作為殺真菌劑的取代異唑的製作方法

2023-11-11 20:37:02

專利名稱：作為殺真菌劑的取代異唑的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代異唑、其組合物和其用於控制植物微生物病蟲害尤其是真菌病蟲害的使用方法。
背景技術：
對於植物、動物和人類來說，嚴重的真菌感染(局部或系統性的)發生率一直在持續增加。很多真菌在環境中很常見，但對植物或哺乳動物無害。然而，某些真菌可使植物、人類和/或動物產生疾病。
殺真菌劑為天然或人工合成來源的化合物，其起著保護植物免受真菌(包括卵菌綱(Oomycetes))引起的傷害的作用。當前的農業方法嚴重依賴殺真菌劑的應用。事實上，某些作物不使用殺真菌劑就不能有效生長。使用殺真菌劑使得栽培者提高作物產量，從而提高該作物的價值。業已開發了大量殺真菌劑。然而，治療真菌侵染和感染一直是個大問題。此外，殺真菌劑和抗真菌藥抗性業已成為嚴重問題，這使得這些作用劑對某些農業應用和治療應用無效。如此，仍需要開發新型殺真菌和抗真菌化合物(例如，參見美國專利第6,673,827號；也參見Walter的美國專利第6,617,330號，其闡述作為殺真菌劑的嘧啶-4-烯胺)。
R.Anderson等的美國專利第5,627,137號闡述了作為除草劑的吖嗪基稻瘟肽(azinylphthalide)和相關化合物的製備。
R.Friary等的美國專利第5,679,692號闡述了作為抗組胺藥和血小板活化因子拮抗劑的吡啶基羰基哌啶-4-甲醇和類似物的製備。
發明概述本發明一方面為式I化合物或其鹽 其中R1為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的5-嘧啶基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基。
R4為H；醯基(例如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基)；滷代醯基；烷氧羰基；芳氧基羰基；烷基氨基羰基；或二烷基氨基羰基。
本發明化合物和組合物可用作作物保護劑，以抗擊或防止真菌侵染，或防治對作物有害的其他病蟲害，例如雜草、昆蟲或蟎類。
本發明第二方面為用於防治和預防植物病原微生物的組合物，其包含聯合的本文所述的活性化合物或化合物組合與合適載體。
本發明第三方面為防治或預防病原微生物侵染栽培植物的方法，其包括將本文所述活性化合物或化合物組合以有效防治所述微生物的量施用於所述植物、其部分或其所在地。
本發明另一方面為防治或預防病原微生物侵染工業材料的方法，其包括將本文所述活性化合物以有效防治所述微生物的量施用於所述工業材料、其部分或其所在地。
本發明另一方面為在需治療對象體內治療真菌感染的方法，其包括將本文所述活性化合物以有效治療所述真菌感染的量給予所述對象。
本發明又一方面為本文所述活性化合物用於製備實食本文所述方法(例如本文所述的農業處理、本文所述的工業材料處理、本文所述的對象體內真菌感染的治療)的組合物(例如農業製劑、藥物製劑)的用途。
本發明的前述和其他目標和方面在下面詳述。
優選實施方案詳述本文所用「烷基」是指飽和烴自由基，其可為直鏈或支鏈(例如乙基、異丙基、叔戊基或2，5-二甲己基)或環狀(例如環丁基、環丙基或環戊基)，含有1-24個碳原子。當該術語單獨使用和當其作為複合術語的一部分使用(例如「滷代烷基」和相似術語)時，這兩種情況都適用該定義。在某些實施方案中，優選的烷基為含有1-4個碳原子的烷基，也稱為「低級烷基」。在某些實施方案中，優選的烷基為含有5或6到24個碳原子的烷基，也可稱為「高級烷基」。
本文所用「烯基」是指含有2-24個碳的直鏈或支鏈烴，其含有至少一個通過除去2個氫而形成的碳-碳雙鍵。代表性「烯基」實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等等。本文所用「低級烯基」為烯基子集，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
本文所用「炔基」是指含有2-24個碳原子並含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。代表性炔基實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等等。本文所用「低級炔基」為烷基子集，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
「烷氧基」是指上文所述烷基，其也具有能共價連接另一烴基的氧取代基(例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基)。
本文所用「烷硫基」是指通過本文所定義的硫代部分附加到母體分子部分的本文所定義的烷基。代表性烷硫基實例包括但不限於甲硫基、乙硫基代、叔丁硫基、己硫基等等。
「芳基」或「芳香環部分」是指可為單環或多環的芳香取代基，所述多環稠合在一起、共價連接或連接於共同的基團，例如亞乙基部分或亞甲基部分。芳香環可各自含有雜原子，因此「芳基」包括本文所用「雜芳基」。代表性芳基實例包括薁基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基、聯苯基、二苯基甲基、2，2-二苯基-1-乙基、噻吩基、吡啶基和喹啉基。除非另外指出，否則「芳基」意即取代或未取代的芳基，因此芳基部分可任選被滷素原子或其他基團例如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等等取代。另外，芳基可在芳基的任意位置連接到其他部分，這些位點在其它情況下可由氫原子佔據(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。
「雜芳基」意即環狀芳香烴，其中一個或多個碳原子為雜原子所取代。若該雜芳基含有超過一個雜原子，則雜原子可相同或不同。雜芳基實例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、呫噸基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、三唑基、噠嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、異噻唑基和苯並[b]噻吩基。優選的雜芳基為5和6元環，含有獨立選自O、N和S的1-3個雜原子。包括每一個雜原子在內的雜芳基可未被取代，或若化學上可行，則被1-4個取代基取代。舉例而言，雜原子S可用1或2個氧代基(其可表示為＝O)取代。
「農業上可接受鹽」意即這樣一種鹽，其陽離子在形成用於農業或園藝用途的鹽的領域為已知並被接受。優選該等鹽溶於水。
本文所用「氰基」是指-CN基。
本文所用「滷代」或「滷素」是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用「滷代烷基」是指至少一個如本文所定義的滷素通過如本文所定義的烷基附加到母體分子部分。代表性滷代烷基實例包括但不限於氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基等等。
本文所用「羥基」是指-OH基團。
本文所用「硝基」是指-NO2基團。
本文所用「氧基」是指-O-部分。
本文所用「硫代或硫基」是指-S-部分。
本文所用「有機鹼」包括但不限於三乙胺、三異丁胺、三異辛胺、三異癸胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡啶、嗎啉和其混合物。優選的有機鹼種類為有機胺類。
本文所用「無機鹼」包括但不限於碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和其混合物。
本文所用「惰性溶劑」包括任何合適的惰性溶劑，例如四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、甲苯、二甲醚、甲基·叔丁基醚和二烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和其混合物。
