用於預防或治療風溼性關節炎的含有瑞巴派特的藥物組合物的製作方法

2023-07-21 06:44:01 2

專利名稱：用於預防或治療風溼性關節炎的含有瑞巴派特的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防或治療風溼性關節炎的包含瑞巴派特作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
風溼性關節炎為慢性炎性疾病，其特徵是炎症和滑膜細胞的增生；並且與骨關節炎不同，其在關節周圍導致骨質疏鬆和骨侵蝕。通常，風溼性關節炎按以下步驟發展滑膜中的炎症蔓延至關節囊、韌帶、肌腱等(步驟1)；關節軟骨的進一步破壞導致關節間隙的狹窄並破壞關節囊和韌帶的張力(步驟幻；炎症滲透進入骨骼，由此誘導局部骨侵蝕(步驟 3)；並且在關節中導致功能障礙(步驟4)。
在現有技術中風溼性關節炎的治療包括使用治療劑，例如非留體抗炎藥(NSAID)， 如傳統的NSAID類、水楊酸類、C0X-2抑制劑等；留體類，如潑尼松龍、曲安西龍等；疾病調節性抗風溼藥(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等；生物製劑，如依那西普、因福利美、 阿達木單抗等。通常，NSAID和留體類在臨床上用於早期階段；也根據症狀和疾病活性使用 DMARD。在嚴重的情況下，在診所中使用生物製劑或聯合治療。
然而，與使用其它治療劑相比，使用生物製劑會導致高昂的醫療成本，這使其在常規的醫療實踐中難以應用於患者。已知相對低醫療成本的NSAID為能誘導胃腸道副作用的代表性藥物之一。眾所周知，DMARD類如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶的主要副作用也是胃腸道疾病(即胃腸疾病)。因此，當將這些藥物應用於罹患風溼性關節炎的患者時，也需要共同施用細胞保護劑(如瑞巴派特等)或H2-受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁等)。當攻擊性因素(如胃酸)加強或防禦性因素減弱時，會導致胃腸紊亂。質子泵抑制劑(如奧美拉唑)和酸泵拮抗劑(如瑞伐拉贊(revaprazan))都是抑制攻擊性因素即胃酸分泌的化合物；細胞保護劑(如硫糖鋁、瑞巴派特)是加強防禦性因素的化合物。
發明詳述
技術問題
在臨床治療各種罹患風溼性關節炎的患者期間，本發明人出乎意料地發現，為避免胃腸副作用而共同施用的瑞巴派特本身具有預防或治療風溼性關節炎的活性。令人非常驚奇的是尚未報導過瑞巴派特可能與風溼性關節炎的改善和/或治療效果有關。
因此，本發明提供用於預防或治療風溼性關節炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特。
技術方案
本發明的一個方面是提供用於預防或治療風溼性關節炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
所述藥物組合物可以口服給藥，例如片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。所述藥物組合物可以配製成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量範圍為0. 5-50mg/kg，優選 0. 6-6mg/kg0
有益效果
本發明最新發現了瑞巴派特具有預防或治療風溼性關節炎的活性。因此，本發明藥物組合物可以用於預防或治療風溼性關節炎，單獨或與其它治療劑聯合用於治療風溼性關節炎。


圖1為膠原蛋白誘導的關節炎(CIA)動物和口服施用瑞巴派特的CIA動物的關節炎評分曲線圖。
圖2示出CIA動物和口服施用瑞巴派特的CIA動物在處死後經組織染色的關節和軟骨組織的破壞程度。
圖3示出CIA動物和口服施用瑞巴派特的CIA動物血清中II型膠原蛋白特異性 IgG的量。
具體實施方式
本文中使用的術語「瑞巴派特」包括瑞巴派特的各種形式，如無水形式、水合物形式(如半水合物形式)、結晶形式等；及其藥用鹽。藥用鹽包括源於例如鈣、鉀、鈉和鎂的無機離子鹽；源於例如鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硫酸的無機酸鹽；源於例如乙酸、 甲酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸和馬來酸的有機酸鹽；源於例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和萘磺酸的磺酸鹽；源於例如甘氨酸、精氨酸和賴氨酸的胺基酸鹽；源於例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶和甲基吡啶的胺Τττ . ο
