一種基於離子液體催化的綠色硝化方法
2023-07-05 04:37:36 2
專利名稱：一種基於離子液體催化的綠色硝化方法
技術領域：
本發明屬於有機化合物製造技術領域，具體為一 種基於離子液體催化的綠色硝化方法。(二)
背景技術：
奧美拉唑(omeprazole)化學名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基—3，5-二甲基-2-吡啶基)-亞甲基]-亞碸HH-苯並咪唑，是瑞典Astra 公司研製開發的第一代苯並咪唑類胃酸質子泵抑制劑，用於治療消化性 胃潰瘍和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以來,奧美拉唑銷售額迅 速增長，僅2000年就突破46億美元,在所有藥品中名列前矛。拉唑類化 合物的合成由多步組成，其中硝化反應對環境的汙染最大。硝化反應最常 用的是混酸法，由硫酸提供質子使HN03產生硝基正離子(N02+)，進而 N02+與底物發生芳香烴親電取代反應生成相應的硝基化合物。反應後的 廢酸處理複雜，需用氫氧化鈉等鹼類中和，因此，造成大量的廢水並汙染 環境。隨著綠色化學的興起，新型硝化方法研究得到了廣泛的重視與研究。 目前對硝化方法的研究主要集中在以下兩個方面。第一硝化劑的選擇。目前生產中常用的硝化劑有硝酸、氮氧化物、 有機硝酸酯、硝酸與磺酸離子交換樹脂等。最常用的硝化劑是硝酸，其最大的特點就是價格便宜，適於工業化大 生產。但是硝酸作為硝化劑最大的問題就是要使用大量的濃硫酸，對環境 汙染大，反應後有大量未反應的廢酸要處理，需用大量的鹼中和，同時造 成大量的廢水並汙染環境。隨著國家環保力度的加強，其使用越來越受到 限制。氮氧化物作為硝化劑是指氮氧化物在沸石類催化劑上氣相硝化，由於 原料廉價與選擇性好等優點，近年來國外對這一硝化方法的理論及工藝研 究十分活躍。但是由於採用的是氣相硝化，使得反應操作困難，剩餘氣體難以處理，對大氣汙染大，還有一定的危險性，不適宜大規模生產。有機硝酸酯作為硝化劑進行硝化，用H-Beta沸石作為催化劑，其特 點是只需加入等摩爾量的硝酸酯，便可獲得高選擇性的接近定量收率的硝 化產物。催化劑可以循環使用，不需使用溶劑，因此不存在廢水處理的問 題。缺點是使用的H-Beta沸石價格昂貴，活性受活化溫度的影響較大。 且催化劑為粉末狀固體，回收再利用有一定的難度。而硝酸與磺酸離子交換樹脂的方法可以得到純度較高的產品，但是其 成本過高，不利於規模化生產。第二催化劑的選擇，目前常用的催化劑有濃硫酸、乙酸、沸石、固 體超強酸、離子液體等。工業上最常用的催化劑是濃硫酸，它既作為反應的介質，又作反應的 催化劑。其催化效果好，但對環境的汙染大，硝化反應後產生大量的廢酸 要處理。用固體超強酸GPFe203/S042、 Zr02/S042\ HZSM-5等)，雖然 製備方便，價格便宜，但是其催化效果與濃硫酸相比，還是有一定差距。 而沸石分子篩價格昂貴，不利於回收，在工業上的應用受到了很大的局限 性。近年來，有機化學專家研究了多種較為環境友好的催化硝化法，特別 是離子液體中芳香化合物的硝化反應受到了很大的關注。離子液體催化劑 用於拉唑類中間體的硝化反應尚未見報導。利用離子液體較強的極性和對 有機物、無機物廣泛的溶解能力和可調節的Bronsted/Lewis酸性，以離子 液體為溶劑和催化劑進行硝化反應，可能會成為一種對更加環境友好的綠 色硝化方法。傳統的咪唑類離子液體毒性高，價格昂貴，不宜於大規模使 用。而基於內醯胺，尤其是己內醯胺(CapI)的離子液體，原料易得，毒性 低，適合綠色工業化的要求。並且基於己內醯胺的Brosted酸性離子液體 的合成方法簡單，通過酸鹼中和反應即可完成。而且在離子液體分子中引 入芳香基團可以增加離子液體對芳香化合物的溶解能力，所以本發明使用 對甲苯磺酸根(pTSO—)和苯磺酸根(BSO—)形成共軛，合成了新的離子液體 [Cap I]pTSO和[Cap I] BSO。
發明內容
本發明的任務是提供一種以兼價易得的離子液體 為催化劑的拉唑類中間體的綠色硝化方法。 本發明是採取如下技術方案實現的本發明方法以乙醯硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫攪拌 下加入拉唑類中間體，乙醯硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1~3 : 1， 離子液體與拉唑類中間體的質量比為0.1 0.4: 1 (g/g)，在0 100。C下反 應0.5 5小時，反應時間過長對反應無幫助，還有副產物生成；反應結束 後，濾液倒入到冰水中，加鹼溶液調節pH值，萃取後乾燥，水相中回收 離子液體重複使用，油相抽乾溶劑得到產物；所述的離子液體催化劑為含 己內醯胺陽離子與對甲苯磺酸根或苯磺酸根共軛形成的。