本文所用「質子溶劑」可為任何合適的質子溶劑，包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、乙基溶纖劑、環己醇、丙三醇、二乙二醇、三乙醇胺、聚乙二醇、仲丁醇、正丙醇和叔丁醇。
本文所引用的所有美國專利參考文獻的內容在此如同全文敘述一樣以其整體內容引作參考。
2.化合物 本發明化合物由結構式I來表示 其中R1為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；
R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的5-嘧啶基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基。
R4為H；醯基(例如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基)；滷代醯基；烷氧羰基；芳氧基羰基；烷基氨基羰基；或二烷基氨基羰基。
製備方法 通式結構I(其中R4＝H)的組合物可通過亞氨醯氯(carboximidoyl chloride)II與乙炔型甲醇(acetylenic carbinol)III的[3+2]-環加成反應來製備
該反應在存於惰性溶劑例如DCE(1，2-二氯乙烷)中的有機鹼例如三乙胺或存於質子溶劑例如異丙醇中的無機鹼例如碳酸氫鈉存在下進行。反應時間和溫度並不關鍵，但可在20-60℃溫度範圍內進行1-24小時。
亞氨醯氯II用氯化試劑例如N-氯代琥珀醯亞胺或次氯酸鈉(漂白劑)從相應的肟製備，或從商業來源得到。
通過將有機金屬乙炔IV(M＝Li，MgX；X＝Cl、Br)加入到醛R2CHO(V)中來得到乙炔型甲基III，如下所示 在某些情況下，當使用乙炔型甲醇III的相應酮(VI)時，[3+2]-環加成進行得更快，收率更高 式VII化合物可如下所述用於製備式I化合物，其中將異唑VII還原(例如用硼氫化鈉)得到I。
在某些情況下，在[3+2]-環加成中與I一起形成I的區域異構體。該區域異構體VIII在生物評估中活性通常不如I。

可用例如存於惰性溶劑例如DMSO(二甲亞碸)中的IBX(鄰亞碘醯苯甲酸)，在任何合適的時間和溫度(例如20℃1-2小時)下，通過氧化從III製備炔酮VI。用存於醇類溶劑(例如乙醇)中的硼氫化鈉在0℃將異唑VII還原0.3-2小時，生成異唑I(R4＝H)。
用標準醯化或氨基甲醯化條件從I(R4＝H)製備異唑，其中R4≠H。舉例而言，通過與存於醚溶劑中的乙酸酐和吡啶在室溫下過夜反應，從醇I(R＝H)合成I的乙酸衍生物(R4＝COCH3)。可在存於惰性溶劑(例如乙醚、二氯甲烷)中的有機鹼存在下用酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐)或醯基氯(例如苯甲醯氯)實施醯化。通過用強鹼例如氫化鈉接著用存於惰性溶劑例如DMF(二甲基甲醯胺)中的氨基甲醯氯(例如N，N-二甲氨基甲醯氯)處理醇I可實現氨基甲醯化。
例示性化合物。對於防治真菌病原體尤其有用的本發明化合物為這樣的化合物，其中R1＝烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的雜芳基，R2＝任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的雜芳基，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的5-嘧啶基；R3＝烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；和
R4＝H。
本發明化合物實例包括但不限於下列












鹽 可以其鹽形式得到本文所述化合物和任選所有其異構體。因為某些化合物I具有鹼性中心，其可例如形成酸加成鹽。舉例而言，所述酸加成鹽用下列酸形成無機酸，通常為硫酸、磷酸或滷化氫；有機羧酸，通常為乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、反丁烯二酸或鄰苯二甲酸；羥基羧酸，通常為抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；或苯甲酸或有機磺酸，通常為甲磺酸或對甲苯磺酸。具有至少一個酸性基團的式I化合物也可與鹼一起形成鹽。舉例而言，與鹼形成的合適鹽為金屬鹽，通常為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或與氨或有機胺(例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，通常為乙胺、二乙胺、三乙胺或二甲基丙胺或單羥基烷基胺、二羥基烷基胺或三羥基烷基胺，通常為單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成的鹽。若合適也可能形成相應的內鹽。在本發明範圍內，優選農業化學可接受鹽或藥物上可接受鹽。
3.農業化學組合物和用途 本發明活性化合物可用於製備農業化學組合物，用於以與其他抗真菌化合物相似的方式防治真菌。參見例如美國專利第6,617,330號；也參見美國專利第6,616,952號；第6,569,875號；第6,541,500號和第6,506,794號。
本文所述活性化合物可用於保護植物抵抗真菌引起的疾病。為本文目的，應將卵菌綱當作真菌。活性化合物可作為防治植物病蟲害的活性組分用於農業部門和相關領域。可將活性化合物用於抑制或消滅出現在有用植物不同季的植物或植物部分(果實、花、葉、莖、塊莖、根)上的病蟲害，任選同時也保護所述植物後來生長的部分免受例如植物病原微生物侵害。
活性化合物可作為拌種劑(dressing agent)用於處理植物繁殖材料，尤其是種子(果實、塊莖、穀粒)和植物插條(例如水稻)，以保護抵抗真菌感染以及土壤中存在的植物病原真菌。
舉例而言，所述活性化合物可用於抵抗下列種類的植物病原真菌半知菌類(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢屬(Botryis)、Pyricularia、長蠕孢屬(Heiminthosporium)、鐮孢屬(Fusarium)、殼針孢屬(Septoria)、尾孢屬(Cercospora)和鏈格孢屬(Alternaria))和擔子綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)、駝孢鏽菌屬(Hemileia)、柄鏽菌屬(Puccinia))。另外，也可將他們用來抵抗子囊菌綱(Ascomycetes)(例如黑星菌屬(Venturia)和白粉菌屬(Erysiphe)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、鉤絲殼屬(Uncinula))和卵菌綱(Oomycetes)(例如疫黴屬(Phytophthora)、腐黴屬(Pythium)、單軸黴屬(Plasmopara))。可治療的真菌具體實例包括但不限於小麥殼針孢(Septoria tritici)、Stagonospora nodorum、致病疫黴(Phytophthorainfestans)、灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、Sclerotinia homoeocarpa和隱匿柄鏽菌(Puccinia recondita)。
