境敏感性，因而對來自環境來源的誤差提供另外的貢獻。4.缺乏酶的特異性雖然GOD是高度特異性的酶並具有催化不是葡萄糖的分子物質的氧化的有限的能力，但基於其它酶的酶電極可以是較少特異性的。例如，已知基於葡糖脫氫酶(GDH)並具有氧化還原介質吡咯並喹啉奎寧(PQQ)的某些系統和其它糖如麥芽糖、半乳糖和木糖進行交叉反應，並且因為這些物質可以存在於某些藥物和生物製劑中，所以這可以導致假性高『葡萄糖』讀數。5.在患者血液中幹擾物質的存在一些物質如對乙醯氨基酚和抗壞血酸鹽是電活性的並且在電極表面處被氧化以後它們本身可以產生電信號。6.製造過程變動以較大批次來製造條(條帶，strip),並對每個批次確定校準以使得電信號能夠轉換成血糖讀數。用於特定批次的校準集(calibration set)反映了條的平均性能(就在臨床上可行值範圍內它們對血糖的電反應而言)。然而，對於任何一個特定條，很可能的是，它將偏離平均值，所以『批次校準』適用於由將並不提供樣品中的血糖濃度的準確讀數的條產生的信號。7.不適當的校準通常校準條批次對血糖的反應並且每個製造的批次具有『校準代碼』，其使儀表(meter)能夠將電化學讀數轉換成葡萄糖濃度。由於在批次之間存在變動，所以校準代碼可以不同。因此，如果儀表正使用不適用於在測試中所使用的條的批次的校準代碼，則可以產生不準確性。8.不適當的測試程序現代BGM系統被設計用來減小不適當的測試程序或『用戶錯誤』的可能性。然而，存在以下可能性BGM系統將在例如溫度或高度的規定條件以外加以使用。同樣地，由於血液試驗場地的不合適的準備，用戶可以無意中影響他們的血糖讀數的準確性，例如由於溼手的不充分乾燥，從而導致稀釋的血液樣品。雖然已相對於酶產生的電活性物質的電化學檢測描述了這些誤差源，但對於光學和光譜檢測系統可以發生類似的誤差。由於這些和其它誤差源，和參比實驗室方法相比，商用BGM系統通常具有高達20%的系統準確性水平(還被稱為總誤差)。自引入血糖的自我監測以後多年以來，團體如美國糖尿病協會(ADA)已經要求更嚴格的精度標準。例如在1993年發表了共識聲明，其建議對於BGM系統，精度目標為±5%。最近，FDA已表示對目前的±20%精度標準(對於95%的讀數)感到不滿並且已表明可以考慮在未來承認更高性能標準。在W02005/080970的引言部分中討論了已知的BGM裝置的實例和與它們相關聯的缺點，其內容以引用方式結合於本文。雖然上述討論已主要集中於BGM系統，但用於測量其它臨床相關分析物的裝置和方法也經歷類似問題。為了提高系統精度，目前的做法是專注於在POC測試中的認識到的誤差源。例如，可以通過改善製造過程控制以及，潛在地，投資於新的製造技術如先進的印刷或雷射燒蝕技術，解決產生自製造不精確的誤差。最小化可變的環境條件如溫度和高度的不利影響的嘗試是專注於開發傳感和信號處理機制，其按照算法來改變原始信號。就幹擾物的存在而言，努力集中於開發新的化學品或傳感技術，其對這些幹擾較不敏感，或使用選擇性膜，其可以從傳感電極特別排除某些幹擾物。經常通過電化學系統，其測量這些效應的程度並相應地做出校正，來校正樣品效應，如可變的血細胞比容。最後，減小用戶誤差的可能性的嘗試包括開發其中更多控制用戶幹預的系統，例如通過控制引入條的血液(通過使用毛細填充(capillary fill)方法)。就時間和金錢而言，每種這些方法都需要顯著投資。另外，來自這些方法的系統精度的改善可能是有限的，這是因為每種方法通常僅解決有限數目的誤差源。AgaMatrix已開發了通過利用分析物獨立的信號來校正分析物依賴性信號的方法(描述於US2009/166225)。這種方法可能需要複雜的傳感器和相關的信號處理能力並且需要較長的測試時間來收集足夠的數據特性以能夠進行校正。Nova Biomedical已開發了一種BGM系統,Stat Strip,其採用一系列測量孔來測量獨立於分析物葡萄糖之外的電活性幹擾和血細胞比容(US6287451)。這種信息用來校正測得的葡萄糖信號並從而旨在提供更加準確的讀數。用於測量分析物獨立的信號的上述方法可以具有相對較低的敏感性，這是由於在相同的測試條件下測量分析物獨立的信號和分析物依賴性信號，其通常被優化用於分析物依賴性信號測量。因此，分析物獨立的信號測量的低敏感性僅提供校正分析物依賴性信號的有限能力。儘管許多方法用來減少BGM系統誤差，但在當今銷售的BGM系統中仍然存在顯著的不準確性。由樣品的血細胞比容水平和測試溫度的可變性引起的誤差目前屬於還未適當解決的最顯著的剩餘來源。上文提到的W02005/080970披露了用於改善POC測試裝置(包括BGM裝置)的準確性的方法，其中通過將預定量的待測試的分析物加入樣品並比較得到的信號和來自未摻雜樣品的信號。這種方法使得能夠基於添加分析物的樣品的讀數來對未摻雜樣品讀數進行校正。結果，這使得能夠進行『實時』、(或『條上』)校準並且旨在儘量減少或消除來自許多誤差源的測試誤差，上述誤差源包括酶電極不穩定性、樣品效應(如血細胞比容水平)、不適當的測試程序(如不適當的溫度)、不適當的校準代碼和製造不精確。在W02005/080970中描述的裝置和方法通常依賴於通過空間上分離未摻雜和校準樣品(使用分開的檢測器或到共同的檢測器的分開的流路)來進行校準。本發明尋求提供裝置和方法，其具有提高的準確度並且其製造仍然是簡單和廉價的。本發明的另一目的是提供相容於現有的裝置而沒有顯著變更那些裝置的校準方法，以及可以利用基本上現有的生產過程來製造的裝置。在它的最廣泛的意義上，本發明提供了方法和裝置，其用於測量在流體中的臨床相關分析物如葡萄糖的水平以及在相同裝置內按照校準樣品的測量結果來校準測量。在它的最廣泛的意義上，本發明的第一方面提供了方法，該方法用於測量在流體中臨床相關分析物如葡萄糖的水平以及通過相同檢測器並按照校準樣品的隨後測量結果來校準測量。本發明的第一方面提供了用可攜式裝置來測試流體中的臨床相關分析物的水平的方法，該方法包括以下步驟將流體的樣品引導到包含預定量的分析物的檢測室；在流體到達所述檢測室以後的第一預定時間測量在流體的未摻雜樣品(unadu 11 erat e dsample)中的分析物水平；在流體到達所述檢測室以後的第二預定時間測量在流體的校準樣品(其已(完全或部分)與所述預定量的所述分析物混合)中的分析物水平，其中上述第二預定時間晚於所述第一預定時間；以及利用在所述校準樣品中測得的分析物水平來調節在所述未摻雜樣品中測得的分析物水平。上述第一方面的方法可以包括任何以下可選特徵(包括一些或所有這樣的特徵的組合)。檢測室可以形成流路的一部分或是連接於流路的分開的室。