一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液的製作方法

2023-08-02 02:17:31

專利名稱：：一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液的製作方法
技術領域：
：本發明屬於藥物新
技術領域：
，涉及一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液。該注射劑用於治療①反覆發作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反覆感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療後細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以減少急性發作的次數，縮短病程，減輕發作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。具體地說是一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液的製備及其應用。
背景技術：
：人體的免疫系統猶如一支訓練有素的精銳部隊，捍衛著人體的健康。免疫系統對病原體的防禦能力即人們通常所說的"免疫力"、"抵抗力"。人的防禦能力包括非特異性免疫和特異性免疫。非特異性免疫是人天生就有的，所以又稱為固有性免疫，包括機體的皮膚、黏膜對病原體的阻擋作用，血液中的吞噬細胞、中性粒細胞對病原體的吞噬作用，以及補體、溶酶菌、備解素、幹擾素等對病原體的殺滅作用。特異性免疫是指人體對某種病原體所具有的針對性的抵抗力，這種免疫力因人而異的，一般可通過預防接種、患病或隱性感染而獲得。特異性免疫主要是在人出生後形成的，所以又叫後天免疫。健全的免疫力是保證機體免受病原體侵襲的重要因素，而實際上，由於這樣或那樣的原因，往往引起人的免疫力低下。匹多莫德(pidotimod)，是一種全新的化學合成免疫促進劑，其結構類似於二肽。20世紀80年代後期由義大利PoliindustriachimicaS.P.A化學公司成功合成，並於1993年獲準上市用於臨床。藥效學研究表明，匹多莫德為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD4+)與抑制性T細胞(CD8+)的比值升高恢復正常；通過剌激白介素-2和Y-幹擾素促進細胞免疫反應。動物試驗及臨床試驗均表明匹多莫德儘管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進可發揮顯著的治療細菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。匹多莫德通過增強機體的細胞免疫、體液免疫途徑發揮抗細菌、抗病毒、抗真菌作用。臨床應用於防治兒童反覆的呼吸道感染、老年人慢性支氣管炎、反覆發作的泌尿系感染、惡性腫瘤及化療、放療後的輔助治療，均取得了良好的效果。多中心開放性臨床試驗表明，療效可靠，人體耐受性好，毒副作用小。匹多莫德，於1996年被收入第31版馬丁藥典。天津金世製藥有限公司於2000年成功研製了匹多莫德的顆粒劑劑型，並被國家批准為四類新藥。2001年，我國太陽石(唐山)藥業公司已經有匹多莫德片劑(商品名〃萬適寧〃)生產，可以說匹多莫德的進口產品和國產化產品已經處在同一起跑線上。本發明是一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其注射劑中的有效活性成分匹多莫德是以匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽的形式存在，這樣既增加了匹多莫德的穩定性，同時也提高了匹多莫德的水溶性。本發明的含有匹多莫德的注射劑，安全性好，穩定性好，肌肉注射吸收好，生物利用度高，無需添加其它輔料。
發明內容本發明的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，特徵在於含有匹多莫德的用於肌肉注射給藥途徑的注射劑的製備方法。通常製法是將匹多莫德溶於或混懸於水中，然後加入等摩爾的氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸，在室溫下攪拌至完全溶解後，稀釋至需要的濃度。本發明還提供了一種含有匹多莫德的鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽製備成肌肉給藥的注射劑型，是將等摩爾的匹多莫德與氫氧化鈉在水中反應而直接形成的匹多莫德鈉鹽、鉀鹽或精氨酸鹽水溶液，也可以是在獲得匹多莫德的鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽後將其溶於水中而形成的水溶液。在由本發明的含有匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽的注射劑在長期貯存時不析出固體，而且成分依然穩定。本發明提供的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液的製備過程包括但不限於下面幾種(1)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量注射用水中，攪拌使完全溶解，加入適量針用炭，並繼續攪拌20分鐘或6(TC保溫20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至所需要的量，精濾除菌，分裝，於12rc下滅菌，製成注射液。(2)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量乙醇中，攪拌使完全溶解，濾過。減壓濃縮後乾燥，揮去乙醇即得粉狀的匹多莫德鈉鹽、鉀鹽或精氨酸鹽。