用本發明活性化合物和組合物保護的目標作物通常包括下列植物種類穀類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、水稻、玉米、高粱和有關物種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、懸鉤子和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黃瓜類植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙子、檸檬、葡萄柚、柑桔)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍、胡羅卜、洋蔥、西紅柿、馬鈴薯、紅辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或諸如菸草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、包括葡萄、忽布、香蕉、草根在內的蔓生植物和天然橡膠植物以及觀賞植物(花卉、灌木、闊葉樹和常綠植物，例如松柏類植物)等植物。該清單並不表示任何限制。
活性化合物可以組合物形式使用，可與另外的化合物同時或序貫施用於待處理的作物區域或植物。這些另外的化合物可為例如肥料或微量營養素供體或其他影響植物生長的製劑。它們也可為選擇性除草劑以及殺蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑、植物生長調節劑、植物催化劑或這些製劑中的幾種的混合物，若需要其可與另外的載體、表面活性劑或製劑領域常規採用的有助於施用的助劑一起。
可將活性化合物與其他殺真菌劑混合，某些情況下產生意想不到的協同活性。
特別優選的混合成分為下列唑類，例如戊環唑、雙苯三唑醇、丙環唑、醚唑、烯唑醇、環唑醇、氧唑菌(epoxiconazole)、喹唑菌酮、氟矽唑、粉唑醇、己唑醇、抑黴唑、醯胺唑、環戊唑醇、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、環戊唑菌、腈菌唑、perfurazoate、戊菌唑、糠菌唑、啶斑肟、咪鮮安、三唑酮、唑菌醇、氟菌唑或戊叉唑菌；嘧啶基甲醇類，例如嘧啶醇、異嘧菌醇或氟苯嘧啶醇；2-氨基-嘧啶，例如磺嘧菌靈、甲菌定或乙菌定；嗎啉類，例如嗎菌靈、苯鏽啶、丁苯嗎啉、螺茂胺或克啉菌；苯胺嘧啶類，例如環丙嘧啶、二甲嘧菌胺或嘧菌胺；吡咯類，例如拌種咯或氟菌；苯醯胺類，例如苯霜靈、呋霜靈、甲霜靈、R-甲霜靈、呋醯胺或惡霜靈；苯並咪唑類，例如苯菌靈、多菌靈、咪菌威、麥穗寧或噻菌靈；二甲醯亞胺類，例如乙菌利、菌核利、異丙定(iprodine)、甲菌利、腐黴利或乙烯菌核利；甲醯胺類，例如萎鏽靈、甲呋醯苯胺、氟醯胺、滅鏽胺、氧化萎鏽靈或溴氟唑菌；胍類，例如雙辛胍、十二烷胍或雙胍辛；亞胺菌類(strobilurines)，例如腈嘧菌酯、亞胺菌、叉胺苯醯胺、唑菌胺酯、啶氧菌酯、SSF-129、2[(2-三氟甲基)-吡啶-6-基氧基甲基]-3-甲氧基-丙烯酸甲酯或2-[{α[(α-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)亞氨基]-氧基}-鄰甲苯基]-乙醛酸-甲酯-O-甲基肟(肟菌酯)；二硫代氨基甲酸酯類，例如福美鐵、代森錳鋅、代森錳、代森聯、丙森鋅、福美雙、代森鋅或福美鋅；N-滷代甲硫基-二甲醯亞胺類，例如敵菌丹、克菌丹、抑菌靈、氟氯菌核利、滅菌丹或甲苯氟磺胺；銅化合物，例如波爾多液、氫氧化銅、氧氯化銅、硫酸銅、氧化亞銅、代森錳銅或喹啉銅；硝基苯酚衍生物類，例如敵蟎普或異丙清；有機磷衍生物類，例如克瘟散、異稻瘟淨、稻瘟靈、氯瘟磷、定菌磷或甲基立枯磷；和其他具有不同結構的化合物，例如苯並噻二唑、過敏致病性蛋白、敵菌靈、滅瘟素、滅蟎猛、地茂散、百菌清、清菌脲、二氯萘醌、噠菌酮、氯硝胺、乙黴威、烯醯嗎啉、二噻農、土菌靈、唑菌酮、咪唑菌酮、三苯錫、嘧菌腙、氟啶胺、磺菌胺、菌劑嘧、乙膦鋁、惡黴靈、春雷黴素、磺菌威、戊菌隆、稻瘟肽、多抗黴素、烯丙苯噻唑、霜黴威、咯喹酮、喹氧靈、五氯硝基苯、硫磺粉、咪唑嗪、三環唑、嗪胺靈、有效黴素、(S)-5-甲基-2-甲硫基-5-苯基-3-苯基氨基-3，5-二氫咪唑-4-酮(RPA 407213)、3，5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲醯胺(RH-7281)、N-烯丙基-4，5-二甲基-2-三甲基甲矽烷基噻吩-3-甲醯胺(MON 65500)、4-氯-4-氰基-N，N-二甲基-5-對甲苯基咪唑-1-磺醯胺(IKF-916)、N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-2-(2，4-二氯苯氧基)-丙醯胺(AC 382042)或丙森鋅(SZX 722)。
活性化合物可單獨或和以上殺真菌劑組合與一種或多種系統獲得性抗性誘導劑(″SAR″誘導劑)混合。已知SAR誘導劑並闡述於例如美國專利第6,919,298號中。一般而言，SAR誘導劑為具有啟動植物對致病劑(包擴但不限於病毒、細菌、真菌或這些因素組合)的抗性能力的任何化合物。另外，SAR誘導劑可誘導植物抗昆蟲取食，其如Enyedi等(1992；Cell 70879-886)所述。例示性SAR誘導劑包括多種化合物結構家族，但因其誘導對植物疾病和/或害蟲取食抗性的能力而聯合在一起。一類SAR誘導劑為水楊酸鹽。商用SAR誘導劑苯並噻二唑(可作為Actigard自Syngenta得到)、過敏致病性蛋白(可作為MessengerTM自Eden Biosciences得到)、來自釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的酵母膏水解物(可作為Keyplex350-DP自Morse Enterprises Limited，Inc.of Miami，Florida得到)、烯丙苯噻唑可用於本發明。包括Goemar的產品在內的激衛素為另一類也可使用的SAR誘導劑。另外，在該方面乙烯、其生物合成前體或釋放乙烯的化合物例如乙烯利被認為是有用的SAR誘導劑。也參見美國專利第6,919,298號。
合適的載體和助劑可為固態或液態，其為用於製劑技術的物質，例如天然或再生礦物質、溶劑、分散劑、潤溼劑、膠粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。
施用本發明活性化合物或含有至少一種所述化合物的農業化學組合物的優選方法為葉敷。施用頻率和比率將視相應病原體侵染的風險而定。然而，活性化合物也可通過用液態製劑溼透植物所在地而經由土壤穿過根部滲透植物(系統性作用)，或通過將該化合物以固態形式(例如以粒狀形態)施用到土壤(土壤施用)。在需水作物例如水稻中，可將此等顆粒狀物施用到淹灌的稻田裡。也可通過用殺真菌劑的液態製劑浸漬種子或塊莖，或用固態製劑包裹種子或塊莖，來將活性化合物施用於種子(包裹)。
本文所用術語所在地意欲包括待處理的作物生長所在田地，或栽培植物種子播種所在田地，或將被放置到土壤中的種子所在地。術語種子意欲包含植物繁殖材料，例如插條、幼苗、種子、發芽的種子或浸泡的種子。
活性化合物以未修飾的形式使用，或優選與製劑領域常規使用的助劑一起使用。為此，其以已知方式方便地調配為可乳化濃縮液、可塗覆糊狀物、可直接噴霧或稀溶液、稀乳狀液、可溼性粉劑、可溶性粉劑、撒(噴)粉、粒劑，也可用例如聚合物質包封。正如所述類型的組合物一樣，按照計劃目的和主要環境選擇施用方法，例如噴霧、霧化、噴粉、撒布、包衣或傾入。
有利的施用比率通常為每公頃(ha)5g-2kg活性組分(a.i.)，優選10g-1kg a.i./ha，最優選20g-600g a.i./ha。當用作種子浸溼劑(seeddrenching agent)時，方便的用量為每kg種子10mg-1g活性物質。
通常通過均勻混合和/或將化合物與補充劑例如溶劑、固態載體和任選表面活性化合物(表面活性劑)碾磨用已知方法來製備所述製劑，即含有式I化合物和必要時含有固態或液態助劑的組合物。
合適的載體和助劑可為固態或液態，相應於製劑技術通常採用的物質，例如天然或再生的礦物質、溶劑、分散劑、潤溼劑、膠粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。此等載體例如闡述於WO 97/33890中。
製劑領域通常使用的其他表面活性劑為行家所知，或可在有關文獻中找到。
農業化學製劑通常含有0.1-99％重量(優選0.1-95％重量)的式I化合物、99.9-1％重量(優選99.8-5％重量)的固態或液態助劑、0-25％重量(優選0.1-25％重量)的表面活性劑。
