二異松蒎基氯甲硼烷的工業化生產方法
2023-08-04 07:02:56
專利名稱：二異松蒎基氯甲硼烷的工業化生產方法
技術領域：
本發明涉及一種二異松菔基氯甲硼烷的製備方法，特別是涉及一種二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法。
背景技術：
二異松菔基氯甲硼烷是一種手性還原劑，它可以將手性酮還原為相應的手性醇，這種手性還原技術在抗哮喘藥物孟魯斯特鈉和治療青光眼藥物布林佐胺等藥物中得到工業化應用。抗哮喘藥物孟魯斯特鈉的年銷售額在40億美金以上，原料藥的需求量非常大。隨著製劑專利的過期，孟魯斯特鈉的銷量在發展中國家，尤其是中國和印度這些哮喘高發地區還會繼續提升。根據文獻報導，生產一噸孟魯斯特鈉(默沙東藥廠的專利藥)需要二異松菔基氯甲硼烷1. 5噸左右。因此，二異松菔基氯甲硼烷的市場需求量很大，對原料藥以及藥品的成本影響也舉足輕重。中國專利200910074105. O報導了一種製備二異松菔基氯甲硼烷的新方法。在該方法中，首先將三氯化硼與環醚或環狀多醚低溫絡合，然後加入硼氫化物，最後加入菔烯。另外一篇中國專利95195485. 7中報導了使用硼氫化鈉，菔烯與三氯化硼在惰性有機溶劑中反應製備二異松菔基氯甲硼烷的方法。但這兩種製備方法會產生無機鹽等雜質，由於二異松菔基氯甲硼烷屬於非常活潑的還原劑，遇到空氣和水分會劇烈反應，甚至發生自燃和爆炸，所以，過濾除去無機鹽在工業應用中將會有很大的安全風險，同時描述的方法都是實驗室規模的小反應，工業可應用性不理想。而且按照他們的方法進行模擬只能得到較低的ee值(enantiomeric ex cess,對映體過量)。這一結論的理論依據可以參見相關的文獻報導I) Herbert C. Brown是最早從事二異松菔基氯甲硼燒等硼燒類手性還原劑的權威，根據他們的研究發現(Herbert C. Brown、Bakthan Singaram, J. Org. Chem. 1984,49，945-947)，使硼烷二甲硫醚與α-菔烯在四氫呋喃(THF)中反應製備二異松菔烯基硼烷，二異松菔烯基硼烷通過反應中自然結晶可以由ee值92%的α -菔烯合成ee值99%以上的二異松菔烯基硼烷，他們的研究開創了可以通過市場上可以商業採購的較低旋光α -菔烯合成高光學純度的異松菔烯基硼烷，從而提高產物的ee值，但文獻的報導僅限於實驗室水平，且需要的菔烯光學純度要達到92%，市場上難以採購。2)Mang zhu等(美國默沙東藥廠研究人員)報導了，二異松菔烯基硼烷氯化物由硼氫化鈉、氯化硼和α -菔烯合成(Tetrahedron Letters. 1997, 38, 2641-2644),通過他們的研究證明，此法合成的二異松菔基氯甲硼烷無法提高ee值，採用此法，產品中含有內消旋雜質(+，-)二異松菔基氯甲硼烷，雜質的含量取決於菔烯的光學純度。這將會大大影響其還原芳烷基酮類的效率。因此，這個方法的原料利用率較低，生產成本較高。Herbert C. Brown> Mang zhu等的研究從化學原理層面說明了，通過硼氫化鈉、氯化硼和α -菔烯合成方法合成二異松菔基氯甲硼烷無法提高ee值，而通過硼烷二甲硫醚與α -菔烯在四氫呋喃(THF)中反應製備二異松菔基氯甲硼烷可以由較低光學純度的菔烯合成高光學純度的二異松菔基氯甲硼烷。由此可知，現有的合成二異松菔基氯甲硼烷的方法有如下幾個缺點1、僅限於實驗室規模，沒有經過工業大生產的驗證，缺乏實用性；2、用商業上可以購買的三氯化硼、硼氫化鈉或硼氫化鋰和α -菔烯合成的二異松菔基氯甲硼烷無法達到可以商業應用的旋光值，且化學純度低，產品還原效率低；3、採取三氯化硼、硼氫化鈉或硼氫化鋰和α-菔烯方法合成二異松菔基氯甲硼烷,會產生難以過濾除去的雜質,過濾去除安全風險很大。因而，對於已報導的二異松菔基氯甲硼烷的製備方法含有雜質，增大了產物分離提純的難度，產品的ee值較低，生產成本較高，從成本的層面推高了製劑產品的銷售價格，給患者增加了經濟負擔。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法。該方法可通過使用商業上容易購買的硼烷絡和物為原料，與商業上容易購買的α -菔烯和氯化氫作用，得到高純、高光學純度的二異松菔基氯甲硼烷。