一種2-氟代富馬酸酯(結構式i)及其製備方法及應用的製作方法

2023-07-27 13:50:36 3

一種2-氟代富馬酸酯(結構式i)及其製備方法及應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種2-氟代富馬酸酯(結構式I)及其製備方法。實驗顯示，該類化合物可顯著的抑制TNF-α誘導的NF-kB轉錄活性，從而可用於治療NF-kB介導的疾病如：牛皮癬，多發性硬化，關節炎，眼部炎症或過敏，哮喘，紅斑狼瘡，及器官移植時用作免疫抑制劑。
【專利說明】一種2-氟代富馬酸酯(結構式I)及其製備方法及應用【技術領域】
[0001]本發明涉及新藥研發領域，具體涉及一種2-氟代富馬酸二烷基酯(結構式I)及其製備方法和作為免疫抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002]式一:
[0003]
【權利要求】
1.2-氟代富馬酸二烷基酯，其特徵在於具有如下的結構式

2.根據權利要求1所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的製備方法，其特徵在於包括以下步驟: A、化合物III經酯化反應生成化合物II
3.根據權利要求2所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的製備方法，其特徵在於步驟A中丁炔二酸與醇反應的摩爾比為1: 2.2-3.5，反應溶劑為1，2-二氯乙烷或甲苯；步驟B中丁炔二酸酯(II)與氟化鉀與水反應的摩爾比為1: 2-3: 4-6，反應所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺或乙腈。
4.根據權利要求3所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的製備方法，其特徵在於步驟A中使用催化量的酸，所述的催化量的酸與丁炔二酸的摩爾比為0.02: 1，如硫酸或對甲苯磺酸，優選對甲苯磺酸。
5.根據權利要求3所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的製備方法，其特徵在於步驟B中使用N，N-二甲基甲醯胺和乙腈的混合溶劑，二者體積比為1:1。
6.根據權利要求1或2所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的製備方法，其特徵在於包括以下步驟: A、在室溫下，將醇，丁炔二酸(結構式III)和催化量的對甲苯磺酸攪拌加入適量1，2-二氯乙烷中，回流8-15小時後，加入甲苯繼續回流分水5-9小時，濃縮除去溶劑，濃縮液用短矽膠柱過濾得丁炔二酸酯(II)； B、將丁炔二酸酯(結構式II)，氟化鉀，水與N，N-二甲基甲醯胺，乙腈的混合液在70-80°C攪拌2-6小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯或己烷有機溶劑萃取、洗滌、乾燥、過濾和濃縮除去溶劑，濃縮液用矽膠柱層純化即得氟代富馬酸酯(結構式I)。
7.根據權利要求1或2所述的2-氟代富馬酸二烷基酯的用途，其可抑制TNF-a誘導的NF-kB轉錄活性，抑制LPS誘導的THP-1細胞炎症細胞因子分泌，抑制IFN- y誘導的HaCaT細胞趨化因子的分泌，從而在治療牛皮癬，多發性硬化，關節炎，眼部炎症或過敏，哮喘，紅斑狼瘡，及器官移植時用作免疫抑制劑的應用。
8.一種具有如下結構式化合物的用途，

【文檔編號】A61P37/00GK103483194SQ201210501619
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年11月30日 優先權日:2012年11月30日
【發明者】楊寅柯 申請人:楊寅柯