α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯合成工藝的製作方法

2023-07-30 21:33:46 1

專利名稱：α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯合成工藝的製作方法
化合物Ⅰ(X＝F、cl、Br)是合成諾氟沙星(Norf Loxacin習慣稱為氟哌酸)等喹諾酮類抗菌劑的關鍵中間體。
目前國內外生產廠家均以3-氯-4-氟苯胺與乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)縮合製得，通常製備EMME的方法較為麻煩，收率也較低。且反應耗用大量的醋酐後生成了大量由醋酸、醋酸乙酯等組成的低沸點副產物。儘管有文獻報導，工藝改進後EMME對丙二酸二乙酯的收率可達90%以上，但必需大量地蒸餾，分餾回收原甲酸三乙酯，而且EMME本身的沸點較高，必需用高真空蒸餾純化，這給工業化生產也帶來了一定困難。因此，國內的EMME供應偏緊，且價格偏高，不少諾氟沙星生產廠家依靠進口。
避免應用EMME生產諾氟沙星是國內外不少學者探討的課題之一。Cirexa雖然用乙醯乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯與3-氯-4-氟苯胺和原甲酸三乙酯縮合製得了諾氟沙星，但收率不夠高;郭惠元教授等曾用1克分子3-氯-4-氟苯胺，1.1克分子原甲酸三乙酯，1.25克分子丙二酸二乙酯在2%NH4NO3或NH4Cl、Zncl、BF3-εt2O/苯胺作為催化劑存在下一步製得縮合物Ⅲ，見郭惠元等，醫藥工業，1988，19(2)49-51，具體反應步驟為3-氯-4-氟苯胺，1/2原甲酸三乙酯，迥流2小時至120℃，加入全部丙二酸二乙酯，1/4原甲酸三乙酯、催化劑，迥流2小時，再1小時內加入1/4原甲酸三乙酯，120℃再反應6小時，全部反應時間11小時，主產物收率65%，同時分離到近10%的α-(3-氯-4-氟苯胺羰基)-β-(3-氯-4-氨苯胺基)-丙稀酸乙酯和N-甲醯-3-氯-4氟苯胺，為得到較純的縮合物，分離也較麻煩。因此，這二種方法在工業生產中很難取代EMME法用於諾氟沙星等喹諾酮類抗菌劑的生產。
本發明的目的在於避免上述現有技術中的不足之處而提供一種以丙二酸二乙酯和原甲酸三乙酯代替EMME，直接與多滷代苯胺縮合，採用Fecl3作為催化劑，合成適合於工業化生產的，收率及產品純度均在95%以上的α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯。
本發明技術解決方案多滷代苯胺在Lewis酸存在下直接與原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯縮合，一步製得縮合物α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯的合成工藝，其特徵是1克分子多滷代苯胺與1.1克分子原甲酸三乙酯、1.1克分子丙二酸二乙酯在0.1～1%Fecl3/苯胺存在下，反應製得α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯。
具體合成工藝如下1克分子多滷代苯胺與0.55克分子原甲酸三乙酯攪拌加熱至90～100℃，反應0.5小時，同時蒸出反應中生成的乙醇，然後加入1.1克分子丙二酸二乙酯、0.55克分子原甲酸三乙酯和0.1～1%Fecl3/苯胺，將反應溫度升到135～140℃，繼續反應5小時，冷卻、倒入10%稀鹽酸溶液中，沉澱、過濾即製得α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙稀酸乙酯。
本發明相比現有技術具有如下優點1、本發明避免了採用EMME的複雜製備工藝，降低了原材料消耗，並大幅度降低了成本。
2、本發明由於採用了Fecl3作為催化劑，減少了反應時間，提高了反應收率及產品純度(收率及產品純度均在95%以上)，不需精製即可投入下一步反應。
實施例11克分子3-氯-4-氟苯胺或3-4-二氯苯胺與0.55克分子原甲酸三乙酯在一裝有蒸餾裝置的反應中於90～100℃下反應0.5小時，同時蒸出反應中生成的乙醇，然後，再加入1.1克分子丙二酸二乙酯、0.55克分子原甲酸三乙酯和0.1～1%的FeCl3，將反應溫度升至130～140℃，繼續反應5小時，冷卻，倒入10%的稀鹽酸溶液中，沉澱、過濾、水洗，即得3-氯-4-氟苯胺甲叉丙二酸二乙酯或3-4-二氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯，收率98.7%，高壓液相層析含量96.9%，產物無需精製即可用於下一步環含反應。
實施例21克分子2、3、4-三氯苯胺或2、3、4-三氟苯胺，1.1克分子原甲酸三乙酯，1.1克分子丙二酸二乙酯和0.1～1%FeCl3/苯胺，操作同實施例1，製得2、3、4-三氯苯胺甲叉丙二酸二乙酯或2、3、4-三氟苯胺甲叉丙二酸二乙酯。
權利要求
1.多滷代苯胺在Lewis酸存在下直接與原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯縮合，一步製得縮合物α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯的合成工藝，其特徵是1克分子多滷代苯胺與1.1克分子原甲酸三乙酯、1.1克分子丙二酸二乙酯在0.1～1%Fecl3/苯胺存在下，反應製得α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺)-丙烯酸乙酯。
2.根據權利要求1所述的α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯合成工藝，其特徵是1克分子多滷代苯胺與0.55克分子原甲酸三乙酯攪拌加熱至90～100℃，反應0.5小時，同時蒸出反應中生成的乙醇，然後加入1.1克分子丙二酸二乙酯，0.55克分子原甲酸三乙酯和0.1～1%Fec13/苯胺，將反應溫度升到130～140℃，繼續反應5小時，冷卻，倒入10%的稀鹽酸溶液中，沉澱過濾、水洗即製得α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯。
3.根據權利要求1或2所述的α-乙氧甲醯基-β-(多滷代苯胺基)-丙烯酸乙酯合成工藝，其特徵是多滷代苯胺是3-氯-4-氟苯胺，3、4-二氯苯胺或2、3、4-三氯苯胺，2、3、4-三氟苯胺。
全文摘要
本發明提供了一種以1.1克分子丙二酸二乙酯和1.1克分子原甲酸三乙酯代替EMME，直接與1克分子多滷代苯胺縮合，採用0.1～1％FeCl
文檔編號C07C69/734GK1057830SQ9010569
公開日1992年1月15日 申請日期1990年7月5日 優先權日1990年7月5日
發明者朱崇泉, 郭爭鳴, 邊軍, 吳國沛 申請人:南京藥物研究所