在一種實施方式中，在所述預定量的分析物中的所述分析物是相同於所述臨床相關分析物。由於用於未摻雜樣品和校準樣品的測量方式可以是相同的，所以可以檢測和調節影響測量方式的誤差。由於未摻雜樣品和校準樣品均存在於或形成在檢測室中，所以可以通過單個檢測器來測量它們兩者。因而在未摻雜樣品的測量和校準樣品的測量之間存在時間分離，從而可以避免起因於用於測量在校準和未摻雜樣品中的水平的檢測器的變動的任何誤差。此外，由於未摻雜樣品和校準樣品均形成自相同容積的流體，所以不需要為分析提供另外量的流體。在可替換的實施方式中，校準分析物可以是和臨床相關(目標)分析物不同的化學物質。在一種這樣的實施方式中，可以通過用於目標分析物的總測量方式的一部分來測量校準分析物。例如，可以在和用於目標分析物的那些條件相同或不同的條件下通過電化學氧化在電極處直接檢測校準分析物。這種安排使得可以對目標分析物測量的子成分(例如，影響校準分析物擴散速率和電極尺寸的測試溫度)進行推斷，並因此便於校正目標分析物濃度。在某些配置中，使用不同化學物質的校準分析物可以是有利的，因為不同物質將不幹擾目標分析物測量，或和如果臨床相關分析物也用作校準分析物相比將在較小程度上發生幹擾。可替換地，校準分析物可以對已知引起錯誤讀數的測試樣品的成分或變量具有特殊敏感性。在某些實施方式中，形成的校準樣品的測量對於存在的所述預定分析物的量是基本上不敏感的。例如，調節步驟可以利用擴散速率或檢測預定量的分析物的混合的影響(effect)所需要的時間、或它們的組合，來調節在所述未摻雜樣品中測得的分析物水平。在另外的可替代的實施方式中，可以在不同的方案下進行分析物和校準測量。在一種這樣的實施方式中，可以存在分開的檢測器裝置，其中，相比於被優化用於測量目標分析物的水平的主要檢測器，第二 (或另外的)校準測量被優化用於測量分析物獨立的信號(analyte independent signal)。例如，分開的檢測器裝置可以覆蓋有和用於主要檢測器裝置相同的試劑，不同之處在於沒有添加電化學介質(介體)。上述介質(介體,mediator)可以有利於目標分析物的測量，但可以幹擾分析物獨立的信號的測量，如由改變血細胞比容水平所引起的電阻變化。在其它安排中，可以在相同檢測器中，建立兩種測量方案，其中反應條件隨著時間的推移而改變。例如，可以在檢測器中在電化學氧化還原介質(介體)擴散到檢測器以前進行血細胞比容的第一次測量，其後，檢測器裝置被優化並用於目標分析物測量。在使用時，通過提供每個測試樣品的『實時』校準，可以確定產生自樣品效應(如幹擾的存在、血細胞比容水平差異等)、環境因素和製造不精確的測試結果的潛在變動，並相應調整測試結果。因此可以顯著減小或甚至有效地消除測試結果的誤差。校準可以適用於在未摻雜樣品中分析物水平的未經處理的測量和產生自經調節的分析物水平的分析物水平讀數。可替換地，內部校準可以適用於產生自在未摻雜樣品中測得的分析物水平的分析物水平讀數，從而校正它。優選地，臨床相關分析物是葡萄糖。通常,流體是全血或分級血(fractionated blood)。當增加『實時校準(live calibration)』權重時，在分析物水平(例如血糖濃度)的計算中，本發明的方法可以允許降低給予傳感條(感測器條，sensor strip)的『批次校準』的權重。批次校準程序通常是漫長和高成本的過程。因此，按照本發明的實時校準的使用可以降低進行的批次測試的量，從而節約製造成本。可以通過將校準曲線應用於分析物水平來產生分析物水平讀數。例如，在本發明的方法中，分析物水平(如血糖濃度)可以源自電信號，該電信號是通過參照將分析物濃度關聯於信號幅度的校準曲線並通過感測化學(sensing chemistry)來產生。上述『批次校準』曲線的產生可以基於條的批次的平均性能而不考慮與所進行的個別測量相關的任何特定誤差。通過考慮到計算的分析物濃度或在校準樣品中分析物水平的變化的動力學，本方面的方法可以允許調節未摻雜樣品的計算的分析物濃度。通過這樣的校準方法，可以最大限度地減小與進行的個別測量有關的誤差。在本發明的方法的特定的實施方式中，可以通過將校準曲線應用於未經處理的測得的分析物水平或應用於經調節的分析物水平來產生分析物水平讀數。適用於未摻雜讀數的校準曲線可以不同於適用於摻雜讀數的校準曲線，這反映了例如隨著時間的推移在信號響應方面的差異。另外，摻雜樣品讀數的多次測量可以用來建立添加的分析物到檢測器的溶解和擴散的動力學。與樣品基質(sample matrix)有關的信息(例如它的溫度或流變特性)可以推斷自動力學曲線，並且此信息可以用來調節未摻雜讀數，其中通過參考在樣品基質性能和分析準確度效應之間的已知關係。這可以通過測量動力學曲線的單參數來實現以調節所有誤差源；或其中整合多個曲線參數以調節所有誤差源；或其中不同的曲線特徵為不同的誤差源提供不同的調節。優選地，上述方法進一步包括以下步驟在晚於所述第二預定時間的進一步的預定時間，測量在所述流體的一個或多個另外的校準樣品中的分析物水平；以及調節步驟使用所有測得的分析物水平以校準來自未摻雜樣品的讀數。可以以規則時間系列(regulartime series)(即，在測量之間具有標準間隔)來進行進一步的測量。通過在多於一個的時間點獲取校準樣品讀數，可以進一步增強校準的讀數的準確性。除通過調節錯誤測量來改善準確性以外，添加的分析物響應可以用來確定，測量是如此不準確以致不應進行調節，並產生誤差讀數，而不是調節的讀數。 此方面的進一步的潛在應用是確定診斷測試消耗品(diagnostic testconsumable)的條件，上述診斷測試消耗品可以受制於製造可變性或起因於老化的變動。在此應用中，將包含已知量(其可以是零)的分析物的樣品引入檢測室。這可以通過有效地「測試」包含已知量的在很好表徵的樣品基質中的目標分析物的標準化樣品(『標準』或『對照溶液』)來實現，其中利用此方面的方法(可選地用以下第三或第四方面的裝置)並獲得兩種信號一種來自未摻雜標準以及另一種來自包含添加的分析物的摻雜標準樣品。此測試產生來自一系列預測的分析物濃度的至少兩種信號讀數並允許在樣品分析物濃度和信號之間建立關係。這樣的關係將揭示診斷系統對樣品分析物的敏感性以及在零分析物濃度下系統的預測的響應。後者讀數可以用作診斷測試質量的度量，因為它表示與非分析物特定響應有關的背景讀數。在使用氧化還原介質的電化學酶電極的情況下，高背景讀數可能來自介質不穩定性。在實際情況中，這可以是有用的方式來測試一套診斷測試消耗品的狀態。在從校準樣品獲取多個讀數的情況下，調節步驟可以包括計算測得的信號或計算的分析物濃度的一個或多個變化率。