可用作生長激素促分泌素的四氫異喹啉類似物的製作方法

2023-12-02 02:01:16

專利名稱：可用作生長激素促分泌素的四氫異喹啉類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為生長激素促分泌素的新型四氫異喹啉類似物，也就是說所述化合物刺激生長激素的內源性產生和/或釋放，以及涉及應用這類化合物治療肥胖症和糖尿病、提高骨密度(以治療骨質疏鬆)和刺激肌肉質量和肌肉強度增加的方法。
背景技術：
腦垂體分泌刺激機體組織生長的生長激素，生長激素能夠通過在細胞內增加蛋白質合成速率而降低糖合成速率來促進和影響代謝過程。生長激素也增加游離脂肪酸的活動化並且增加利用游離脂肪酸提供能量。
現有技術大量提供了公開可用作生長激素促分泌素的化合物的專利/申請。
下列專利/申請公開了公開為可用於促進生長激素釋放的苯並稠合的內醯胺美國專利號5,206,235、5,283,741、5,284,841、5,310,737、5,317,017、5,374,721、5,430,144、5,434,261、5,438,136、5,545,735、5,583,130、5,606,054、5,672,596和5,726,307、WO 96-05195和WO95-16675。
下列專利/申請公開了可用於促進生長激素釋放的各種化學型美國專利號5,536,716、5,578,593、5,622,973、5,652,235、5,663,171、WO 94-19367、WO 96-22997、WO 97-24369、WO 98-58948和WO 00-10975。
發明概述按照本發明，提供了作為生長激素促分泌素並且具有以下結構I的新型四氫異喹啉類似物或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物酯，並且包括它們的所有立體異構體 其中R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被1-3個可以相同或不同的J1基團取代，並且所述R1芳基可以任選被1-5個滷素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3個羥基進一步取代，可能的話其中的2個取代基可以通過一個亞甲基橋連接在一起；R2為H、烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被1個J1a基團取代，並且所述芳基可以任選被1-5個滷素、-CF3、-OCF3或1-3個羥基進一步取代；X為一個鍵、-O-或-NR4-；R3和R3a相同或不同，它們獨立地選自H、烷氧基、滷素、-CF3、烷基或芳基；
R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4j、Rk和R4l相同或不同，它們獨立地選自H、C1-C6烷基或芳基；m和n相同或不同，它們獨立地為0或1；Y為 其中x和y相同或不同，它們獨立地為0-3，z為1-3；R5和R5a相同或不同，它們獨立地為H、烷基、烷氧基、羥基、滷素、-CF3、芳基、烷芳基和環烷基；或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接(參見X2)，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；或者R5和R5a可以連接在一起，形成4-7個碳原子的環；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地為H或烷基，其中所述烷基可以任選被滷素、1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它們獨立地為1-3；R8為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，並且其中所述烷基和芳基任選被1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；R9和R10相同或不同，它們獨立地為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或滷素，並且其中所述烷基和芳基任選被1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；X3為一個鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為一個鍵、-O-、-OC(O)-、-N(R4g)-、-N(R4g)C(O)-、-N(R4g)C(O)N(R4h)-、-N(R4g)S(O)2-、-N(R4g)S(O)2N(R4h)、-OC(O)N(R4g)-、-C(O)-、-C(O)N(R4g)-、-S-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4g)-；J1和J1a相同或不同，它們獨立地為硝基、滷素、羥基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1a)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2))vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-3；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、低級烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或環烷基，其中每個可以任選被以下基團取代滷素、羥基、-C(O)NR4iR4j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、雜環烷基或-C(O)OR11；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫；或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a為-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，r和s相同或不同，它們獨立地為1-3；R11為C1-C6烷基或芳基；(1)條件是當m為0和n為1時，部分-X4-R2不為烷基或烷氧基；且(2)當X為一個鍵和X2為氨基時，則m為1。
因此，本發明的式I化合物包括以下結構的化合物。
本發明的化合物全部都具有至少一個如結構式I中的星號所指示的不對稱中心。根據所述分子上的各種取代基的性質，在所述分子中可以存在額外的不對稱中心。每個這種不對稱中心會產生兩種旋光異構體，並且計劃所有這樣的旋光異構體，當分離時，純的或部分純化的旋光異構體或其外消旋混合物包括在本發明的範圍內。採用常規方法，例如通過層析或分級結晶，可以將外消旋混合物分離成單個旋光異構體。就由式I中的星號表示的不對稱中心而論，發現具有或者R構型或者S構型的化合物的活性幾乎相同。因此，僅稍微優選一種異構體，因此兩種異構體均要求保護。
本發明式I化合物的藥學上可接受的鹽包括鹼金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)和鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)以及鋅鹽或鋁鹽和其它陽離子(例如銨、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脫氫樅胺)的鹽以及藥學上可接受的陰離子(例如氯、溴、碘、酒石酸根、乙酸根、甲磺酸根、馬來酸根、琥珀酸根、戊二酸根)的鹽和天然存在的胺基酸(例如精氨酸、賴氨酸、丙氨酸等)的鹽及其前體藥物酯。
另外，按照本發明，提供了增加內源性生長激素的水平或增加內源性產生或釋放生長激素的方法，其中以治療有效量給予上文限定的式I化合物。
此外，按照本發明，提供了在老年人中預防或治療骨質疏鬆(提高骨密度和/或強度)或治療肥胖症或增加肌肉質量和/或肌肉強度或保持肌肉強度和功能的方法，或者在老年人中逆轉或預防脆性的方法，其中以治療有效量給予上文限定的式I化合物。
發明詳述以下定義適用於本說明書中所用的術語，除非在具體實例中另有說明。