再加入到適量注射用水中，加入或不加入藥學上可接受的輔料如甘露醇、右旋糖酐系列、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖等，加入適量針用炭，並繼續攪拌20分鐘或6(TC保溫20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至所需要的量，精濾除菌，分裝，於12rc下滅菌，製成注射液；或精濾除菌後分裝，置凍幹機中冷凍乾燥後，製成注射用粉針。(3)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量乙醇中，攪拌使完全溶解，濾過。減壓濃縮後乾燥，揮去乙醇即得粉狀的匹多莫德鈉鹽、鉀鹽或精氨酸鹽。無菌分裝於西林瓶中，即得注射用粉針。本發明的注射液在pH49，最好在pH4.55.5的範圍內。粉針加入適量注射用水後其溶液的pH46。本發明的優點是1、形成的匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽在水中的溶解度大並提高了匹多莫德的穩定性。2、形成的匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽製成的注射劑時，採用高溫12rC滅菌。更加達到了無菌保證水平。安全性更高。具體實施例方式以下實施例是用來說明本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例1:注射液(規格2ml:0.lg)取244.26g匹多莫德和40.Olg氫氧化鈉加入到3500ml注射用水中，攪拌使完全溶解，加入4g針用炭，並繼續攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至4485.2ml，精濾除菌，分裝，2ml/支，於12rC下滅菌20min，製成注射液。實施例2:注射液(規格2ml:0.2g)取244.26g匹多莫德和40.Olg氫氧化鈉加入到2000ml注射用水中，攪拌使完全溶解，加入4g針用炭，6(TC攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至2442.6ml，精濾除菌，分裝，2ml/支，於121。C下滅菌20min，製成注射液。實施例3:注射液(規格3ml:0.2g)取244.26g匹多莫德和40.Olg氫氧化鈉加入到2000ml乙醇中，攪拌使完全溶解，濾過，減壓濃縮回收乙醇，揮幹，得固體粉末，即為匹多莫德鈉。將上述匹多莫德鈉加入到3000ml注射用水中，攪拌使完全溶解，加入4g針用炭，攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至3660ml，精濾除菌，分裝，3ml/支，於12rC下滅菌20min，製成注射液。實施例4:注射液(規格2ml:0.2g)取244.26g匹多莫德和174.2g精氨酸加入到2000ml注射用水中，攪拌使完全溶解，加入4g針用炭，6(TC攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至2442.6ml，精濾除菌，分裝，2ml/支，於121。C下滅菌20min，製成注射液。實施例5:注射用粉針(規格0.2g)取244.26g匹多莫德和40.Olg氫氧化鈉加入到2000ml乙醇中，攪拌使完全溶解，加入3g針用炭，攪拌20min，濾過脫碳，精濾，減壓濃縮回收乙醇，無菌條件下揮幹，得固體粉末，即為匹多莫德鈉。將匹多莫德鈉在無菌條件下直接分裝於西林瓶中，每瓶裝量按匹多莫德計為0.2g。即得。實施例6:注射用粉針(規格0.2g)取244.26g匹多莫德和40.Olg氫氧化鈉加入到4000ml注射用水中，攪拌使完全溶解，加入200g甘露醇和4g針用炭，6(TC攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至4485ml，精濾除菌，按每瓶以匹多莫德計為O.2g灌裝於西林瓶中，半壓塞，-4(TC條件下預凍3小時，然後按35t:/小時升溫至3(TC，保溫3小時脫水。壓塞，取出鎖鋁蓋。即得。樣品製備tableseeoriginaldocumentpage5製成1221支操作工藝取處方量的匹多莫德和氫氧化鈉加入到2000ml注射用水中(水溫應低於30°C)，攪拌使完全溶解，加入4g針用炭，6(TC攪拌20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至2442.6ml，精濾除菌，分裝，2ml/支，於121。C下滅菌20min，製成注射液。安全性試驗取匹多莫德注射液080303批產品經過肌肉給藥的剌激和過敏試驗，證明本品無溶血、無肌肉剌激、血管剌激性及肌肉給藥的過敏反應。可供肌肉給藥使用。穩定性試驗考察樣品供試品匹多莫德注射液來源北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司批號080301、080302、080303劑型注射液規格:2ml:0.2g考察條件考察條件取樣時間試驗包裝情況加速試驗(40°C±2°C，RH75%±5%)0、1、2、3、6個月擬上市包裝長期試驗(25°C±2°C，RH60%±10%)0、3、6、9、12、18、24、36個月擬上市包裝考察結果三批試製品加速試驗考察結果tableseeoriginaldocumentpage7三批試製品長期試驗考察結果tableseeoriginaldocumentpage8從三批試製品的加速試驗和長期試驗考察結果來看，處方工藝合理、樣品穩定，符合大生產要求。上述樣品還在繼續考察之中。權利要求一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於注射液中含有的活性成分為匹多莫德或其鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽等各種鹽型。2.