尤其是，可以推斷或測量在檢測室中在流體中的所述分析物的濃度的變化速率來進行調節步驟。上述方法可以進一步包括以下步驟釋放所述分析物，用於在所述室中與所述流體混合。可以控制分析物的釋放的方式的實例更詳細地討論於以下的第三或第四方面。釋放步驟可以包括以下一種或多種將電場施加於在檢測室中的分析物；將輻射(如紅外輻射)施加於在檢測室中的分析物；將熱量施加於在檢測室中的分析物；阻擋層的受控溶解；自基質的受控釋放；自表面的受控釋放。上述方法可以進一步包括以下步驟存儲來自所進行的測量的非分析物特定信息(non-analyte specific information)。尤其是，上述方法可以進一步包括以下步驟存儲記錄，如所述非分析物特定信息的平均數據或歷史數據；在隨後的測量以後更新所述記錄；以及在隨後測量中確定與所述記錄的偏差。上述方法可以進一步包括以下步驟如果所述偏差大於預定量，則提醒用戶。因此，可以清楚地識別來自非分析物特定信息的錯誤測量，因而提醒用戶以下事實甚至經調節的分析物水平也不是正確讀數。這可以起因於在裝置使用前在貯存期間的極端的暴露溫度、或測試樣品的汙染。在其它情況下，偏差的上述確定可以識別，何時不同的用戶正使用裝置，因而應當使用或應用不同的校準關係。上述方法可以進一步包括以下步驟記錄所述測得的分析物水平達預定的時間段；分析在所述預定的時間段期間的測得的分析物水平的形狀(shape);基於所述分析，從多個這樣的算法選擇校正算法以用於所述調節步驟。尤其是，分析測得的分析物水平的形狀的步驟可以分析測得的分析物水平的一種或多種以下特徵峰高、到峰高的時間(time to peak height)、測得參數的絕對值、和對於不同的誤差源瞬變(transient)的最大梯度。已經發現，不同的誤差源可以以不同的方式影響測得的分析物水平的時間依賴性變動。通過分析在預定的時間段期間測得的分析物水平的形狀，因而可以確定誤差的最可能的或主要的來源並在調節步驟中運用適當的校正。本發明的方法優選還包括將所述流體引入流路的步驟，其中所述流體沿著流路流動，同時進行所述測量和混合步驟。可以用來計算經調節的分析物濃度的可能的算法是Gladj= (Glm X Q)/ (Glcal-Glun)其中Gladj、Glun和Gleal分別是經調節的分析物濃度、在流體的未摻雜樣品中測得的分析物濃度、和在校準樣品中測得的分析物濃度，以及Q是在校準樣品中分析物濃度的已知增加，其來自已知量的分析物加入已知容積的樣品。調節步驟可以包括依據由添加的分析物引起的觀測到的信號、或依據在不同的測量方案下進行的分析物獨立的測量來推斷樣品基質的性能，以及利用這種推斷來調節未摻雜樣品讀數。可以特別推導上述推斷，其中已進行一系列測量，其可以基於在上述系列期間測得的水平的變化來推斷樣品基質的性能。測得的水平可以是分析物的濃度，並且與預定量的分析物混合的流體樣品可以具有已知容積。在本發明的方法中，調節步驟還可以包括基於一種或多種外部因素如環境溫度或高度來進行校正。在此方面，『外部』用來指校正，其源於使用與分析物依賴的測量方法或系統(例如由相關儀表內的熱敏電阻提供的溫度讀數)分開的分析物獨立的測量方法或系統。通過結合來自上述來源的信息和源自校準分析物或不同的測量方案讀數的信息，則可以補償外部條件(如環境條件)對測量的影響。可以利用按照下述本發明的第三或第四方面的裝置來進行上述方法，包括上述方面的一些、任何或所有優選或可選特徵。然而，應當明了，其它裝置也可以用於按照本發明的方法。本發明的第二方面提供了在可攜式裝置中用於測試在流體中的臨床相關分析物的水平的方法，該方法包括以下步驟將流體樣品引導到包含預定量的分析物的檢測室；測量在流體的未摻雜樣品中的分析物水平；測量在流體(其已(完全或部分)與所述預定量的所述分析物混合)的校準樣品中的分析物水平；以及利用在所述校準樣品中測得的分析物水平來調節在所述未摻雜樣品中測得的分析物水平。此方面的方法可以包括上文相對於第一方面討論的任何個別可選特徵、或一些或所有上述特徵的任何組合，而不限於第一方面的並不是第二方面的一部分的基本特徵。例如，第二方面的方法可以包括存儲來自所進行的測量的非分析物特定信息的步驟，或可以包括以下步驟記錄所述測得的分析物水平達預定的時間段；分析在所述預定的時間段期間測得的分析物水平的形狀；以及基於所述分析，從多個這樣的算法選擇校正算法，以用於所述調節步驟。在它的最廣泛的意義上，本發明的第三方面提供了一種裝置，該裝置用於測量在流體中臨床相關分析物如葡萄糖的水平，以及用於校準上述測量，這是由於通過相同檢測器對校準樣品的隨後測量。本發明的第三方面提供了一種裝置，該裝置用於測量在流體中臨床相關分析物的水平，包括用於將所述流體引導通過裝置的流路；安排在所述流路上的檢測室；以及檢測器裝置，其被安排用以檢測在所述室的流體中的分析物水平，其中所述檢測室包含預定量的分析物以致上述分析物與在檢測室中的流體混合，以在檢測器裝置處在流體到達所述檢測室後的時間(或一系列的時間)形成流體的校準樣品，以及所述檢測器裝置被安排用以在形成所述校準樣品以前的第一時間檢測流體的未摻雜樣品的第一分析物水平，以及在形成所述校準樣品以後的第二時間檢測所述校準樣品的第二分析物水平。任何以下可選特徵(包括一些或所有這樣的特徵的組合)可以包括在第三方面的裝置中。優選地，所述預定量的分析物相同於所述臨床相關分析物。由於可以通過相同方法來進行未摻雜樣品和校準樣品的測量，所以可以檢測和調節上述方法的誤差。可替換地，如相對於上述第一方面的方法所描述的，可以使用不同的校準分析物。由於在檢測室中測量未摻雜樣品和校準樣品，所以可以通過單個檢測器來測量上述兩者。因此，在未摻雜樣品的測量和校準樣品的測量之間存在時間分離，因而可以避免任何誤差，其起因於在用於測量校準和未摻雜樣品中的水平的檢測器的變動。此外，因為未摻雜樣品和校準樣品均形成自相同容積的流體，所以不需要為分析提供另外量的流體。為了簡化裝置並保持較低的製造成本，優選的是，裝置具有單個檢測器裝置、單個流路或兩者。單個檢測器和流路的使用具有許多優點，包括實現實時校準的增強的準確性而不需要增加所需要的樣品容積和裝置的尺寸的能力，以及消耗品元件(consumabIe element)與已存在的儀表或讀取裝置的相容性。另外，單個檢測器和樣品室的使用可以消除可能產生自在檢測器和/或樣品室的尺寸之間的差異的任何誤差。通常，以固體形式提供預定量的分析物，並且當分析物溶解於流體中時則發生混合以形成校準樣品。優選地，臨床相關分析物是葡萄糖。通常，流體是血液。可以以若干方式來安排在檢測室中的預定量的分析物，其可以改善校準的準確性。在一種安排中，將預定量的分析物定位於在檢測室內遠離檢測器裝置位置的位置處。例如，可以將預定量的分析物定位於相對於檢測器裝置位置的所述室的內部的相對表面。在一種配置中，檢測器包括工作電極而所述預定量的分析物和檢測器的工作電極定位於檢測室的相對表面。在這種配置的一種安排中，至少部分的所述預定量的分析物的位置直接相對於(directly opposite)至少部分的所述工作電極。換句話說，當沿著垂直於表面的軸觀測時，包含預定量的分析物的區域和工作電極的遮蓋區(footprint)重疊。