然而，優選將商業產品調配為濃縮物，終端使用者通常將使用稀製劑。
所述組合物也可含有其他助劑，例如穩定劑、消沫劑、黏性調節劑、粘合劑或膠粘劑以及肥料、微量營養素供體或為獲得特定效果的其他製劑。
4.工業材料 本發明化合物和組合也可用於防治工業材料真菌感染(尤其是由黴菌引起的)領域，包括保護工業材料免受真菌侵襲和在此感染發生後降低或根除工業材料的真菌感染。工業材料包括但不限於有機和無機材料木材、紙張、皮革、天然和合成纖維、其複合材料例如刨花板、膠合板、牆板等等、機織布和非機織布、建築物表面和材料、冷卻和加熱系統表面和材料、通風和空調系統表面和材料等等。可將本發明化合物和組合以有效抑制或預防不利作用(例如腐爛、變色或與上述同樣的方式發黴)的量施用於此等材料或表面。利用或混合其中已施用此等化合物或組合的工業材料建造的結構和住所同樣受到保護以免受真菌侵襲。
5.藥物用途 除了前述情況外，本發明活性化合物還可用於醫學和獸醫目的、用於治療人類和動物受治療者(包括但不限於馬、牛、羊、狗、貓等等)的真菌感染。此等感染實例包括但不限於下面的疾病，例如甲真菌病、孢子絲菌病、蹄壞疽病、叢林皮病(jungle rot)、波伊德假黴樣真菌(Pseudallescheria boydii)、帚黴屬(scopulariopsis)或足癬(有時通稱為白色劃痕病)以及免疫缺陷患者(例如AIDS患者和移植患者)的真菌感染。因此，真菌感染可為皮膚或角蛋白材料(例如毛髮、蹄或指甲)以及全身性感染，例如那些由假絲酵母(Candida spp.)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴黴(Aspergillus spp.)引起的感染，例如如在肺麴黴病和卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)性肺炎中的感染。本文所述活性化合物可與藥物上可接受載體聯合，以按照(例如)美國專利第6,680,073號；第6,673,842號；第6,664,292號；第6,613,738號；第6,423,519號；第6,413,444號；第6,403,063號；和第6,042,845號(申請者明確提出的內容在此整體引作參考)所述的已知技術有效治療感染的量給予或施與此等患者或感染(例如局部、胃腸外)。
本文所用「藥物上可接受」，是指在合理醫療判斷範圍內適於與人類和動物的組織接觸、沒有過多的毒性、刺激、變態反應或其他問題或併發症、且具有相稱的合理利益/風險比率的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
本文所用「藥物上可接受載體」意即涉及將目標肽模擬物藥物從機體的一個器官或部份攜帶或運輸到機體的另一器官或部份的藥物上可接受的材料、組合物或媒介，例如液態或固態填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料。每一載體與製劑的其他組分相容和對所述患者無害的意義上講應該為「可接受的」。可用作藥物上可接受載體的某些材料實例包括(1)糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer氏液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；和(21)在藥物製劑中採用的其他無毒相容性物質。
本發明製劑包括那些適於口服給藥、經鼻給藥、局部給藥(包括口腔含化和舌下)、直腸給藥、陰道給藥和/或胃腸外給藥的製劑。該等製劑可方便地以單位劑型呈現，可通過製藥領域熟知的任何方法來製備。可與載體材料聯合以形成單劑量形式的活性組分的量將視待治療的宿主、具體給藥方式而變化。可與載體材料聯合以形成單劑量形式的活性組分的量通常應為產生治療效果的活性組分的量。一般而言，以100％計，應在約1％-約99％活性組分範圍內，優選約5％-約70％，最優選約10％-約30％。
製備這些製劑或組合物的方法包括使本發明化合物與所述載體和任選的一種或多種輔助組分結合這一步驟。一般而言，通過使本發明的肽或肽模擬物與液態載體或細粉狀固態載體或這二者均一和密切結合來製備該等製劑，然後必要時將該產物定型。
除了活性組分外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除了本發明化合物外，粉劑和噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有常規噴射劑，例如氯氟烴和揮發性未取代烴，例如丁烷和丙烷。
適於口服給藥的製劑可以分開單位呈現，例如以下形式膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預定量的活性化合物；粉劑或顆粒劑；溶液劑或水性或非水性液態混懸劑；或水包油或油包水型乳劑。可通過任何合適的製藥方法製備此等製劑，包括使所述活性化合物和合適載體(可含有一種或多種上述輔助組分)結合這一步驟。一般而言，通過將所述活性化合物與液態或細粉狀固態載體或二者均一和密切混合來製備本發明製劑，然後必要時將得到的混合物定型。舉例而言，可通過將含有所述活性化合物和任選一種或多種輔助組分的粉末或顆粒壓制或模製來製備片劑。可通過在合適機器中將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的化合物壓制來製備壓片。可通過在合適機器中將用惰性液態粘合劑弄溼的粉狀化合物模製來製備模製片。
適於胃腸外給藥的本發明藥物組合物包含一種或多種本發明活性化合物與一種或多種下述藥物上可接受物質無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳狀液，或可在臨用前重建為注射用溶液或分散液的無菌粉末；它們可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、為製劑提供與目標受體血液等滲的溶質或助懸劑或增稠劑。
可用於本發明藥物組合物的合適水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)及其合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯例如油酸乙酯。舉例而言，通過使用包衣材料例如卵磷脂，通過在分散劑情況下保持所需的粒徑，以及通過使用表面活性劑，可維持適當的流動性。這些組合物也可含有助劑，例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。可通過包含各種抗細菌劑和其他抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等等)來確保預防微生物的作用。在所述組合物中包括等滲劑(例如糖類、氯化鈉等等)也可能是理想的。另外，通過包含延遲吸收的作用劑例如單硬脂酸鋁和明膠，可帶來延長吸收的注射用藥物形式。
當將本發明化合物作為藥物給予人類和動物時，可給予其本身，或作為含有例如0.1-99.5％(更優選0.5-90％)活性組分與藥物上可接受載體的藥物組合物給予。
可以任何合適的給藥方式給予本發明製劑，包括口服、胃腸外、局部、透皮、直腸給藥等等。當然本發明製劑以適於各個給藥途徑的形式來給予。舉例而言，其以片劑或膠囊劑形式給予，通過注射、吸入、洗眼液(eye lotion)、軟膏劑、栓劑等等給予，通過注射、輸注或吸入來給予；通過洗劑或軟膏劑局部給予；和通過栓劑直腸給予。優選局部給藥或胃腸外給藥。
本文所用「胃腸外給藥」和「胃腸外給予」意即除腸道和局部給藥以外的給藥方式，通常通過注射給予，包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內的注射和輸注。
