假脯氨酸二肽的製作方法

2023-08-05 04:28:51 1

專利名稱：假脯氨酸二肽的製作方法
假脯氨酸二肽本發明涉及新的製備下式化合物的方法
權利要求
1.製備式I化合物的方法
2.權利要求1的方法，其特徵在於R1是選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、穀氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、氨基異丁酸和脯氨酸的側鏈。
3.權利要求1或2的方法，其特徵在於R2選自Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc*Voc。
4.權利要求1至3的方法，其特徵在於水溶性的碳二亞胺是EDC或其鹽。
5.權利要求4的方法，其特徵在於EDC或其鹽與HOSu—起應用。
6.權利要求1至5的方法，其特徵在於絲氨酸或蘇氨酸與式II的胺基酸衍生物的比例在1.5至4.0比1的範圍內選擇。
7.權利要求1至6的方法，其特徵在於步驟a)中的轉化在無機鹼存在下進行。
8.權利要求7的方法，其特徵在於無機鹼選自碳酸鹽鹼或氫氧化物鹼或選自其混合物。
9.權利要求1至8的方法，其特徵在於步驟a)中的轉化在7.5至9.5的pH下進行。
10.權利要求1至9的方法，其特徵在於步驟a)中的轉化在-10°C至25°C的溫度下進行。
11.權利要求1至10的方法，其特徵在於在步驟a)中的轉化後將反應混合物用無機酸進行酸化。
12.權利要求1至11的方法，其特徵在於式III的二肽沒有被分離直接用於方法的步驟b)中。
13.權利要求1至12的方法，其特徵在於用於步驟b)中的環合的式IV化合物是2，2-二甲氧基丙烷。
14.權利要求13的方法，其特徵在於將2，2-二甲氧基丙烷連續地加入到反應混合物中，同時將產生的甲醇連續地蒸餾掉。
15.權利要求1至14的方法，其特徵在於用於步驟b)中的環合的酸性催化劑選自甲磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶每言。
16.權利要求1至15的方法，其特徵在於步驟b)中的環合在甲苯或四氫呋喃或其混合物的存在下進行。
17.權利要求1至16的方法，其特徵在於步驟b)中的環合在15°C至35°C溫度下進行。
18.權利要求1至17的方法，其特徵在於通過後處理得到式I的目標化合物，所述後處理包括a)將反應混合物用水萃取，同時保持pH在7.0到9.0的範圍內；b)將水相用有機的、水不相混溶的溶劑萃取，同時保持pH在5.5到6.0的範圍內；c)從有機相中獲得式I的目標產物；和任選的d)在有機溶劑中結晶式I的目標產物。
19.權利要求18的方法，其特徵在於有機的、水不相混溶的溶劑是甲苯。
20.權利要求18的方法，其特徵在於目標產物從甲苯、異丙醇和庚烷的混合物中結晶。
全文摘要
本文公開了從式(II)的胺基酸衍生物開始製備式(I)的假脯氨酸二肽的方法，在式(I)中R1是α-胺基酸的側鏈，R2是氨基保護基並且R3和R4獨立地選自氫或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氫，R5是氫或甲基，在式(II)中R1和R2如文中所述。假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保護基並且因此在肽化學中是萬能工具。
文檔編號C07K1/02GK102159587SQ200980136724
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月29日 優先權日2008年10月7日
發明者S·希爾德布蘭德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司