在這種配置的另一種安排中，存在兩個檢測器裝置並且在所述相對表面之間的距離在各個所述檢測器裝置的區域中是不同的。由於不同的分離，這種安排可以使分析物到達各自的檢測器裝置的速率或時間是不同的。在這種安排中，預定量的分析物從其位置通過流體到檢測器裝置的擴散為在校準樣品中的分析物水平的隨後檢測以前在未摻雜樣品中的分析物水平的檢測提供足夠的時間分離(time separation)。通常,這種時間分離是至少0.1秒,優選至少0.5秒,更優選至少I秒。已藉助於在檢測器裝置和分析物之間的至少100 μ m的距離來實現上述時間分離，但可以藉助於至少40 μ m的距離來實現。在一種可替換或另外的安排中，室具有連接於所述流路的進口以及所述預定量的分析物位於在所述室中的位置，其比在所述室中的所述檢測器裝置的位置進一步遠離所述進口。在這種安排中，在已達到檢測器裝置以後，流體達到預定量的分析物所需要的另外的時間便於測量之間的時間分離。另外，可以存在一系列添加的分析物位置或製劑(formulation)，並且在所觀測的和期望的添加的分析物信號之間的差異可以用來推斷關於測試樣品基質的信息，其可以用來對分析物測量進行校正。在進一步可替換或另外的安排中，以控釋製劑包含預定量的分析物。許多形式的控釋製劑是已知的並且可以用於確保分析物，包括(但不限於)控釋基質；多層製劑；膠囊化(encapsulation,包封)；晶體結構；或薄膜包覆製劑(film coated formulation)。控釋製劑的使用可以和將預定量的分析物定位於在檢測室內的特定位置具有相同效應，因為它便於控制預定量的分析物的影響達到檢測器裝置所需要的時間。當然，可以連同分析物的具體位置一起來使用控釋製劑。可以以各種方式來操作控釋製劑。在一些控釋製劑中，直到在接觸於流體以後一定時間，製劑才釋放它的內含物(content)。這可以在未摻雜和校準樣品中的分析物水平的檢測之間提供所期望的時間分離。在其它控釋製劑中，直到已被激活，製劑才進行釋放。上述激活通常用來改變製劑的結構，從而允許釋放。這可以是通過施加能源，以改變製劑的溫度或促進混合。在一種具體安排中，控釋製劑被構造為包含在若干膠束中的分析物。對製劑施加電場會引起膠束被破壞，從而釋放它們的分析物的有效載荷(payload)。為了實現此目的，檢測室可以包括一個或多個電氣元件。用於控釋製劑的其它激活方法包括照射(例如用紅外光)和加熱。在一種安排中，將所述預定量的分析物定位於基質(substrate)上並在相對於檢測器裝置的位置的預定位置。可以通過多個結構組件來形成流路和檢測室，並且所述基質可以形成所述結構組件的至少之一的一部分。這種安排使得可以將預定量的分析物定位於基質，其然後被加入裝置。在特定的安排中，可以安排或製造基質以控制分析物在基質上的位置。例如，分析物的預定位置可以是在所述基質上的區域內，其具有和在相同基質上的其它區域不同的表面能。存在若干種方式來在基質上提供具有不同表面能的區域。例如，分析物的預定位置可以是在由疏水性區域包圍的親水性孔中。在許多情況下，將分析物沉積於在溶液中的基質上，在這種情況下，在基質的否則疏水性區域內提供親水性孔將使得能夠精確定位分析物溶液，從而避免上述溶液穿過親水區域的擴散。可替換地，其上定位有預定量的分析物的基質可以總體上(通常、基本上，generally)是疏水性的，並且包含預定量的分析物的製劑可以提供親水性表面，其便於流路和檢測室的毛細填充(capillary fill)。在另一種安排中，其上定位有預定量的分析物的基質通常是疏水性的並且覆蓋有一層親水性材料，其形成流路的壁。這種親水性覆蓋材料可以被安排用以在接觸於樣品以後發生溶解，從而暴露添加的分析物並允許它與樣品混合。在某些實施方式中，在包含增稠劑如PVP、PVA、藻酸鹽、CMC、HPMC、支鏈澱粉(普魯蘭糖，pullulan)等的製劑內包含預定量的分析物。在一種實施方式中，將預定量的分析物定位於管路(線路、邊界，line)，其在垂直於流過流路或進入檢測室方向的方向上，穿過流路或檢測室的寬度。分析物的這種安排使得裝置可以考慮到流路或檢測室的寬度的製造公差(manufacturing tolerance)。由於檢測室的流路的寬度的增大或減小將導致在流路或檢測室中的流體容積的增大或減小，所以以這種方式來定位分析物會導致在所述預定量中分析物的量的相應的優選成比例的增大或減小。在其它安排中，流路和檢測室形成自多個結構組件並且所述預定量的分析物被包含在在基質上的裝置內，上述基質是與所述結構組件分開的。添加的分析物的製劑的變動和因素如樣品室的空間幾何形狀、流動模式、表面能改性(modi f i cat i on )可以一起用來調節未摻雜和摻雜樣品的測量的時間分離，以致在最短的總測量時間內優化在測量之間的區別。以這種方式，可以實現上文所述的時間分離。在一種安排中，檢測室包含2個或更多分離的(discrete，離散的)預定量的分析物。每個這些分離量的分析物可以被安排用以以不同速率溶解於在檢測室中的流體，從而在它以已知方式進入室以後影響流體相對於時間的濃度分布。可替換地或另外地，每個分離量的分析物可以被安排用以在不同的時間溶解於在檢測室中的流體，從而在它以已知方式進入室以後影響流體相對於時間的濃度分布。在這種安排中，每個分離量的分析物可以是不同的化學物質，例如一種可以是目標分析物以及另一種可以是校準分析物。上述裝置可以進一步包括用於將可變電場施加於流路或檢測室的裝置。電場的變動可以用來影響在校準樣品內成分的混合速率。可以配製預定量的分析物，以致當溶解於流體時它經歷放熱反應以形成校準樣品。這種安排可以加快在校準樣品內的混合速率。裝置的流路優選被安排用以當所述流體被加入裝置時降低懸滴(pendant drop)形成的傾向。這使得可以精確控制加入裝置的流體量。在某些實施方式中，裝置被安排用以在檢測室中接收精確容積並具有溢流室以容納大於檢測室容量的流體量。