為解決上述技術問題，本發明的二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法，包括步驟I)將α -菔烯與硼烷絡和物在溶劑(第一溶劑)中接觸反應，以提供一種含有二異松菔基硼烷的混合物；2)將步驟I)所得的 混合物，繼續通過結晶實現光學純化；3)將步驟2)所得的混合物與氯化氫作用，得到含二異松菔基氯甲硼烷的混合物；4)對於步驟3)所得的混合物中，除去溶劑(第二溶劑)，得到二異松菔基氯甲硼烷。所述步驟I)中，0-菔烯包括(+ )-0-菔烯或(-)-0-菔烯，其中，優選的值(對映體過量)為70% 95%的(+ ) - α -菔烯或(_) - α -菔烯；硼烷絡和物包括硼烷二甲硫醚絡和物、硼烷四氫呋喃絡和物或硼烷N，N- 二乙基苯胺絡和物；所述α -菔烯與硼烷絡和物的摩爾比為2. 2 2. 5 :1。步驟I)中，反應溫度優選為-10 25°C。步驟I)中的溶劑可以是任何基本上不幹擾所希望的反應的有機溶劑，優選醚類溶齊U，包括四氫呋喃或甲基叔丁基醚等。其中，溶劑(如醚類溶劑)與硼烷絡和物的用量比為O. 2 I升溶劑lmol硼烷絡和物。步驟I)中，將α -菔烯加到硼烷絡和物中時，優選溫度維持在-10 25°C，0. 5 8小時加完，加完後，反應優選溫度為-10 10°C，反應時間優選為O. 5 8小時。優選地，步驟I )、3)，可在惰性氣體(包括氮氣)下進行。所述步驟2)中，結晶的溫度為-10 10°C，結晶的時間為10 30小時；並還可帶有攪拌，以使混合物通過結晶進行光學純化，其中，優選，每I 4小時攪拌一次，每次攪拌I 20分鐘，攪拌速度為30 180轉/分鐘。所述步驟3)中，氯化氫的加入量為氯化氫與硼烷絡和物的摩爾比為O. 95 1.02 :1。優選，步驟3)中，混合物與氯化氫作用的溫度為-10 10°C，作用的時間為8 15小時。
所述步驟4)中，通過蒸餾方法(優選減壓蒸餾)除去溶劑，優選蒸餾溫度為-5 450C ;其中，步驟4)中的溶劑，包括步驟I)中的溶劑，硼烷絡和物中的二甲硫醚或四氫呋喃。本發明製備得到的二異松菔基氯甲硼烷的化學純度大於95%，光學的對映體過量值(ee值)大於95%。對於上述二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法，還可包括步驟5) 二異松菔基氯甲硼與C5 9的碳氫溶劑混合,形成穩定的二異松菔基氯甲硼溶液。其中,C5 9的碳氫溶劑包括正己烷或正庚烷。在一些實施例中，步驟2) 二異松菔基硼烷結晶光學純化後，可以減壓蒸除溶劑，加入碳氫溶劑後，通入氯化氫，再繼續蒸餾除去參與的溶劑，得到二異松菔基硼烷的碳氫溶液。即處理步驟包括如下
(I)將α -菔烯與硼烷絡和物在溶劑中接觸反應，以提供一種含有二異松菔基硼烷的混合物；其中，所述溶劑包括C4 9的醚類溶劑；(2)將步驟(I)所得的混合物，通過結晶，實現光學純化；(3)將步驟(2)所得的混合物，蒸餾去除溶劑，加入如上所述的C5 9的碳氫溶劑；(4)將步驟(3)所得的混合物，通入氯化氫，得到含二異松菔基氯甲硼烷的混合物；(5)對於步驟(4)所得的混合物中，再蒸餾除去溶劑，得到二異松菔基氯甲硼烷的C5 9的碳氫溶液；其中，步驟(3)、(5)中的溶劑，包括步驟(I)中的溶劑，硼烷絡和物中的二甲硫醚或四氫呋喃。本發明中，二異松菔基氯甲硼烷，包括( + )_ 二異松菔基氯甲硼烷簡稱( + )_DPC或(_) - 二異松菔基氯甲硼烷簡稱(_) -DPC],其結構式如下
權利要求
1.一種二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法，其特徵在於，包括步驟 1)將α-菔烯與硼烷絡和物在溶劑中接觸反應，以提供一種含有二異松菔基硼烷的混合物； 2)將步驟I)所得的混合物，通過結晶，實現光學純化； 3)將步驟2)所得的混合物與氯化氫作用，得到含二異松菔基氯甲硼烷的混合物； 4)對於步驟3)所得的混合物中，除去溶劑，得到二異松菔基氯甲硼烷。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟I)中，α-菔烯包括( + )-α -菔烯或(-)- a -菔烯； 硼烷絡和物包括硼烷二甲硫醚絡和物、硼烷四氫呋喃絡和物或硼烷N，N- 二乙基苯胺絡和物； 所述α -菔烯與硼烷絡和物的摩爾比為2. 