離子液體與拉唑類中間體的優選質量比0.1 0.3: 1 (g/g);乙醯硝酸 酯與拉唑類中間體的優選摩爾比為1~2 : 1。本發明所述的拉唑類中間體為奧美拉唑。本發明所述的離子液體催化劑為[Cap I]pTSO或[Cap I]BSO，其中 [Cap I]pTSO是基於己內醯胺陽離子與對甲苯磺酸根反應形成的共軛物 質；[Cap I] BSO是基於己內醯胺陽離子與苯磺酸根反應形成的共軛物質。本發明用常規的高效液相色譜法(HPLC)對硝化反應進行跟蹤、以 及對反應轉化率及硝化產物的分析，其流動相為CH3CN， CH3OH， H20 按一定的比例配製，再加入一定量的三氟乙酸。本發明在硝化反應結束後要迅速倒入冰水中吹滅反應，用鹼液如氫氧 化鈉溶液調節pH，使pH值大於7。本發明為了避免使用大量的濃硫酸，採用離子液體作催化劑，對環境 保護有積極意義。離子液體催化劑可以回收循環使用，在使用4到5次後 由於質量損失，效果才會有所下降，不需要頻繁更換催化劑，大大節約了 生產成本。本發明實現了離子液體的催化硝化，避免使用了大量的濃硫酸，離子 液體催化劑可以回收循環使用，而且回收簡單，可以大量節約成本，提高
勞動生產率。又使用乙醯硝酸酯替代了硝酸使用，避免了未反應的硝酸對 環境的二次汙染。使用合理的實驗方法與投料比例，該反應轉化率高，轉 化率達95%，可以在生產中廣泛應用。在反應中不使用任何的溶劑，節約 了溶劑的消耗，既降低了成本，又避免了溶劑對環境的汙染。因此，可以 說本發明的反應是一種高效、節能、無汙染的適用於綠色化學工業應用的 新方法。(四)具體實施方案通過實施例可以進一步理解本發明，但不能限制本發明的內容。實施例1: [Cap I] pTSO離子液體催化劑的製備在100毫升的反應瓶中，稱取U.32g己內醯胺加入瓶中，再加入10ml 去離子水，攪拌使之溶解，冰水浴冷卻至0"C;然後慢慢加入19.52g對甲 苯磺酸，恢復到室溫，繼續反應4小時；減壓蒸餾除去溶劑，用甲苯和乙 醚反覆洗滌兩次，除去未離子化的原料，並進一步乾燥5小時(65°C)， 即得到產物白色固體27.4g。實施例2: [Cap I] BSO離子液體催化劑的製備在100毫升的反應瓶中，稱取11.32g己內醯胺加入瓶中，再加入10ml 去離子水，攪拌使之溶解，冰水浴冷卻至0'C;慢慢加入15.82g苯磺酸， 恢復到室溫，攪拌過夜。減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚洗滌兩次，並進一步 乾燥，即得到產物黃色油狀液體26.1g。實施例3:硝化劑乙醯硝酸酯的製備在100毫升的反應瓶中，加入乙酸酐(18.9ml， 0.2mmo1)，在冰水浴 條件下攪拌加入發煙硝酸(7g， 4.8ml， O.lmmol)，攪拌0.5小時，生成 乙醯硝酸酯，約O.lmmol。
實施例4:製備硝化產物取0.01mmol硝化劑乙醯硝酸酯，加入反應瓶中，再 加入0.3g離子液體[Cap I]pTSO，在室溫攪拌下加入2,3，5-三甲基吡啶-^ 氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反應劇烈，有大量放熱，反應時間控制在0.5 小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉化率，轉化率為87%;將反應液 直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調節pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物，轉化率為85%。實施例5製備硝化產物取0.02mmol硝化劑乙醯硝酸酯加入反應瓶中，再加 入0.29g離子液體[Cap I] BSO，在室溫攪拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.91g， 0.0067mmo1)，反應劇烈，有大量放熱，反應時間控制在 5小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉化率，轉化率為83%;將反應 液直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調節pH值到8;用乙酸乙 酯萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物，轉化率為82%。製備硝化產物取0.012mmol硝化劑乙醯硝酸酯加入反應瓶中，在室 溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反應相對 平穩，有放熱現象，反應時間控制在2小時；取小樣用高效液相色譜法測 定其轉化率，轉化率為52%;將反應液直接倒入到冰水中，用30%氫氧 化鈉水溶液調節pH值到8;用乙酸乙酯萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物， 轉化率為52%。本實施例中未使用本發明涉及的離子液體催化劑，用以體現本發明的 優越性。
