17,21－酯取代的1,4－二烯－3－酮－9,11－環氧甾體化合物的製作方法

2023-07-28 12:38:56 3

專利名稱：17,21－酯取代的1,4－二烯－3－酮－9,11－環氧甾體化合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物的製備方法，屬於化學物質製備的技術領域。 (Ⅰ)這裡的R= 莫美他松是一種局部用中效皮質激素，適用於使用可的松藥物有效的皮膚病患者，可緩解炎症、瘙癢，療效明顯，優於膚輕鬆、去炎舒松等候藥物，在臨床上具有重要的地位。
關於莫美他松的合成已有許多報導，例如美國專利4472393中描述了一種合成方法以1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧孕甾化合物1為原料，經21位氯代，製得化合物2； 化合物1 化合物2化合物2與2-糠醯氯反應，製得化合物3 化合物2 化合物3化合物3開環，引入9-氯-11-羥基，即得到化合物4(莫美他松)。 化合物3化合物4(莫美他松)對上述反應進行進一步研究後，本發明找到了另一條合成莫美他松的路線，即在化合物1的21位先引入對甲基苯磺酸酯，製得化合物5； 化合物1化合物5然後將化合物5與2-糠醯氯反應，製得化合物6； 化合物5化合物6化合物6經21位氯代，很方便地製得化合物3。 化合物6化合物3如果有必要，可以按美國專利4472393中描述的方法，將化合物3開環，引入9-氯-11-羥基，而得到化合物4(莫美他松) 化合物3 化合物4(莫美他松)本發明的目的是尋找另一條合成莫美他松的路線，同時，通過本發明所研製的這種以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物，本發明也為製備21取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧17-糠酸酯甾體化合物提供了一種新的合成方法。按照本發明所提供的方法，可以方便地從以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物開始，通過各種化學領域所常用的方法，在21位引入其它各種原子或基團。例如在21位引入氯、氟、碘等原子，或在21位引入-OAc基團。
以下是本發明方法實現的詳細說明反應一在化合物1的21位先引入對甲基苯磺酸酯，製得化合物5； 化合物1 化合物5該反應可以在二氯甲烷等溶劑中進行，以對甲基苯磺醯氯為醯化劑，吡啶或三乙胺等鹼為催化劑，在較溫和的條件下反應，使21-位的羥基生成為對甲基苯磺酸酯。
反應二將化合物5與2-糠醯氯反應，製得化合物6； 化合物5 化合物6該反應可以在三乙胺中進行，以2-糠醯氯為醯化劑，吡啶或三乙胺等鹼為催化劑，使17-位的羥基生成為2-糠酸酯。反應三化合物6經21位氯代，很方便地製得化合物3。 化合物6 化合物3該反應可以在二甲基甲醯胺(DMF)中進行，加入LiCl，於約80攝氏度保溫反應。以HPLC控制反應的終點。反應完成後，加入蒸餾水中水析；濾取沉澱；粗品用甲醇-水重結晶，乾燥後即得化合物3。
或者，化合物6與氯、氟、碘的鹽類進行滷代反應，或與NaOAc反應，而得到相應的反應產物 反應四如果有必要，可以按美國專利4472393中描述的方法，將化合物3開環，引入9-氯-11-羥基，而得到化合物4(莫美他松)。 化合物3 化合物4(莫美他松)本發明的優點是提供了另一條合成莫美他松的路線；本發明的優點還在於提供了以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物，該化合物可以在有機化學、藥物製造中獲得廣泛的應用；該化合物特別為製備21取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧17-糠酸酯甾體化合物提供了一種新的合成方法。按照本發明所提供的方法，可以方便地從以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物開始，通過各種化學領域所常用的方法，在21位引入其它各種原子或基團。例如在21位引入氯、氟、碘等原子，或在21位引入-OAc基團。
以下的實施例可進一步具體說明本發明所述的結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物的製備方法，但並非限制本發明的應用範圍。
實施例1、於100毫升三口燒瓶中加入3克化合物1,20毫升二氯甲烷為溶劑，攪拌使溶解。通氮，冷卻，攪拌下加入2.5克對甲基苯磺醯氯，滴加4.5毫升三乙胺，約1小時加完。保溫反應4小時，製得化合物5。
實施例2、上述實施例1所製得的化合物5中，加入4毫升三乙胺，攪拌下滴加1.65毫升2-糠醯氯。加完後於約0攝氏度保溫反應2 4小時。加2毫升甲醇；精製，除去溶劑，得化合物6。
實施例3、
實施例2所製得的化合物6，依次加入50毫升二甲基甲醯胺，8克LiCl，於約80攝氏度保溫反應。以HPLC控制反應的終點。反應完成後，加入蒸餾水中水析；濾取沉澱；粗品用甲醇-水重結晶，乾燥後即得化合物3。
實施例4、實施例3所製得的化合物3，加入50升醋酸，攪拌下加入由3.5公斤乾燥的氯化氫與125升醋酸配成的溶液；攪拌15分鐘，在500升蒸餾水中水析；濾取沉澱；用甲醇-水重結晶，乾燥後即得化合物4(莫美他松)。
實施例5、實施例2所製得的化合物6，依次加入50毫升二甲基甲醯胺，8克NaOAc，於約80攝氏度保溫反應。以HPLC控制反應的終點。反應完成後，加入蒸餾水中水析；濾取沉澱；粗品用甲醇-水重結晶，乾燥後即得化合物6的21乙酸酯。
實施例6、於250毫升三口燒瓶中加入20克化合物1，150毫升二氯甲烷為溶劑，攪拌使溶解。通氮，冷卻，攪拌下加入16.4克對甲基苯磺醯氯，滴加24毫升三乙胺，約1小時加完。保溫反應2小時，用薄板層析檢查(展開劑苯∶丙酮為7∶1)，至原料物基本消失為反應終點，製得化合物5。
實施例7、上述實施例6所製得的化合物5中，加入24毫升三乙胺，攪拌下滴加11毫升2-糠醯氯。加完後於約5攝氏度保溫反應24小時。用HPLC檢查，至原料物基本消失為反應終點。加6毫升甲醇；攪拌，水洗兩次，收集有機層，除去大部分溶劑；加100毫升甲醇使溶解，水析；濾取沉澱，即得化合物6。
實施例8、上述實施例7所製得的化合物6，取1克，溶於二氯甲烷中；以H型矽膠層析柱進行純化。依次用1000毫升二氯甲烷、300毫升由二氯甲烷和乙酸乙酯(5∶1)組成的混合溶劑洗脫。收集含化合物6的洗脫液，濃縮，重結晶，乾燥後即得純化合物6約0.4克。
對純化後的化合物6進行紅外吸收光譜分析，見附

