一種依維莫司的乾燥方法與流程

2023-07-07 06:15:31

本發明屬於原料藥生產技術領域，涉及依維莫司原料藥的後處理方法，具體涉及依維莫司原料藥的乾燥方法。

背景技術：

依維莫司是西羅莫司（sirolimus，西羅莫司又稱雷帕黴素，即rapamycin）的衍生物，故依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕黴素，或40-O-（2-羥乙基）-西羅莫司。依維莫司臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術後的排斥反應。其作用機制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用。常與環孢素等其他免疫抑制劑聯合使用以降低毒性。

依維莫司結構如下：

WO2008065887公開了一種O-烷基化雷帕黴素的製備方法，其中在精製過程中，將製備得到的O-（2-乙氧基乙基）-雷帕黴素溶解於甲醇中，滴入去離子水中，過濾析出的固體用少量水清洗後，在減壓下室溫乾燥15個小時。

WO2012103959和WO2012103960公開了依維莫司的製備方法，但沒有公開依維莫司的後處理方法。

技術實現要素：

依維莫司性質較不穩定，依維莫司粗品經過製備HPLC精製後，雖然已不含雜質，但如果在後續的除水乾燥過程中處理不當，則會產生降解雜質，這些降解雜質結構與依維莫司十分相近，通過常規的重結晶、矽膠色譜柱較難去除，而再次通過製備HPLC去除，則原料藥損失較大，且耗費溶劑。

針對以上問題，本發明技術人員經過大量的試驗，最終找到了更優的依維莫司原料藥的後處理方法，更進一步的說，該方法是指後續的除水乾燥方法。

本發明方法為將依維莫司粗品經過製備HPLC精製後，使用固體氮氣乾燥。

上述方法中，乾燥溫度為0℃。

上述方法中，乾燥時間為12小時。

更進一步地說，本發明方法為依維莫司粗品經過製備HPLC精製（HPLC精製方法可參加CN200780037781.X）後，將純品用乙醇溶解後，滴加入純化水中，析出固體，過濾，固體經氮氣0℃乾燥12小時。

本發明研發人員在摸索依維莫司精製後後續的乾燥方法時意外的發現，改變乾燥方式在影響水分殘留的情況下，還能夠影響降解雜質的量。一開始研發人員使用的是最常規的乾燥方法-真空乾燥，效果不盡人意，後續又摸索了其他乾燥方法，發現氮氣乾燥的效果最好，摸索過程如下：

以上試驗的乾燥樣品為10g，乾燥方式為真空乾燥，乾燥時間均為24小時。當乾燥溫度為25℃時，水分殘留2%，不合格，仍有0.9‰降解雜質產生。當乾燥溫度為0℃時，雖然無降解雜質產生，但水分殘留>2%，不合格。且使用真空乾燥方法時，在乾燥過程中，固體需要碾磨。

以上試驗結果證明，真空乾燥不適合於依維莫司，溫度較高時，水分殘留雖然合格，但有明顯的降解雜質產生，而溫度降低時，雖然降解雜質減少，但水分殘留不合格。

本發明研發人員繼續摸索其他乾燥方法，如表2：

以上試驗的乾燥樣品為10g，乾燥溫度為25℃，乾燥時間均為24小時。當乾燥方式為真空乾燥時，水分殘留<2%，合格，但卻有2.1‰降解雜質產生。當乾燥方式輕為鼓風乾燥時，水分殘留<2%，合格，有高達4‰的降解雜質。當乾燥方法為氮氣乾燥時，水分殘留<2%，合格，有1‰降解雜質產生。以上三種乾燥方式的水分殘留都合格，但氮氣乾燥所產生的降解雜質最少，因此確定氮氣乾燥為本發明所使用的乾燥方法。

在25℃乾燥下乾燥24h，氮氣乾燥仍有微量降解雜質產生，因此需要確定最佳乾燥溫度和乾燥時間。

以上試驗的乾燥樣品為10g，乾燥方式為氮氣乾燥，乾燥時間均為24小時。當乾燥溫度為25℃時，水分殘留<2%，合格，但卻有1‰降解雜質產生。而乾燥溫度為15℃時，水分殘留<2%，合格，有0.6‰降解雜質產生。當乾燥溫度為0℃時，水分殘留2%，不合格。乾燥時間為12h時，無降解雜質產生，水分殘留<2%，合格。乾燥時間為24h時，無降解雜質產生，水分殘留<2%，合格。綜合考慮能源消耗等因素，選擇12小時為最佳乾燥時間。

以上乾燥試驗均為g級的小試試驗，為了驗證本發明也同樣適合於kg級的中試放大試驗，適合工業化生產，本發明研發人員進行了如下試驗：

以上三批樣品均為1kg，乾燥方法為氮氣乾燥，乾燥溫度為0℃，乾燥時間為12h。

本發明技術方案在乾燥過程中，不僅能將水分殘留量控制在2%以內，還能在乾燥過程中保證無降解雜質的產生，不僅適用於g級的小試，也適用於kg級的中試放大試驗，說明本方法適合工業化生產，為工業化生產符合中國藥典標準的依維莫司帶來了全新的方法。

具體實施例

DIPEA N，N-二異丙基乙胺

DMBDMSCl 叔丁基二甲基氯矽烷

EA 乙酸乙酯

DCM 二氯甲烷

(TfO)2O 三氟甲磺酸酐

DME 二甲醚

實施例1

步驟一：中間體1的製備

10L反應瓶攪拌加入4.67kg 乙二醇，3.70kg DIPEA，攪拌滴加1.69kg DMBDMSCl，室溫反應4h。TLC反應完畢後EA萃取，飽和食鹽水洗兩遍，無水硫酸鈉乾燥，脫溶。

步驟二：中間體2的製備

30L反應釜，氮氣保護，加入8.34kg DCM，攪拌加入1.94kg BP097b01，加入1.84kg DIPEA，降溫至-20℃緩慢滴加3.17kg (TfO)2O，滴加完畢後反應1h。TLC反應完畢，反應液10℃脫溶後用石油醚刷矽膠墊，脫溶。

步驟三：BP097b03

30L反應釜氮氣保護，加入8.35kg 甲苯，攪拌加入1.94kg BP097a03，加入1.35kg DME，攪拌升溫至65℃，加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，65℃反應2h後加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，再反應2h後降溫至室溫，攪拌過夜。TLC產物：原料=7:3 反應完畢。EA萃取水洗兩邊，飽和食鹽水洗一遍，乾燥脫溶後，柱層析，得產物和回收原料。

30L反應釜加入20kg 庚烷，加入1.34kg EA攪拌加入1.37kg BP097b03粗品，升溫至65℃溶解後降溫析出過濾，固體晾乾。

步驟三：BP097a

5L反應瓶，氮氣保護加入0.82kg BP097b03，加入4.17kg 甲醇溶清後，降溫至-10℃，攪拌滴加0.82kg 1N-HCl滴加完保溫反應過夜。HPLC檢測反應完畢。將反應液滴加入20kg水中，固體析出，過濾，濾餅用水淋洗，固體取出於-20℃保存。製備HPLC精製，處理後得到0.5kg純品用0.835kg乙醇溶解後，滴加入5kg純化水中，析出過濾，固體氮氣0℃乾燥12h。