這使得可以控制在檢測室中的流體的量而不考慮引入裝置的流體的量。在某些實施方式中，所述預定量的分析物形成在檢測室的表面上並覆蓋有另一層，該另一層防止在分析物和流體之間的相互作用，以及其中通過在所述另一層中的孔，分析物的預定區域暴露於檢測室的內部。這種安排具有以下優點暴露於樣品流體(與它混合)的定量給予的分析物的量與孔尺寸而不與沉積的分析物的總量有關。這可以提供待與樣品流體混合的更精確量的分析物。另外，在這種安排中，分析物並不直接暴露於流體通過流路的流動，因而當流體沿著它移動時不太可能沿著流路被移位。上述另一層可以形成自這樣的材料，其被優化用於引起流路的毛細填充。在某些安排中，裝置包括至少2個檢測器裝置，其中第一檢測器裝置被優化用於測量臨床相關分析物，以及第二檢測器裝置被優化用於測量非分析物依賴性信號(non-analyte-dependent signal),以致非分析物依賴性信號可以用來獲得關於通過第一所述檢測器裝置測得的分析物水平的信息。尤其是，第二檢測器裝置可以被安排用以檢測與臨床相關分析物的擴散係數有關的量。在一種安排中，第一檢測器裝置包括氧化還原介質而第二檢測器裝置並不包括所述氧化還原介質，以及檢測器裝置被加以安排，以致在所述氧化還原介質能夠擴散到第二檢測器裝置以前進行非分析物依賴性信號的測量。裝置的檢測器裝置可以被安排用以在進一步的預定時間檢測流體的另外校準樣品的第三(和可選地隨後)分析物水平。這使得可以記錄隨著時間的推移分析物水平的變化曲線並可以有助於進一步改善分析物水平的調節的讀數的準確性。 此方面的檢測器裝置可以包括至少一個酶電極或其它檢測器裝置如光學裝置(基於吸光度或光散射)或光譜裝置(基於固定或多個波長)。此方面的裝置可以進一步包括變換器(transducer )或處理器，用於處理來自所述檢測器裝置的信號以產生分析物水平讀數。可以在應用實時添加校準過程(live additioncalibration process)以前或以後確定分析物水平讀數,如相對於上述第一方面所描述的。優選地，按照在所述校準樣品中檢測的分析物水平，並通過調節在未摻雜樣品中檢測的分析物水平，變換器或處理器適應於產生分析物水平讀數。優選地，通過毛細管作用，流路用來迫使流體通過裝置。這使得可以已知流動通過裝置的流體的量，從而使得能夠確定在產生自與已知量的分析物混合的校準樣品中分析物的增加的濃度，或使得可以很好地限定流體路徑，以致可以很好表徵添加的分析物的擴散時間。這種安排還可以降低有助於檢測的分析物水平的誤差的用戶誤差的可能性。本發明的第四方面提供了用於測量在流體中臨床相關分析物的水平的裝置，包括用於引導所述流體通過裝置的流路；安排在所述流路上的檢測室；以及檢測器裝置，其被安排用以檢測在所述室的流體中的分析物水平，其中所述檢測室包含預定量的分析物，以致分析物與在檢測室中的流體混合以在檢測器裝置處形成流體的校準樣品，以及所述檢測器裝置被安排用以檢測流體的未摻雜樣品的第一分析物水平和檢測所述校準樣品的第二分析物水平。此方面的裝置可以包括上文相對於第三方面討論的任何個別可選特徵，或一些或所有這樣的特徵的任何組合，而不限於第一方面的基本特徵，其不是第四方面的一部分。例如，第二方面的裝置可以包括至少2個檢測器裝置，其中第一檢測器裝置被優化用於測量臨床相關分析物，以及第二檢測器裝置被優化用於測量非分析物依賴性信號，以致非分析物依賴性信號可以用來獲得關於通過第一所述檢測器裝置測得的分析物水平的信息。可替換地或另外地，第二方面的裝置的室可以具有連接於所述流路的進口，以及所述預定量的分析物定位於在所述室中的位置，其比在所述室中的所述檢測器裝置的位置進一步遠離所述進口。本發明的裝置可以進一步包括一個或多個傳感器，其可以連接於變換器或處理器。裝置，例如在變換器或處理器中，可以處理來自傳感器的信號(當產生分析物水平讀數時)。傳感器可以是，例如，溫度傳感器。本發明的裝置優選為可攜式的，所以可以由用戶攜帶並可容易地用於各種各樣的情況。現將參照附圖來描述本發明的實施方式，其中

圖1A和IB是按照本發明的第一實施方式的血糖監測裝置的一部分的示意圖在血液流入檢測室以前以及在已溶解和擴散另外的葡萄糖以後；圖2A和2B是按照本發明的第二實施方式的血糖監測裝置的一部分的示意圖在血液流入檢測室以前以及在已溶解和擴散另外的葡萄糖以後；以及圖3A和3B是按照本發明的第三實施方式的血糖監測裝置的一部分的示意圖在血液流入檢測室以前以及在另外的葡萄糖已被溶解和擴散到最近的檢測器以後。圖1A和IB示意性地示出本發明的第一實施方式。圖1A和IB示出檢測室2，該檢測室連接於流路(未示出)，其被安排用以經由進入口 10將待分析的流體引導到檢測室2。圖1A示出在流體進入以前的室2 (如箭頭F所示)。圖1B示出在流體8已充滿室2和分析物4已溶解於流體8以後的室2。在圖1A所示的實施方式中，將預定量的分析物4提供在檢測室2中，並空間上遠離檢測器6移動。檢測器6是酶電極如基於葡糖氧化酶或葡糖脫氫酶的電極。酶電極的標準形式由若干層構成。第一層是導電軌道，在其頂部是包含酶(例如葡糖氧化酶)的層，並且，潛在地，氧化還原介質(例如鐵氰化物或二茂鐵)。其上可以存在網格，其用來鋪展待測試的血液或其它流體。在電極表面上還可以提供膜，物理上、化學上或電學上防止幹擾物達到酶電極。檢測器可以包括對電極和/或參比電極。然而，在存在多於一個檢測器的情況下，對電極和/或參比電極可以是在檢測器之間的共電極。在這種實施方式中，分析物4通過待分析的流體8擴散到檢測器6所需的時間提供時間窗口，其中可以進行未摻雜樣品的測量。在已知分析物4到檢測器6的擴散將已發生的時間以後可以進行校準樣品的第二測量。如圖1A所示，添加的分析物4位於室2的蓋的下表面上以及檢測器6位於流路的底部表面上。通過安排添加的分析物4相對於進入口 10的位置、因而流體到達室，可以調節在檢測器6正測量流體8的未摻雜樣品和流體8的校準樣品之間的時間窗口。例如，將添加的分析物4定位於檢測器6的「下遊」(即，比檢測器6的位置進一步遠離進入口 10，如圖1A所示)使得可以在由進入室2的流體已接觸添加的分析物4以前就開始第一讀數。在此實施方式的發展中，檢測室2可以包括若干元件，其一起或獨立地調節在未摻雜測量和其中混合有添加的分析物4的校準樣品的測量之間的時間窗口。例如，檢測室2可以包括一個或多個微結構元件(未示出)，其促進在未溶解的另外的分析物4的區域中的樣品流體的瑞流(turbulent f 1w)。這些元件的存在將會增強混合併減少添加的分析物達到檢測器6所需要的時間。可替換地，通過改進室2的不同部分的表面能，可以實現湍流或特定流動模式。