圖1。
樣品溴化鉀壓片。以上的紅外吸收光譜數據指出存在α、β不飽和共軛酮系統、不飽和雙鍵、環醚、苯環和磺酸酯，基本符合化合物6的結構式。對純化後的化合物6進行紫外吸收光譜分析，見附圖2。紫外吸收光譜分析儀器Perkin Elmer UV/Vis Lambda 20溶劑無水乙醇
紫外吸收光譜指出，存在一個取代芳烴和共軛系統，251nm為α、β不飽和共軛酮和α-羧基呋喃共同吸收波長，基本符合化合物6的化學結構式。
對純化後的化合物6進行質譜光譜分析，見附圖3、4。
質譜數據指出最大質荷比為620+1，碳原子數為34，可能的分子式為C32H36O9S，按國際原子量表計算，分子量為620.72044，質譜峰指出分子離子峰M/Z=620.5，上述分子式和分子量與本分析樣品相符。對純化後的化合物6進行核磁共振光譜分析，見附圖5、6、7、8。質子核磁共振譜的化學位移
6.64(1H),6.71(1H),7.47(3H),7.79(2H,d,J=8.2)，和8.03(1H)這八個質子分別表示C-1-H，呋喃環上C-3′-H,C-4′-H,C-5′-H3個氫，和苯環上4個氫的化學位移。13C核磁共振譜的化學位移
17-呋喃甲酸酯的化學位移
21-對甲苯磺酸酯的化學位移
此外，δ(ppm):29.1,30.7,30.9,34.3四個CH2,δ(ppm):43.7,65.8季碳，δ(ppm):33.9,34.6,47.8,62.5為C-8,C-11,C-14和C-16四個碳的化學位移。核磁共振光譜數據表明質子核磁共振譜的化學位移及13C核磁共振譜的化學位移與本分析樣品分子式相符。
權利要求
1.一種以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物， (Ⅰ)這裡的R=
2.一種以結構式(Ⅰ)為代表的17,21-酯取代的1,4-二烯-3-酮-9,11-環氧甾體化合物的製備方法，其中的R= 包括以下兩個反應步驟一化合物1以對甲基苯磺醯氯為醯化劑，吡啶或三乙胺等鹼為催化劑，製得化合物5；二化合物5以2-糠醯氯為醯化劑，吡啶或三乙胺等鹼為催化劑，製得化合物G。
3.按權利要求2所述的方法，其特徵在於所包括的兩個反應步驟是連續進行的。
全文摘要
一種以結構式(Ⅰ)為代表的17,21－酯取代的1,4－二烯－3－酮－9,11－環氧甾體化合物及其製備方法,包括依次在1,4－二烯－3－酮－9,11－環氧甾體化合物引入21－對甲基苯磺酸酯、17－糠酸酯。該化合物在可以在有機化學、藥物製造中獲得廣泛的應用,方便地在21位引入各種原子或基團。
文檔編號C07K9/00GK1314416SQ00114929
公開日2001年9月26日 申請日期2000年3月16日 優先權日2000年3月16日
發明者範國萍, 仇海根 申請人:上海華聯製藥有限公司