一種牛磺熊去氧膽酸的製備方法
2023-07-30 12:25:31 1
專利名稱：一種牛磺熊去氧膽酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備牛磺熊去氧膽酸的方法。
背景技術：
牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholicacid)是熊膽汁的有效成分,化學名為2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羥基-24-氧代膽留烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由義大利貝思迪大藥廠研製，1991年首次在義大利上市,2007年以商品名滔羅特(taurolite)獲準在中國銷售。臨床主要用於治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。由於天然資源和動物保護的限制，藥用牛黃熊去氧膽酸主要由化學半合成法得到:1.用熊去氧膽酸與氯甲酸乙酯或特戊醯氯反應形成混合酸酐，在鹼性條件下與牛磺酸反應，再經離子交換 柱純化製得牛磺熊去氧膽酸。2.用熊去氧膽酸與牛磺酸在鹼性條件下分別在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2- 二氫喹啉(EEDQ) (N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-l, 2-dihydroqu ino line)或氰基憐酸二乙酯(DEPC)作用下直接縮合得牛磺熊去氧膽酸。3.熊去氧膽酸和氯甲酸乙酯形成混合酸酐後，與對羥基苯丙酮縮合，得熊去氧膽酸的活性酚酯，再與牛磺酸反應製得牛磺熊去氧膽酸。上述方法存在成本較高，工藝複雜，產品雜質較多，收率不高等問題。關於製備牛黃熊去氧膽酸的文獻有卓超等人在《合成化學》2002年第10期第5卷第444-446頁發表的名為「牛磺熊去氧膽酸的合成研究」的文章，該文章中公開了以熊去氧膽酸為原料，先與氯甲酸乙酯形成混酐，再與牛磺酸反應合成牛磺熊去氧膽酸。通過優化反應條件，簡化後處理等工藝改進，提高了收率。但還是存在收率不是很高、原料氯甲酸乙酯毒性大、後處理複雜等問題。王海龍等在《中國醫藥工業雜誌》2009年，40 (2)第88-89頁發表的名為「牛磺熊去氧膽酸的合成」的文章中公開了一種製備牛磺熊去氧膽酸的方法，該方法是用熊去氧膽酸和2，2』- 二硫二苯並噻唑在三乙胺和三苯磷作用下縮合，得熊去氧膽酸-2-苯並噻唑硫酯，將得到的熊去氧膽酸-2-苯並噻唑硫酯和牛磺酸反應得到熊去氧膽酸粗品，再經丙酮-水(12: I)重結晶即得到純品，總收率達75.6%。不足之處在於用到含硫含磷的原材料，造成環境汙染。
發明內容
為了解決上述不足，本發明提供一種製備牛磺熊去氧膽酸的方法，所述牛磺熊去氧膽酸由下述化學式I所示。
權利要求
1.一種化學式I所示的牛磺熊去氧膽酸的製備方法，其特徵在於，該方法包括下述步驟: 1)熊去氧膽酸溶於有機溶劑中，降溫至O 10°C，加入胺類化合物，進行攪拌； 2)在步驟I)中進行攪拌結束後加入縮合劑和4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌反應，得到反應液A ； 3)將步驟2)中得到的反應液A加入到牛磺酸鈉鹽水溶液中，室溫攪拌下滴加三乙胺進行反應； 4)反應結束後，加入二氯甲烷萃取分液，將水層再用二氯甲烷洗滌，洗滌後調節pH值，攪拌後濃縮得產品。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I)為熊去氧膽酸溶於有機溶劑中，降溫至8°C,加入N-輕基丁二醯亞胺,於135 150rpm下攪拌10 40分鐘。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2)為在步驟I)中進行攪拌結束後加入二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，在8-12°C，135-150rpm下攪拌20min-2.5小時，得到反應液A。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟3)是將步驟2)中得到的反應液A加入到牛磺酸鈉鹽水溶液中，在20 25°C，135 150rpm轉速下攪拌滴加三乙胺反應2 2.5小時。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟4)中使用稀鹽酸調節pH值至 1.0 2.0。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在所述步驟4)結束後還包括乾燥的步驟。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述乾燥為鼓風乾燥。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I)中的有機溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2)中的胺類化合物選自N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺。
10.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟2)中的縮合劑選自二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳二亞胺。
全文摘要
本發明公開了一種牛磺熊去氧膽酸的製備方法。該方法包括以下操作步驟1)熊去氧膽酸溶於有機溶劑中，降溫至0～10℃，加入胺類化合物，進行攪拌；2)在步驟1)中進行攪拌結束後加入縮合劑和4-二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌反應，得到反應液A；3)將步驟2)中得到的反應液A加入到牛磺酸鈉鹽水溶液中，室溫攪拌下滴加三乙胺進行反應。4)反應結束後，加入二氯甲烷萃取分液，將水層再用二氯甲烷洗滌。洗滌後調節pH值，攪拌後濃縮得產品。本發明的特點在於以一種新的工藝方法來製備牛磺熊去氧膽酸，具有反應速度快、產品質量高、原料便宜的特點。
文檔編號C07J41/00GK103183716SQ201110459028
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者秦篤偉 申請人:山東天綠製藥有限公司, 蘇州天綠生物製藥有限公司