為了得到對於特定患者、組合物、給藥方式而言有效達到所期需治療反應(例如抗真菌活性)而對患者沒有毒性的活性組分的量，本發明藥物組合物中活性組分的實際劑量水平可有所變化。所選劑量水平將視多種因素而定，包括所用特定活性化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、所用特定活性化合物的排洩速率、治療期限、與所用特定抑制劑聯合使用的其他藥物、化合物和/或材料、待治療患者的年齡、性別、體重、病況、一般健康狀態和既往就醫史、醫學領域熟知的相似因素。具有本領域一般技術的醫生或獸醫可易於確定和給出所需藥物組合物的有效量。舉例而言，醫生或獸醫開始可讓藥物組合物中所採用的本發明化合物的劑量低於為達到所期需治療效果所需要的水平，逐漸增加劑量直至達到所期需效果。總的建議是，約0.01或0.1-約50、100或200mg/kg劑量將具有治療功效，計算的所有重量依據該活性化合物的重量，包括採用鹽的情況。
在下列非限制性實施例中更詳細地解釋本發明。
實施例13-(2，6-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-三甲基甲矽烷基異唑(化合物1)和3-(2，6-二氯苯基)-5-[(3-吡啶基)羥甲基]-4-三甲基甲矽烷基異唑(化合物2)將存於2mL異丙醇的55mg(0.24mmol)2，6-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯(hydroxybenzenecarboximidoyl chloride)、50mg(0.24mmol)1-(3-吡啶基)-3-三甲基甲矽烷基-2-丙炔-1-醇和20mg(0.24mmol)碳酸氫鈉混合物於55℃加熱24小時。用醚稀釋該反應混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌乙醚層，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。通過製備性薄層層析(prep TLC)來純化該粗產物，分離出2個產物。極性較弱的產物(10mg，0.025mmol)經鑑定為3-(2，6-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥基-甲基]-5-三甲基甲矽烷基異唑。1H NMR(CDCl3)δ0.45(br s，9)，5.82(s，1)和7.40ppm(d，1).MS m/z393.0(M+H)。
極性較強的產物為3-(2，6-二氯苯基)-5-[(3-吡啶基)羥甲基]-4-三甲基甲矽烷基異唑。1H NMR(CDCl3)δ0.20(m，9)，6.12(s，1)，7.80(d，1)和7.87ppm(d，1).MS m/z393.0(M+H)。
實施例25-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物4)將存於2.5mL異丙醇的53mg(0.24mmol)2，4-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯、50mg(0.21mmol)1-(3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)-2-丙炔-1-醇、26mg(0.31mmol)碳酸氫鈉混合物在裝配有熱沙浴的臺式旋轉振蕩器上於55℃加熱。20小時後，再加入20mg 2，4-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯和10mg碳酸氫鈉，將該反應混合物攪拌和再加熱16小時。然後用乙醚稀釋該混合物，用飽和氯化鈉洗滌該溶液，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。通過prep TLC純化粗產物，得到15mg(0.035mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ5.92(br s，1)，7.04(d of d，1)，7.12(d，1)，7.72(m，1)，8.86(br s，1)和8.29ppm(br s，2).MS m/z430.9(M+H)。
實施例35-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)乙醯氧基甲基]異唑向存於2mL吡啶的43mg(0.10mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑溶液中加入19μL(0.20mmol)乙酸酐。將該反應物在室溫下攪拌過夜，然後真空下除去吡啶。將該殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥乙酸乙酯部分。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙酸乙酯。通過製備性薄層層析(prep TLC)純化粗產物，得到35mg(0.074mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)乙醯氧基甲基]異唑。
實施例43-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑向存於2.5mL二甲亞碸(DMSO)的200mg(1.06mmol)4，4-二甲基-1-吡啶基-2-戊炔-1-醇溶液中加入443mg(1.58mmol)鄰亞碘醯苯甲酸(IBX)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾除去固體。用乙醚稀釋濾液，用飽和氯化鈉溶液洗滌。分離有機部分，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。酮產物4，4-二甲基-1-(3-吡啶基)-2-戊炔-1-酮(182mg)無需任何純化就可直接使用。
將存於2.5mL異丙醇的72mg(0.32mmol)2，4-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯、60mg(0.32mmol)4，4-二甲基-1-(3-吡啶基)-2-戊炔-1-酮和32mg(0.38mmol，1.2當量)碳酸氫鈉混合物於55℃在臺式旋轉振蕩器上加熱16小時。第二次加入25mg亞氨醯氯和10mg碳酸氫鈉，接著再在55℃加熱20小時。冷卻該反應混合物，用乙醚稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。經硫酸鎂乾燥乙醚部分。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。通過prep TLC純化粗產物，得到92mg油狀產物3-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9)，7.90(m，1)，7.60(br s，1)和8.72ppm(br s，1).MS m/z375.0(M+H)。
實施例53-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物7)於0℃向存於5mL乙醇的92mg(0.24mmol)3-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑溶液中加入20mg(0.53mmol)硼氫化鈉。2小時後，將該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取該產物幾次。用飽和氯化鈉洗滌合併的乙酸乙酯部分，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙酸乙酯。通過prepTLC純化粗產物，得到68mg(0.18mmol)3-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羥基-甲基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9)，6.14(br s，1)，6.86(d，1)，7.38(m，1)，8.27(br s，1)和8.33ppm(m，1).MS m/z377.0(M+H)。