已經發現，對於血液中葡萄糖的測量，在如在以上第一實施方式中描述的安排中，可以在流體到達檢測室(其不受另外的葡萄糖的存在的影響)以後大約0.5秒，獲得血液中葡萄糖水平的讀數。在5秒以後可以獲得血液中葡萄糖水平的隨後讀數，到此時，一些或所有的另外的葡萄糖4已溶解於血液並還已擴散到檢測器6。圖2A和2B示出本發明的第二實施方式。在部件類似於在以上第一實施方式中所示的那些部件的情況下，則使用類似的標記數字(例如，分別用2和2』來指示在兩種實施方式中的檢測室)。在這種實施方式中，檢測室2』具有兩個檢測器6』和7』。兩個檢測器均位於到添加的分析物4』的流路的相反表面上。檢測器7』比檢測器6』更靠近添加的分析物4』，以致在流體到達室2』以後，擴散遠離其原來位置的添加的分析物首先到達檢測器V。通過選擇室2』的相對尺寸和檢測器6』、7』的定位，可以產生一種安排，其中在添加的分析物還未顯著擴散到檢測器6』時，檢測器7』測量添加的分析物的效應，以致後者檢測器僅測量固有存在於未摻雜樣品中的分析物。通過這種安排，可以在相同室2』內同時進行摻雜和未摻雜樣品測量，其中通過利用在兩個或更多檢測器之間距離上的分離。圖2B示意性地示出這種配置，其中，陰影線區域表示流體8，中的固有分析物濃度以及點狀/斑點狀區域表示來自添加的分析物4』的溶解和/或擴散的濃度。已經發現，如果相對於添加的分析物並在少於200 μ的距離處定位檢測器7』，以及還將檢測器6』安排在流路的相對表面上但沿著流動的方向相距至少300μ，則在樣品已充滿毛細管以後，在1-20秒的時間窗口內，可以單獨測量摻雜和未摻雜樣品。由於添加的分析物還未擴散以在整個樣品容積內形成分析物的均勻濃度，所以在檢測器7』處分析物水平的測量可以是瞬態水平(例如濃度)或水平的變化速率的度量。在第二實施方式的一種可替換的安排中，添加的校準分析物可以是和目標分析物不同的物質。在檢測器7』處可以測量校準分析物和目標分析物。例如，可以在檢測器處直接氧化校準分析物，從而產生信號，其將表明物質在樣品中的擴散係數，並且這相應地可以用來推斷關於樣品基質的信息以及用來調節目標分析物水平的讀數。可替換地，添加的物質可以是抑制分析物特定檢測反應的物質。例如，在校準檢測器上的血糖監測條中可以添加葡糖脫氫酶或葡糖氧化酶的抑制劑。當物質擴散到檢測器時，在此檢測器處，葡萄糖特定響應的抑制將便於測量在有電化學幹擾物存在的條件下可能會發生的非分析物特定背景電流。在基於第二實施方式的另一種安排中，檢測器6』、7』之一可以具有不同的檢測化學，例如通過改變檢測器的結構。例如，酶電極6』被安排用以檢測目標分析物，而第二電極7』可以缺少存在於酶電極中的部件，但其將幹擾非分析物依賴的測量。例如，氧化還原介質可以存在為檢測器6』的一部分，但不存在於檢測器7』中。由於為將任何介質從檢測器6』運輸到檢測器7』所需要的擴散時間，所以將存在時間窗口，其中在不存在介質的條件下可以進行樣品性能，如血細胞比容水平的電化學測量。由於在檢測器7』中沒有介質，所以可以相比其它在高或較高敏感性下進行血細胞比容的電化學測量。這種測量可以連同源自添加的分析物測量的信息一起用來精確地調節目標分析物水平的讀數。因而，基於優化的非分析物依賴性測量，並連同基於測得的添加的分析物特定響應(其表示對分析物的總體未校正檢測器響應)的校正，這種安排可以提供樣品參數特定校正(如血細胞比容)。在這種安排的另一實施方式中，可能無須具有添加的分析物，因為敏感的非分析物依賴性測量可以為分析物水平的顯著校正提供充分的機會。在測量誤差基本上可歸因於一種、或少量限定數目的樣品參數(其可以通過優化的非分析物依賴性測量加以測量)的情況下，這種實施方式可能是有益的。在本發明的第三實施方式中(示意性地示於圖3A和3B)，通過將特定配製技術應用於另外的分析物，提供了最初和以後摻雜讀數的時間解析度(time resolution)。在部件類似於在以上第一實施方式中所示的那些部件的情況下，則使用類似的標記數字(例如，分別用2和2」來指示在兩種實施方式中的檢測室)。再一次，圖3A示出在待測試流體進入以前的檢測室2」的安排。圖3B示出在室已充滿有流體並且另外的分析物4」已溶解於流體8」中以後的檢測室2」的安排。在這種實施方式中，添加的分析物4」和檢測器6」並不顯著地空間上分離(在圖3A所示的安排中，存在較小分離，但添加的分析物4」甚至可以形成為檢測器6」的一部分或位於檢測器6」上或周圍)。代替上述第一實施方式的分離，安排或選擇添加的分析物4」的動力學溶解或釋放曲線，以致可以在溶解的添加的分析物4」明顯在檢測器6」處以前進行第
一讀數。可以利用用於添加的分析物4」的一系列製劑來實現這種安排，例如，通過將分析物4」配製於控釋基質(例如膠體)、多層製劑、膠囊化，包括基於膠束或脂質體的製劑、不同的晶體結構、不同的塗膜厚度等。用於實現此實施方式的分析物4」的控釋的一種具體方式是引起製劑的結構的變化，其中通過施加能源以改變溫度或促進混合。例如，在分析物4」被儲存在膠束中的情況下，施加於樣品的電場在某一時間將引起膠束被破壞，因而釋放它們的分析物的有效載荷。通過在樣品室2」內電氣元件(未示出)的存在可以便於這種安排。然而，其它激活方法，如使用紅外照射，也可以用來激活製劑。在這種實施方式中，在檢測室2」中提供多個分離部分的分析物4」。可以提供多個分離部分的分析物以改善分析物在流體中的溶解和擴散的均勻性。可替換地，分析物4」的每個分離部分可以被安排用以在不同時間釋放它的分析物的有效載荷(例如可以選擇用於每個部分的分析物的製劑的特性以實現特定的釋放曲線，或以致通過在相同環境中的不同來源或不同持續時間來觸發分析物的釋放，或通過釋放來自較早釋放事件的成分加以觸發)，從而產生在流體8」中分析物濃度的已知變化，並通過檢測器6」加以檢測，其然後可以用於校準來自未摻雜樣品的讀數。存在若干種方式在檢測器處產生自將添加的分析物加入樣品室的信號可以用來調節來自未摻雜樣品的信號以改善測量的準確性。例如，未摻雜和摻雜樣品可以被認為是離散測量，其中摻雜樣品包含穩定的已知量的添加的分析物並且這用來校正未摻雜信號。在這種模式中，在兩個時間點，在分析物水平和測得的信號之間的關係可以是不同的，但這種差異可預先加以表徵並用來在各自的時間點準確地測量固有的和總的(固有的加上添加的)分析物水平。可替換地，可以通過瞬態分析物水平的單次測量或通過隨著時間的推移的一系列測量來推斷在特定測試樣品基質中分析物的溶解或擴散速率。這種信息可以用來將校正係數應用於未摻雜樣品，例如通過參照在處理器中的『查找表』，其包括關於在溶解和/或擴散速率和測試樣品測量準確性之間的關係的信息。