2 2. 5 :1。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述α-菔烯是ee值為70% 95%的(+ ) - α -菔烯或(-)-α -菔烯。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟I)中，反應溫度為-10 25°C； 步驟I)中的溶劑包括C4 9的醚類溶劑；該溶劑與硼烷絡和物的用量比為O. 2 I升lmol。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述溶劑是四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟I)中，將α-菔烯加到硼烷絡和物中時，溫度維持在-10 25°C，O. 5 8小時加完，加完後，反應溫度為-10 10°C，反應時間為O. 5 8小時。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟2)中，結晶的溫度為-10 10°C，結晶的時間為10 30小時。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟2)中，還帶有攪拌，其中，每I 4小時攪拌一次，每次攪拌I 20分鐘，攪拌速度為30 180轉/分鐘。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟3)中，氯化氫的加入量為氯化氫與硼烷絡和物的摩爾比為O. 95 1. 02 :1 ; 步驟3)中，混合物與氯化氫作用的溫度為-10 10°C，作用的時間為8 15小時。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟4)中，通過減壓蒸餾除去溶劑，蒸餾溫度為-5 45°C ; 步驟4)中的溶劑，包括步驟I)中的溶劑，硼烷絡和物中的二甲硫醚或四氫呋喃。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於還包括步驟5)二異松菔基氯甲硼與C5 9的碳氫溶劑混合，形成穩定的二異松菔基氯甲硼溶液。
12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於所述C5 9的碳氫溶劑是正己烷或正庚燒。
13.—種如權利要求1所述的二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法，其特徵在於，包括步驟 (I)將α -菔烯與硼烷絡和物在溶劑中接觸反應，以提供一種含有二異松菔基硼烷的混合物； 其中，所述溶劑包括C4 9的醚類溶劑；(2)將步驟(1)所得的混合物，通過結晶，實現光學純化； (3)將步驟(2)所得的混合物，蒸餾去除溶劑，加入如權利要求13所述的C5 9的碳氫溶劑； (4)將步驟(3)所得的混合物，通入氯化氫，得到含二異松菔基氯甲硼烷的混合物； (5)對於步驟(4)所得的混合物中，再蒸餾除去溶劑，得到二異松菔基氯甲硼烷的C5 9的碳氫溶液； 其中，步驟(3)、(5)中的溶劑，包括步驟(I)中的溶劑，硼烷絡和物中的二甲硫醚或四氫呋喃。
14.一種如權利要求1或13所述的二異松菔基氯甲硼烷的工業化生產方法，其特徵在於所述二異松菔基氯甲硼燒的化學純度大於95%,光學的對映體過量值大於95%。
全文摘要
本發明公開了一種二異松蒎基氯甲硼烷的工業化生產方法，包括步驟1)將α-蒎烯與硼烷絡和物在溶劑中接觸反應，以提供一種含有二異松蒎基硼烷的混合物；2)將步驟1)所得的混合物，通過結晶實現光學純化；3)將步驟2)所得的混合物與氯化氫作用，得到含二異松蒎基氯甲硼烷的混合物；4)對於步驟3)所得的混合物中，除去溶劑，得到二異松蒎基氯甲硼烷。本發明適用於工業大生產，具有操作簡單、產物光學純度高、化學純度高、還原效率高、生產安全等優點。
文檔編號C07F5/02GK103030658SQ20121022009
公開日2013年4月10日 申請日期2012年6月29日 優先權日2012年6月29日
發明者於向達, 魏彥君 申請人:山東威智醫藥工業有限公司