實施例65-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物14)
在氮氣中向存於10mL四氫呋喃(THF)中冷卻到-78℃的655mg(4.8mmol)2-氯苯基乙炔溶液加入存於己烷的3.0mL(4.8mmol)1.6M正丁基鋰。將該溶液於-78℃攪拌2小時，然後加入存於2.5mL四氫呋喃(THF)的514mg(4.8mmol)3-吡啶甲醛溶液。3.5小時後，將該反應混合物倒入水中。用乙醚萃取該有機產物幾次。用飽和碳酸氫鈉洗滌合併的乙醚萃取物，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚，得到油狀物3-(2-氯苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇。
將存於3mL異丙醇的52mg(0.23mmol)2，4-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯、50mg(0.21mmol)3-(2-氯苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇和30mg(0.36mmol)碳酸氫鈉混合物於55℃加熱振蕩過夜。冷卻該反應混合物，用乙醚稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。經硫酸鎂乾燥乙醚部分。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。通過prep TLC純化粗產物，得到15mg(0.035mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ5.80(br s，1).MS m/z431.0(M+H)。
實施例75-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物14)將存於2.5mL異丙醇的56mg(0.25mmol)2，4-二氯-N-羥基苯亞氨醯氯、60mg(0.25mmol)3-(2-氯苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-酮和30mg(0.36mmol)碳酸氫鈉混合物於55℃加熱振蕩過夜。然後再加入30mg亞氨醯氯和15mg碳酸氫鈉，將該混合物再加熱20小時。冷卻該反應混合物，用乙醚稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。經硫酸鎂乾燥乙醚部分。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙醚。通過prep TLC純化粗產物，得到90mg(0.21mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，1)，7.60(m，2)，7.92(m，1)，8.53(br d，1)和8.74ppm(br s，1).MS m/z428.9(M+H)。
於0℃向存於3mL乙醇的80mg(0.19mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑溶液中加入40mg(1.06mmol)硼氫化鈉。將該混合物攪拌2小時，然後用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去乙酸乙酯。通過prep TLC純化粗產物，得到65mg(0.15mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑。1H NMR(CDCl3)δ5.80(br s，1)，6.97(m，1)，8.23(br s，1)和8.28ppm(br s，1).MS m/z431.0(M+H)。
實施例85-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯甲基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物15)將存於mL二氯甲烷的59mg(0.25mmol)2，4-二氯苯甲基亞氨醯氯(按G.Kumaran和G.H.Kulkarni，J.Org.Chem.1997，62，1516製備)、50mg(0.21mmol)3-(2-氯苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-酮、43μL(0.31mmol)三乙胺溶液在密封管制瓶中於55℃加熱過夜。冷卻該反應混合物，用乙醚稀釋，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去溶劑。通過prep TLC純化粗產物，得到50mg(0.11mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯甲基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ4.23(s，2)，7.48(d，1)，7.88(d of d，1)，8.66(br d，1)和8.70ppm(br s，1).MS m/z442.9(M+H)。
於室溫下向存於15mL THF的50mg(0.11mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯甲基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑溶液中加入21mg(0.56mmol)硼氫化鈉。2小時後，用乙酸乙酯稀釋該溶液，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去溶劑。通過prep TLC純化粗產物，得到39mg(0.088mmol)5-(2-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯甲基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ3.91(d，1)，4.00(d，1)，6.97(br s，1)，7.64(d，1)，8.42ppm(brm，2).MS m/z445.0(M+H)。
實施例95-(3-氯苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-[(3-吡啶基)羥基-甲基]異唑(化合物29)向存於5mL二甲基甲醯胺(DMF)的643mg(3.10mmol)2-氟-5-三氟甲基苯甲醛肟溶液中加入456mg(3.41mmol)N-氯代琥珀醯亞胺(參見K.-C.Liu，B.R.Shelton和R.K.Howe，J.Org.Chem.1980，45，3916)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去溶劑，得到675mg(2.79mmol)結晶2-氟-5-三氟甲基-N-羥基苯亞氨醯氯，為純白色。
將存於2.5mL異丙醇的60mg(0.25mmol)2-氟-5-三氟甲基-N-羥基苯亞氨醯氯、50mg(0.21mmol)3-(3-氯苯基)1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-酮(和上述從3-氯苯基乙炔合鋰和3-吡啶甲醛接著IBX氧化相似程序製備)和26mg(0.36mmol)碳酸氫鈉混合物於55℃加熱振搖過夜。再加入30mg亞氨醯氯和15mg碳酸氫鈉，將該反應物再加熱24小時。冷卻該混合物，用乙醚稀釋。用飽和氯化鈉洗滌乙醚部分，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去溶劑。通過prep TLC純化殘留物，得到56mg(0.13mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ7.10(t，1)，7.41(m，1)，7.52(m，1)，8.65(br s，1)和8.86ppm(br s，1).MS m/z447.0(M+H)。