這後一種調節方法可以和實施方式的進一步發展一起使用，其中將分析物的多個分離量定位在檢測室中。可以在整個室中空間上分離這些分離量，以在檢測器處提供所期望的釋放曲線或檢測曲線，或可以以一系列不同製劑來提供這些分離量，其具有，例如，不同的時間釋放曲線。這種方法能夠校正測試系統的若干誤差源，其中到檢測器的擴散速率是系統的校正功能的重要方面。例如,在血糖監測中，血細胞比容水平和測試溫度均影響葡萄糖在血液中的擴散係數，從而如果在校準系統的條件下在血細胞比容水平或測試溫度方面存在偏差，則可以產生不準確性。因為這種特定的校正方法涉及這樣的步驟，其中測試樣品的性能推斷自擴散係數的測量，所以這種信息可以另外用於其它裝置。例如，儀表可以保持血液擴散係數的記錄作為血細胞比容和/或血漿粘度的指示物並確定是否人的血細胞比容水平正發生變化。這可以是人的健康狀況的變化的早期指示物。可替換地，如果儀表檢測到血液擴散係數的顯著的(步驟)變化，則它可以提示用戶確定他或她是否是系統的正常用戶。這可以是有用的幹預，因為它可以警告潛在用戶與使用他人的儀表相關聯的交叉汙染的風險，或儀表可以將測試數據存儲於單獨的文件，從而防止產生自趨勢數據的解釋的任何潛在混淆，或使用不同的基線配置如查找表，其取決於用戶。在本發明的方法的一種實施方式中，通過在存在和不存在添加的葡萄糖的條件下，將預定量的葡萄糖加入測試樣品並測量血糖反應，來實現內部校準。在由兩種樣品產生的信號之間的差異用來改變未摻雜樣品結果。以下給出實例情況，其中數目的選擇只是為了說明目的:
權利要求
1.一種用於測量在流體中的臨床相關分析物的水平的裝置，包括:用於引導所述流體通過所述裝置的流路；安排在所述流路上的檢測室；以及被安排用以檢測在所述室中的所述流體中的分析物水平的檢測器裝置，其中:所述檢測室包含預定量的分析物，以致所述分析物與在所述檢測室中的流體混合，以在所述檢測器裝置處並在所述流體到達所述檢測室以後的時間形成所述流體的校準樣品，以及所述檢測器裝置被安排用以在形成所述校準樣品以前的第一時間檢測所述流體的未摻雜樣品的第一分析物水平以及在形成所述校準樣品以後的第二時間檢測所述校準樣品的第二分析物水平。
2.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述預定量的分析物相同於所述臨床相關分析物。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的裝置，其中，所述裝置具有單個檢測器裝置。
4.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述裝置具有單個流路。
5.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述預定量的分析物遠離所述檢測器裝置的位置位於所述檢測室內的位置處。
6.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述室具有連接於所述流路的進口以及所述預定量的分析物位於在所述室中的位置處，所述位置比在所述室中的所述檢測器裝置的位置進一步遠離 所述進口。
7.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述預定量的分析物位於在相對於所述檢測器裝置的位置的預定位置處的基質上。
8.根據權利要求7所述的裝置，其中，所述流路和檢測室由多個結構組件形成以及所述基質形成所述結構組件的至少之一的一部分。
9.根據權利要求7或權利要求8所述的裝置，其中，所述分析物的預定位置是在所述基質上的一個區域內，所述區域具有和在相同基質上的其它區域不同的表面能。
10.根據權利要求9所述的裝置，其中，所述分析物的預定位置是在由親水區域包圍的疏水性孔中。
11.根據權利要求9所述的裝置，其中，其上定位有所述預定量的分析物的基質總體上是疏水性的以及包含所述預定量的分析物的製劑提供表面，所述表面比所述基質更具親水性並且便於所述流路和檢測室的毛細填充。
12.根據權利要求9所述的裝置，其中，其上定位有所述預定量的分析物的基質總體上是疏水性的並且覆蓋有形成所述流路的壁的一層親水性材料。
13.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，在包含增稠劑的製劑內包含所述預定量的分析物。
14.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述預定量的分析物定位於管路，所述管路在垂直於流過所述流路或進入所述檢測室方向的方向上穿過所述流路或檢測室的寬度。
15.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述檢測器包括工作電極且所述預定量的分析物和所述檢測器的工作電極位於所述檢測室的相對表面上。
16.根據權利要求15所述的裝置，其中，至少部分所述預定量的分析物直接相對於至少部分所述工作電極而定位。
17.根據權利要求15所述的裝置，其中，存在兩個檢測器裝置並且在所述相對表面之間的距離在各個所述檢測器裝置的區域中是不同的。
18.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述流路和檢測室由多個結構組件形成並且在與所述結構組件分開的基質上在所述裝置內包含所述預定量的分析物。
19.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述預定量的分析物包含在控釋製劑中。
20.根據權利要求19所述的裝置，其中，所述控釋製劑是以下的一種:控釋基質、多層製劑、膠囊化、晶體結構、或薄膜包覆製劑。
21.根據權利要求19或權利要求20所述的裝置，其中，所述控釋製劑被安排用以由於所述製劑的激活而僅釋放所述分析物。
22.根據權利要求21所述的裝置，其中，所述激活是通過向所述製劑施加以下的一種:電場、輻射、或熱源。
23.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述室包含兩個或更多個分離的預定量的所述分析物。
24.根據權利要求23所述的裝置，其中，各個所述量的分析物被安排用於以不同速率溶解於所述流體。
25.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，進一步包括處理器，所述處理器適於通過按照在所述校準樣品中檢測的分析物水平來調節在所述未摻雜樣品中檢測的分析物水平，從而產生分析物水平讀數 。