本發明提供用於預防或治療風溼性關節炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
如下面實施例中的描述，在膠原蛋白誘導的關節炎(CIA)動物模型中，瑞巴派特顯示了優異的預防和治療風溼性關節炎的效果。也就是，當將瑞巴派特口服施用於CIA動物時，關節炎評分呈劑量-依賴性下降(圖1)。組織學分析結果表明，當口服施用瑞巴派特時，動物的關節和軟骨的破壞程度明顯降低；其軟骨破壞程度得到改善，與正常小鼠的相似 (圖幻。此外，血清學試驗表明，當口服施用瑞巴派特時，II型膠原蛋白-特異性免疫球蛋白(即總IgG)的水平顯著減少(圖3)。這些結果表明瑞巴派特對治療風溼性關節炎具有優異的活性。
本發明的藥物組合物包括藥用載體，可以根據常規方法製成口服劑型，如粉末劑、 顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑或氣溶膠劑；外用劑型；栓劑；或無菌注射液。 優選地，本發明的藥物組合物可為口服給藥的形式，例如片劑或膠囊劑形式的口服固體劑型。例如，本發明的藥物組合物可為商業銷售的瑞巴派特含片(例如「Mucosta 片」，大冢製藥有限公司)的形式。藥用載體包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素四10、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂或礦物油，但不限於此。藥物組合物可進一步包括稀釋劑或賦形劑，如填料、膨脹劑、粘合劑、潤溼劑、 崩解劑或表面活性劑。固體口服製劑包括，例如片劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑或膠囊劑。這些固體製劑可包含至少一種選自下組的賦形劑例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖和明膠。此外， 這些固體製劑可進一步包括潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石粉。具體地，本發明的藥物組合物可以是包含瑞巴派特作為活性成分，以及低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素四10、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂作為載體的片劑形式。液體口服製劑包括混懸劑、溶液劑、乳液或糖漿劑。此外，液體口服製劑可以包括稀釋劑，如水、液體石蠟；溼潤劑；甜味劑；香味劑；或防腐劑。腸外製劑包括無菌水溶液、非水溶液、 混懸液、乳劑、凍幹製劑或栓劑。非水溶劑或混懸劑包括丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、蔬菜油如橄欖油，或注射用酯如油酸乙酯。栓劑基質可以是wit印sol (飽和脂肪酸混合物的甘油酯)、聚乙二醇(macrogol)、吐溫61、可可黃油、月桂精(Laurin)或甘油明膠(glycerogelatine)。
在本發明的藥物組合物中，瑞巴派特的劑量可以根據患者的狀態或體重、疾病嚴重程度、劑型、給藥途徑、給藥周期而變化，也可以由本領域普通技術人員適當地確定。例如，瑞巴派特的給藥劑量可以是每天0. l-100mg/kg,優選0. 5-50mg/kg,更優選0. 6_6mg/ kg。因此，藥物組合物可以製成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量範圍為0. 5-50mg/ kg，優選0.6-6mg/kg。可以通過每天一次或幾次完成給藥。本發明的藥物組合物可以單獨給藥，或者與其它風溼性關節炎的治療劑聯合給藥，如非留體抗炎藥(NSAID)，甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。當聯合給藥時，治療劑可以順序給藥或同時給藥。