向存於2mL乙醇的56mg(0.13mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-[(3-吡啶基)羰基]異唑溶液中加入24mg(0.63mmol)硼氫化鈉。於室溫2小時後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物。用飽和氯化鈉洗滌該溶液，經硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑，通過旋轉蒸發除去溶劑。通過prep TLC純化殘留物，得到44mg(0.098mmol)5-(3-氯苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑。1H NMR(CDCl3)δ6.01(s，1)，7.01(m，1)，7.83(m，1)，8.27(m，1)和8.35ppm(br s，1).MS m/z449.0(M+H)。
實施例10生物學篩選用微孔板來測定本發明所述化合物的殺真菌活性。在初步篩選時，將存於1μL二甲亞碸(DMSO)的試驗化合物置於96孔微孔板的各孔中。然後將由1.5％瓊脂構成的100μL基本培養基加到各孔中，使其冷卻。最後，通過加入10μL真菌孢子水性懸浮液到固態瓊脂表面來接種。蓋上微孔板，置於20℃受控環境中培養。3-5天(隨病原體不同而變化)後，通過目測和光度分析真菌生長來確定殺真菌活性。在所有測定中包括了商用標準品(腈嘧菌酯、苯菌靈、克菌丹、百菌清、唑酮菌、氟矽唑、丙環唑)。測試病原體包括小麥殼針孢(Septoriatritici)、Stagonospora nodorum、致病疫黴(Phytophthora infestans)和灰葡萄孢(Botrytis cinerea)。在初步篩選中通過對試驗化合物的3倍系列稀釋來獲得發現能殺真菌的化合物的劑量反應數據。殺真菌活性以μM濃度計的IC50值來表示，本發明涵蓋的某些化合物的殺真菌活性包括在下表1中。以百分率表示的方差係數(標準偏差與平均值的比率)示於圓括號中。
IC50(μM)A＝0-0.1；B＝0.11-1.0；C＝1.1-10；D＝11-100；E＝＞100C.V.(％)(a)＝0-5；(b)＝6-15；(c)＝16-30 (d)＝＞30實施例11化合物4的草皮試驗春天對15年齡的匍匐剪股穎栽培變種Penncross草皮進行殺真菌劑試驗。在美國南部用與維護剪股穎高爾夫草地相似的培育實踐來維護草皮。計劃分小區(0.5×1.0m)來處理，隨機完全區組設計，4次重複。化合物4作為25％活性組分(重量/重量)氣動碾磨的(air milled)可溼潤粉末來施用。化合物4的施用比率如下(克活性組分/1000平方英尺)2.2、4.4和8.8。所有其他殺真菌劑按照其標註來施用(BannerMAXX 1.3ME和Insignia 20WG)。在施用初始預防性治療後6小時，草皮用Sclerotinia homoeocarpa(通用名銀元斑(dollar spot))侵染的、經高壓滅菌的葦狀羊茅種子進行接種。所述小區每天於1700點接受大約0.24英寸灌溉用水，以確保每夜葉片溼潤以便進行感染。從初始施用日起大約每隔7天用Horsfall-Barratt等級級別來目測估計疾病嚴重程度。用0-9級來評估草皮質量，其中0＝壞死、稀疏葉幕，而9＝深綠色稠密葉幕。對病害和質量值進行方差分析，用Scott-Knott聚類分析程序在統計上分開平均值。
在未治療的小區中銀元斑很嚴重，達到峰值＞50％病害。在研究期間，與未治療的對照比較，所有治療組病害受到顯著抑制(α≤0.05)。對於剪股穎高爾夫草地而言，平均病害等級＜3.0％被認為是可接受的。根據可接受標準，在試驗期的大部分時間內只有BannerMAXX和化合物4是提供有效防治的治療。
與未治療的對照比較，所有治療皆顯著(α＜0.05)改進草皮質量。對於剪股穎高爾夫草地而言，質量等級＞6.0被認為是可接受的。最高質量等級與用Banner MAXX或化合物4治療的小區相關。在任一小區上均未觀察到可察覺的植物毒性。草皮質量降低主要是由硬幣圓狀斑病引起。
實施例12化合物4的穀類試驗用軟質紅粒冬小麥栽培變種Sisson進行化合物4的田間試驗。非常乾燥的天氣使得試驗晚期葉銹病(隱匿柄鏽菌(Puccinia recondita)PUCCRT)自然發生率低。將化合物4作為具有以下配方的9.5％活性組分(重量/重量)可乳化濃縮液施用(每一個都為重量/重量)9.5％化合物4、9.5％ m-Pyrol、65％ Surfadone LP-100、6％ Surfadone LP-300、5％ Toximul 3463F和5％ Toximul 3464F。化合物4的施用比率如下(克活性組分/公頃g a.i./ha)140、280和421。化合物4顯示出對銹病有很好的防治，統計上與試驗中所用的商用標準品[Stratego(91和183g a.i./ha)、Absolute(91和182g a.i./ha)、Quilt(101和160g a.i./ha)、Tilt(126g a.i./ha)、Quadris(170g a.i./ha)、Headline(82和110g a.i./ha)]相似。與商用標準品相比，觀察到最高比率的化合物4提高了產量。
以上描述是為了說明本發明，並不能解釋為其限制。本發明由下列權利要求來界定，權利要求等同方案包括在其中。
權利要求
1.一種式I化合物或其鹽 其中R1為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的5-嘧啶基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；R4為H；醯基；滷代醯基；烷氧羰基；芳氧基羰基；烷基氨基羰基；或二烷基氨基羰基。
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基。
3.權利要求1的化合物，其中R1為2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基或2-噻吩基。
4.權利要求1的化合物，其中R1為烷基或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基。
5.權利要求1的化合物，其中R1為正戊基、叔丁基、苯甲基或4-氯苯甲基。
6.權利要求1的化合物，其中R2為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基。
7.權利要求1的化合物，其中R2為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或5-嘧啶基。
8.權利要求1的化合物，其中R3為烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基。
9.權利要求1的化合物，其中R3為苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、3-噻吩基、叔丁基或三甲基甲矽烷基。
10.權利要求1的化合物或其鹽，其中R4為H。
11.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R2為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R3為烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；和R4為H。
12.權利要求9的化合物，其中R1為2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基或2-噻吩基。
13.權利要求9的化合物，其中R2為任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基或5-嘧啶基。
14.權利要求9的化合物，其中R3為苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、3-噻吩基、叔丁基或三甲基甲矽烷基。
