一種地諾孕素的製備方法

2023-06-12 21:34:01 3

專利名稱：一種地諾孕素的製備方法
技術領域：
本發明屬於化合物製備領域，具體涉及一種地諾孕素製備方法。
背景技術：
地諾孕素是一種強力孕激素，其具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙重
性質，並且兼具獨特的藥效學和藥動學性質，其結構式如下
xHOv,-cn
X#
11地諾孕素與乙炔雌二醇的複方作為口服避孕藥，於1995年在德國上市，其效果高且可靠，出血等不良反應低，耐受性相當好，已成為德國市場上最暢銷的複方口服避孕藥。地諾孕素與雌二醇戊酸酯的複合片由德國Schering AG公司於2002年上市，是第一個連續的用於治療絕經後婦女的激素替代藥物，效果顯著。現有技術中，已公開了一些地諾孕素的製備方法。《醫藥工業》(1985，19(9)，
15-28)公開了一種地諾孕素製備方法，具體步驟為
0
4511該方法以式I化合物為起始原料，與吡啶過溴化物反應得式2化合物雌甾-4，9- 二烯_3，17- 二酮，然後與鹽酸/甲醇溶液反應，對式2化合物的3-羰基進行保護，得式3化合物，後經過17-環氧化，氰化鉀開環得到式5化合物，最後去保護得到地諾孕素。本合成過程使用到了劇毒的氰化鉀，並且在進行17-環氧化反應中，使用到強鹼，由於保護基二甲氧基縮酮對強鹼耐受性差，導致17-環氧化反應產率很低。US4167517公開了一種地諾孕素的製備方法，具體為
權利要求
1.一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，非親核的烷氨基鹼做催化劑，式12化合物在有機溶劑中與乙腈反應得式14化合物；式14化合物脫R基，得地諾孕素，其中式12化合物、式14化合物結構式如下
2.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述非親核的烷氨基鹼與式12化合物的摩爾比例為I 6 I。
3.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述非親核的烷氨基鹼選自二異丙基氨基鋰或六甲基二矽烷氨基鋰的任一種。
4.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述式12化合物通過雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮與羰基保護劑在有機溶劑中反應，對雌留-4,9- 二烯-3，17-二酮的3-酮保護製得，所述羰基保護劑選自下列化合物的任一種
5.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述R基選自
6.根據權利要求5所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述式12化合物通過雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮與乙二醇在有機溶劑中反應，對雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮的3-酮保護製得。
7.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或多種。
8.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述脫R基是式14化合物在有機溶劑中與酸或鹽反應脫去R基。
9.根據權利要求8所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述脫R基步驟的有機溶劑選自醋酸，四氫呋喃，乙醚，異丙醚，乙腈，氯仿或二氯甲烷中的一種或多種，所述的酸選自高氯酸，濃鹽酸，稀硫酸，醋酸或三氟醋酸的一種或多種，所述的鹽選自氯化汞。
10.根據權利要求I所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述脫R基步驟後進行精製，得地諾孕素。
11.根據權利要求10所述的一種地諾孕素的製備方法，其特徵在於，所述精製是指重結晶，其中，重結晶溶劑選自乙酸乙酯，乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，水或它們互溶的任意組合。
全文摘要
本發明涉及化合物製備領域。為解決現有技術中地諾孕素製備方法存在的產物產率低、需使用劇毒反應物等問題，本發明公開了一種地諾孕素的製備方法，非親核的烷氨基鹼做催化劑，3-羰基保護的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮在有機溶劑中與乙腈反應，後經脫保護基，得地諾孕素。本發明的方法產率高、操作簡便、環境友好。
文檔編號C07J41/00GK102718828SQ20111007715
公開日2012年10月10日 申請日期2011年3月30日 優先權日2011年3月30日
發明者吳勇, 王俊民, 袁辛婭, 許戰鋒, 鄭偉 申請人:四川海思科製藥有限公司, 西藏海思科藥業集團股份有限公司, 遼寧海思科製藥有限公司