26.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述檢測器裝置被安排用以在第三預定時間檢測所述流體的第二校準樣品的第三分析物水平。
27.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述裝置進一步包括用於對所述流路或對所述檢測室施加可變電場的裝置。
28.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，配製所述預定量的分析物，以致當溶解於所述流體來形成所述校準樣品時，所述預定量的分析物經歷放熱反應。
29.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述流路被安排用以當將所述流體加入所述裝置時降低懸滴形成的傾向。
30.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述裝置被安排用以在所述檢測室中接收精確容積並具有溢流室以容納大於所述檢測室的容量的流體的量。
31.根據前述權利要求中任一項所述的裝置，其中，所述預定量的分析物形成在所述檢測室的表面上並覆蓋有另一層，所述另一層防止在所述分析物和所述流體之間的相互作用，以及其中，通過在所述另一層中的孔，所述分析物的預定區域暴露於所述檢測室的內部。
32.一種用於測量根據前述權利要求的任一項所述的臨床相關分析物的裝置，其中，所述裝置包括至少2個檢測器裝置，其中第一檢測器裝置被優化用於測量所述臨床相關分析物，以及第二檢測器裝置被優化用於測量非分析物依賴性信號，以致所述非分析物依賴性信號可以用來獲得關於通過所述檢測器裝置中的所述第一檢測器裝置測得的所述分析物水平的息。
33.根據權利要求32所述的裝置，其中，所述第二檢測器裝置被安排用以檢測與所述臨床相關分析物的擴散係數有關的量。
34.根據權利要求33所述的裝置，其中，所述第一檢測器裝置包括氧化還原介質而所述第二檢測器裝置並不包括所述氧化還原介質，以及其中所述檢測器裝置被安排以致在所述氧化還原介質能夠擴散到所述第二檢測器裝置以前進行所述非分析物依賴性信號的測量。
35.一種用於在可攜式裝置中測試流體中的臨床相關分析物的水平的方法，所述方法包括以下步驟:將所述流體的樣品引導到包含已知量的分析物的檢測室；在所述流體到達所述檢測室以後的第一預定時間測量在所述流體的未摻雜樣品中的分析物水平；在所述流體到達所述檢測室以後的第二預定時間，測量在所述流體的校準樣品中的分析物水平，其中所述流體已與所述已知量的所述分析物混合，其中所述第二預定時間晚於所述第一預定時間；以及利用在所述校準樣品中測得的分析物水平來調節在所述未摻雜樣品中測得的分析物水平。
36.根據權利要求35所述的方法，其中，在所述已知量的分析物中的所述分析物相同於所述臨床相關分析物。
37.根據權利要求35或權利要求36所述的方法，其中，對形成的所述校準樣品的所述測量對於存在的所述預 定分析物的量基本上不敏感。
38.根據權利要求37所述的方法，其中，調節步驟使用擴散速率或檢測所述預定量的分析物的混合的影響所需要的時間、或它們的組合，來調節在所述未摻雜樣品中測得的分析物水平。
39.根據權利要求35至38中任一項所述的方法，進一步包括按照所述經調節的分析物水平來產生分析物水平讀數的步驟，其中對在所述未摻雜樣品中的分析物水平的未經處理的測量進行所述調節步驟。
40.根據權利要求35至38中任一項所述的方法，進一步包括按照在所述未摻雜樣品中的分析物水平的測量來產生分析物水平讀數的步驟，其中對所述分析物水平讀數進行所述調節步驟。
41.根據權利要求35至40中任一項所述的方法，其中，通過和預期關係的比較來進行所述調節步驟。
42.根據權利要求35至41中任一項所述的方法，進一步包括在晚於所述第二預定時間的進一步的預定時間測量在所述流體的一個或多個另外的校準樣品中的分析物水平的步驟，其中所述調節步驟使用所有測得的分析物水平。
43.根據權利要求35至42中任一項所述的方法，其中，通過推斷在所述檢測室中的所述流體中的所述分析物的濃度的變化速率來進行所述調節步驟。
44.根據權利要求35至43中任一項所述的方法，進一步包括釋放所述分析物用於與所述室中的所述流體混合的步驟。
45.根據權利要求35至44中任一項所述的方法，其中，被引導到所述檢測室的流體的樣品包含已知量的所述臨床相關分析物，並且進一步包括基於所述測量來確定所述可攜式裝置的條件的步驟。
46.根據權利要求35至45中任一項所述的方法，進一步包括存儲來自進行的所述測量的非分析物特定信息的步驟。
47.根據權利要求46所述的方法，進一步包括以下步驟:存儲所述非分析物特定信息的記錄；在隨後的測量以後更新所述記錄；以及在隨後測量中確定與所述記錄的偏差。
48.根據權利要求47所述的方法，進一步包括以下步驟:如 果所述偏差大於預定量，則提醒用戶。
49.根據權利要求35至48中任一項所述的方法，進一步包括以下步驟:記錄所述測得的分析物水平達預定的時間段；分析在所述預定的時間段內所述測得的分析物水平的形狀；基於所述分析，從多個這樣的算法中選擇校正算法，以用於所述調節步驟。
50.根據權利要求49所述的方法，其中，分析所述測得的分析物水平的形狀的步驟是分析所述測得的分析物水平的以下一種或多種特徵:測得參數的絕對值、峰高、到峰高的時間、和對於不同誤差源的瞬變的最大梯度。
全文摘要
提供了用於測量在流體(如血液)中的臨床相關分析物(如葡萄糖)的水平的方法和裝置。上述裝置包括用於引導所述流體通過裝置的流路；安排在所述流路上的檢測室；和被安排用以檢測在所述室中的流體中的分析物水平的檢測器裝置，其中所述檢測室包含預定量的分析物以致分析物與在檢測室中的流體混合，以在檢測器裝置處並在流體到達所述檢測室以後的時間形成流體的校準樣品，以及所述檢測器裝置被安排用以在形成所述校準樣品以前的第一時間檢測流體的未摻雜樣品的第一分析物水平以及在形成所述校準樣品以後的第二時間檢測所述校準樣品的第二分析物水平。
文檔編號G01N33/487GK103080744SQ201180033551
公開日2013年5月1日 申請日期2011年5月6日 優先權日2010年5月7日
發明者麥可·諾布爾, 克雷格·納爾遜, 馬克·漢弗萊斯, 卡裡斯·勞埃德, 戴維·埃丁頓, 約翰·裡佩斯 申請人:艾克賽格賽斯有限公司