在下文中，將通過下面的工作實施例更具體地描述本發明。然而，下面提供的工作實施例僅用於說明本發明，因此本發明不限於或受限於此。
實施例
1.動物模型的製備和給藥
使用6-7周齡的雄性DBA/1J小鼠。將2型膠原蛋白(CII)溶解於0. IN乙酸溶液中，使其濃度為細g/ml，用透析緩衝液(50mM Tris, 0. 2N NaCl)透析。將生成物與等體積含有結核桿菌的完全弗氏佐劑(CFA，Chondrex)混合，然後在小鼠尾根部皮下注射50 μ 1 (即 100yg/50yl)免疫原(第一次注射)。第一次注射兩周後，將同樣的CII與等體積不完全弗氏佐劑(IFA，Chondrex)混合，然後將50 μ 1 (即100 μ g/50 μ 1)混合物注射到一隻後腿的足墊中(第二次注射)。第二次注射後，採用口服的zonde經口施用0. 6mg/kg或6mg/kg 瑞巴派特(溶解於0. 5% CMC溶液)，隔天一次，共10次。
每組5隻小鼠，該評價進行10周。當關節炎評分顯著變化時，處死各小鼠並測定血液和關節組織中的關節炎活性。
2.評價瑞巴派特對風溼性關節炎的CIA動物的治療活性
(2-1)評價平均關節炎評分
從第一次給藥後，從第二周到第十周，三位對實驗過程不知情的觀察者三周一次評價了關節炎症的嚴重性。基於Rosioniec等人的關節炎評分標準，通過獲得除了第二次注射時注射CII/IFA的那條腿外的其它三條腿的平均評分以及三位觀察者得到的平均評分，對關節炎進行評價。評分和評價關節炎的標準如下
0 無水腫且膨脹5
1 輕微水腫且足部或踝關節發紅
2 輕微水腫且從踝關節到蹠骨發紅
3 中度水腫且從踝關節到跗骨發紅
4 水腫且從踝關節到整條腿發紅
由於每條腿的最高關節炎評分為4，因此每隻小鼠的最高關節炎評分為16。觀察到在施用瑞巴派特的動物中關節炎評分逐步減少。另一方面，在CIA動物中觀察到關節炎正常發作。因此，關節炎的症狀在用瑞巴派特處理的組中和未用瑞巴派特處理的組中一直不同(圖1)。
(2-2)組織學試驗
將0.6mg/kg或6mg/kg瑞巴派特口服施用於按上述相同方法製備的CIA動物。10 周后處死小鼠。採用10%福馬林固定每隻小鼠的後腿，脫鈣並用石蠟處理。用蘇木精和伊紅染色關節片(5-7μπι)。此外，為了確定軟骨的破壞程度，通過用甲苯胺藍和番紅-ο染色進行組織學試驗。
組織學試驗結果表明，在CIA動物的關節中，大量免疫細胞被浸潤；觀察到血管翳生成、軟骨破壞、骨浸潤。另一方面，施用瑞巴派特的小鼠的關節和軟骨破壞程度與正常小鼠的相似(圖2)。
(2-3)血清學試驗(測定膠原蛋白-特異性抗體)
採用血清學試驗，利用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測CII-特異性免疫球蛋白(即總IgG)。每個試驗組的血清均按1 8000的比例稀釋，測定CII-特異性血清IgG抗體。 結果，口服施用瑞巴派特的動物中，總IgG顯著降低(圖3)。
權利要求
1.用於預防或治療風溼性關節炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用於口服給藥。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物配製成適合以0.5-50mg/ kg的劑量口服施用瑞巴派特的單位劑型。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物製成適合以0.6-6mg/kg的劑量口服施用瑞巴派特的單位劑型。
全文摘要
本發明提供預防或治療風溼性關節炎的包含瑞巴派特和藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物可為口服給藥的劑型，更優選地，該藥物組合物可為片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。此外，該藥物組合物可以製成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量範圍為0.5-50mg/kg，優選0.6-6mg/kg。
文檔編號A61K31/4704GK102481298SQ200980161099
公開日2012年5月30日 申請日期2009年10月8日 優先權日2009年8月25日
發明者吳惠佐, 曹美羅, 樸世完, 樸辰夏, 李槿赫, 田周燕, 禹潤珠, 郭恩英, 閔俊基 申請人:天主教大學校產學協力團, 韓林製藥株式會社