實施例7製備硝化產物取0.015mmol硝化劑乙醯硝酸酯加入反應瓶中，再加 入0.55g離子液體[Cap I] pTSO，在室溫攪拌下加入2,3，5-三甲基吡啶-N-氧化物 (1.37g， O.Olmmol)，反應劇烈，有大量放熱，反應時間控制在2 小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉化率，轉化率為95%;將反應液 直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調節pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物，轉化率為93%。實施例8製備硝化產物取0.015mmol硝化劑乙醯硝酸酯加入反應瓶中，再加 入0.137g離子液體[Cap I] BSO，在室溫攪拌下加入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 (1.37g， O.Olmmol)，反應劇烈，有大量放熱，反應時間控制在2 小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉化率，轉化率為89%;將反應液 直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液調節pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物，轉化率為88%。實施例9製備硝化產物在冰水浴條件下，取0.015mmol硝化劑乙醯硝酸酯加 入反應瓶中，再加入0.3g離子液體[CapI]pTSO，在冰水浴冷卻下攪拌加 入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反正反應，有輕微放 熱，反應時間控制在2小時；取小樣用高效液相色譜法測定其轉化率，轉 化率為61.3%;將反應液直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液調節 pH值到8;用乙酸乙酯萃取，乾燥後旋幹溶劑得到產物，轉化率為60%。本實施例為了說明反應溫度對硝化反應結果即轉化率的影響。
權利要求
1. 一種基於離子液體催化的綠色硝化方法，其特徵在於該方法步驟如下以乙醯硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫攪拌下加入拉唑類中間體，離子液體與拉唑類中間體的質量比0.1～0.4∶1，在0～100℃下反應0.5～5小時；反應結束後，濾液加入到冰水中，加鹼溶液調節pH值，萃取後乾燥，水相中回收離子液體，油相抽乾溶劑得到硝化產物；所述的離子液體催化劑為含己內醯胺陽離子與對甲苯磺酸根或苯磺酸根共軛形成的共軛物質。
2. 根據權利要求1所述的綠色硝化方法，其特徵在於所使用的乙醯硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1~3: 1。
3. 根據權利要求1或2所述的綠色硝化方法，其特徵在於所述的拉唑 類中間體為奧美拉唑。
4. 根據權利要求1所述的綠色硝化方法，其特徵在於所述的萃取用有 機溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發明公開一種基於離子液體催化的綠色硝化方法，以乙醯硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫攪拌下加入拉唑類中間體，乙醯硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1～3∶1，離子液體與拉唑類中間體的質量比0.1～0.4∶1，在0～100℃下反應0.5～5小時，反應濾液倒入到冰水中，加鹼溶液調節pH值，用有機溶劑萃取，水相回收離子液體，可重複循環使用；油相干燥，抽乾溶劑得到本發明的硝化產物。本發明操作簡單，反應時間短，溫度低，產物易於分離，適合工業化生產，是一種高效、節能、無汙染的適用於綠色化學工業應用的新方法。
文檔編號C07D401/00GK101397293SQ200810121979
公開日2009年4月1日 申請日期2008年10月25日 優先權日2008年10月25日
發明者任中煒, 萍 呂, 鄭國榮, 金旭虎, 饒新堂 申請人:浙江華義醫藥有限公司