15.選自下列的權利要求1的化合物和其鹽3-(2，6-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-三甲基甲矽烷基異唑(化合物1)；3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-三甲基甲矽烷基異唑(化合物3)；5-(3-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物4)；3-(2，4-二氯苯基)-5-(1，1-二甲基乙基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物7)；3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-(2-噻吩基)異唑(化合物12)；3-(2，4-二氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-(3-噻吩基)異唑(化合物13)；3-(4-氯苯基)-5-(3-氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物70)；3-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物88)3-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]異唑(化合物91)；3-(4-氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-(3-噻吩基)異唑(化合物94)；5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物96)；3-(4-氯苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物105)；3-(4-氯苯基)-5-(3-氯苯基)-4-[(5-嘧啶基)羥甲基]-異唑(化合物107)；5-(3-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-4-[(5-嘧啶基)羥甲基]-異唑(化合物108)；3-(5-溴-2-噻吩基)-5-(4-氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物109)；3-(4-氯苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-5-(2-噻吩基)異唑(化合物116)；5-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物121)；3-(4-氯苯基)-5-(5-氯-2-噻吩基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物122)；3-(5-氯-2-噻吩基)-5-(5-氯-2-噻吩基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物123)；5-(4-氯苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-[(3-吡啶基)羥甲基]-異唑(化合物124)。
16.一種用於防治和預防植物病原微生物的組合物，該組合物包含聯合的權利要求1的化合物與可接受載體。
17.權利要求14的組合物，該組合物進一步包含至少一種另外的殺真菌劑或系統獲得性抗性誘導劑。
18.一種防治或預防病原微生物侵染栽培植物的方法，該方法包括將權利要求1的化合物以有效防治所述微生物的量施用於所述植物、其部份或其所在地。
19.權利要求16的方法，其中所述微生物為真菌生物體。
20.權利要求17的方法，其中所述真菌生物體選自小麥殼針孢(Septoria tritici)、Stagonospora nodorum、致病疫黴(Phytophthorainfestans)、灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、Sclerotinia homoeocarpa和隱匿柄鏽菌(Puccinia recondita)。
21.一種防治或預防病原微生物侵染植物繁殖材料的方法，該方法包括將權利要求1的化合物以有效防治所述微生物的量施用於所述植物繁殖材料。
22.權利要求19的方法，其中所述植物繁殖材料包括種子。
23.權利要求19的方法，其中所述微生物為真菌生物體。
24.一種防治或預防病原微生物侵染工業材料的方法，該方法包括將權利要求1的化合物以有效防治所述微生物的量施用於所述工業材料。
25.一種治療需要治療的受治療者中真菌感染的方法，該方法包括將權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽以有效治療所述真菌感染的量給予所述受治療者。
26.一種用於治療需要治療的受治療者中真菌感染的組合物，該組合物包含聯合的權利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽與藥物上可接受載體。
27.一種製備式I化合物的方法 其中R1為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的5-嘧啶基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；和R4為H；該方法包括使式II亞氨醯氯 其中R1為如上所給出，與式III的乙炔型甲醇 其中R2和R3為如上所給出，在鹼存在下於惰性或質子溶劑中反應，產生式I化合物。
28.權利要求25的方法，其中所述溶劑為惰性溶劑，而所述鹼為有機鹼。
29.權利要求25的方法，其中所述溶劑為質子溶劑，而所述鹼為無機鹼。
30.一種製備式I化合物的方法 其中R1為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；和R4為H；該方法包括使式II亞氨醯氯 其中R1為上面所給出，與式VI的炔酮 其中R2和R3為如上所給出，在鹼存在下於惰性或質子溶劑中反應，接著用存於醇溶劑的硼氫化鈉還原，產生式I化合物。
31.一種製備式VI化合物的方法 其中R2為烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或任選被滷素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、滷代烷基、氰基或硝基取代的2-噻唑基或5-噻唑基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基；所述方法包括在惰性溶劑存在下用氧化劑氧化式III乙炔型醇， 產生式VI化合物。
32.權利要求29的方法，其中所述氧化劑為鄰亞碘醯苯甲酸。
33.一種式VI化合物 其中R2為3-吡啶基或5-嘧啶基；R3為H；烷基；烷氧基烷基；滷代烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳氧基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的芳硫基烷基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基、硝基取代的芳基；任選被滷素、烷基、烯基、炔基、滷代烷基、烷氧基、烷硫基、滷代烷氧基、氰基或硝基取代的雜芳基；或烷基甲矽烷基。
全文摘要
本發明提供式I化合物以及製備該化合物、其組合物的方法和其使用方法，尤其是作為殺真菌劑的使用方法。
文檔編號C07F7/02GK101061125SQ200580037941
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月9日 優先權日2004年9月10日
發明者S·-F·李, M·格利德特 申請人:先正達有限公司