根據權利要求1所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於該注射劑中的活性成分匹多莫德是以匹多莫德鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽的形式存在的。3.根據權利要求1所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於它是用於肌肉注射給藥。4.根據權利要求3所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於該注射劑的溶液的pH值為4.06.O，最佳pH值為4.55.5。5.根據權利要求3所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於該注射劑每lml含有的匹多莫德或鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽為20mg500mg。6.根據權利要求5所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於該注射劑每lml中含有的匹多莫德或匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽最佳範圍為50mg250mg。優選規格為2ml:0.2g或3ml:0.2g(以匹多莫德計)。7.根據權利要求2所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於匹多莫德鈉鹽、鉀鹽、精氨酸鹽是由匹多莫德加等摩爾的氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸在適宜的溶劑(水或乙醇或二者的混合液)中發生反應後製成的。8.根據權利要求2所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於注射劑的製備過程包括但不限於下面幾種(1)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量注射用水中，攪拌使完全溶解，加入適量針用炭，並繼續攪拌20分鐘或6(TC保溫20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至所需要的量，精濾除菌，分裝，於12rc下滅菌，製成注射液。(2)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量乙醇中，攪拌使完全溶解，濾過。減壓濃縮後乾燥，揮去乙醇即得粉狀的匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽。再加入到適量注射用水中，加入或不加入藥學上可接受的輔料如甘露醇、右旋糖酐系列、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖等，加入適量針用炭，並繼續攪拌20分鐘或6(TC保溫20分鐘，濾過脫碳，補加注射用水至所需要的量，精濾除菌，分裝，於121°C下滅菌，製成注射液；或精濾除菌後分裝，置凍幹機中冷凍乾燥後，製成注射用粉針。(3)取等摩爾量的匹多莫德和氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸加入到適量乙醇中，攪拌使完全溶解，濾過。減壓濃縮後乾燥，揮去乙醇即得粉狀的匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽。無菌分裝於西林瓶中，即得注射用粉針。9.根據權利要求1所述的一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，其特徵在於該注射劑用於治療①反覆發作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反覆感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療後細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以減少急性發作的次數，縮短病程，減輕發作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。全文摘要本發明公開了一種增強免疫力的肌肉注射給藥的注射液，它是由等摩爾的匹多莫德與氫氧化鈉或氫氧化鉀或精氨酸等在水或乙醇或二者的混合液中反應後，生成匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽，然後配製成的注射液。特徵在於該注射液中的活性成分匹多莫德是以匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽的形式存在，溶液的pH值為4.0～6.0。該注射劑每1ml中含有的匹多莫德或匹多莫德鈉鹽或鉀鹽或精氨酸鹽最佳範圍為50mg～250mg。優選規格為2ml:0.2g或3ml:0.2g(以匹多莫德計)。用於治療①反覆發作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反覆感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療後細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌症等。用以減少急性發作的次數，縮短病程，減輕發作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。文檔編號A61P35/00GK101766603SQ20081024088公開日2010年7月7日申請日期2008年12月26日優先權日2008年12月26日發明者王翰斌申請人:北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司