除非另有說明，本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「低級烷基」、「烷基(alkyl)」或「烷基(alk)」包括在直鏈中含有1-40個碳、優選1-20個碳、更優選1-6個碳的直鏈烴和支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構體等以及包括1-3個取代基的這類基團，所述取代基包括烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、鏈烷醯基、氨基、滷代芳基、CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環烷基烷氧基烷基或雜環烷基。
除非另有說明，本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「環烷基」包括飽和環烴基或部分飽和(含有1個或2個雙鍵)環烴基，所述環烴基含有1-3個環，包括單環烷基、雙環烷基和三環烷基，含有總共3-20個形成所述環的碳、優選3-7個形成所述環的碳並且它們可以與1個或2個所述的芳基的芳環稠合，所述環烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十一烷基、環己烯基， 所述基團中的任一基團可以任選被1-3個以上定義的烷基的取代基取代。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「芳基」是指在所述環部分含有6-10個碳的單環芳基和雙環芳基(例如苯基或萘基)，並且可以任選包括1-3個與「芳基」稠合的額外環(例如芳基環、環烷基環、雜芳基環或雜環烷基環)，可以任選通過可利用的碳原子被1-5個滷代基、1個、2個或3個選自以下的基團取代氫、滷代烷基、烷基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、鏈炔基、環烷基烷基、芴基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氧代基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1個或2個取代基(它們是烷基、芳基或所述定義中列舉其它芳基化合物中的任一種))、硫羥基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷羰基、芳羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷羰氨基、芳羰氨基、芳基亞硫醯基、芳基亞硫醯基烷基、芳基磺醯基氨基或芳基磺醯氨羰基，或者最好是任一如上所述的芳基取代基。
優選的芳基包括苯基、聯苯基或萘基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「芳烷基」、「芳基-烷基」或「芳基低級烷基」是指具有芳基取代基(例如苄基或苯乙基或萘基丙基或如上定義的芳基)的如上討論的烷基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「低級烷氧基」、「烷氧基」、「芳氧基」或「芳烷氧基」包括與一個氧原子連接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「氨基」可以任選被1個或2個以下取代基取代例如烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基和/或環烷基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「低級烷硫基」、「烷硫基」、「烷硫基烷基」、「芳硫基」或「芳烷硫基」包括與一個硫原子連接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「低級烷基氨基」、「烷基氨基」、「芳基氨基」或「芳基烷基氨基」包括與一個氮原子連接的任一上述烷基、芳基或芳烷基。
本文單獨使用或作為本文定義的另一基團的一部分使用的術語「醯基」是指與一個羰基 基團連接的有機基；醯基的實例包括鏈烷醯基、鏈烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳醯基、環烷醯基等。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「鏈烷醯基」是指與一個羰基連接的烷基。
除非另有說明，本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的的術語「低級鏈烯基」或「鏈烯基」是指在直鏈中具有2-20個碳、優選3-12個碳、更優選2-6個碳的直鏈或支鏈基團，它們在直鏈中包括1-6個雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，並且它們可以任選被1-4個取代基取代，所述取代基即滷素、滷代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、雜環烷基、烷醯基氨基、烷基醯胺基、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羥基、烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
除非另有說明，本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的的術語「低級鏈炔基」或「鏈炔基」是指在直鏈中具有2-20個碳、優選2-12個碳、更優選2-8個碳的直鏈或支鏈基團，在直鏈中它們包括1個三鍵，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，並且它們可以任選被1-4個取代基取代，所述取代基即滷素、滷代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環烷基、氨基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷醯基氨基、烷基醯胺基、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「亞烷基」是指在兩個不同的碳原子上具有供與其它基團連接的單鍵的如上定義的烷基，並且可以任選如上「烷基」中所定義的被取代。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「亞鏈烯基」和「亞鏈炔基」分別指在兩個不同的碳原子上具有用於連接的單鍵的如上定義的鏈烯基和如上定義的鏈炔基。
(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)r、(CH2)s、(CH2)t、(CH2)u、(CH2)v、(CH2)x、(CH2)y、(CH2)z和其它基團(它們可以包括本文定義的亞烷基、亞鏈烯基或亞鏈炔基，並且可以任選包括1個、2個或3個可以是任一本文所述的烷基的取代基的取代基)的實例如下 本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「滷素」或「滷代基」是指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中優選氯或氟。
術語「金屬離子」是指鹼金屬離子(例如鈉、鉀或鋰)和鹼土金屬離子(例如鎂和鈣)以及鋅和鋁。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「雜環基(heterocyclic)」、「雜環基(heterocyclo)」或「雜環」是指「雜芳基」基團或「雜環烷基」基團。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「雜環烷基」是指4-元、5-元、6-元或7-元飽和或部分不飽和的環，它包括1-2個諸如氮、氧和/或硫的雜原子，所述雜原子通過一個碳原子或一個雜原子，可能的話，任選通過接頭(CH2)p(如上定義)連接，例如 等等諸如此類的基團。上述基團可以包括1-4個取代基，例如烷基、滷代基、氧代基和/或任一本文所述的芳基取代基。另外，任一上述環可以與環烷基環、芳基環、雜芳基或雜環烷基環稠合。
本文單獨使用或作為另一基團的一部分使用的術語「雜芳基」是指包括1個、2個、3個或4個諸如氮、氧或硫的雜原子的5-元芳環或6元芳環以及與芳基環、環烷基環、雜芳基環或雜環烷基環稠合的這類環(例如苯並噻吩基、吲哚基)，並且包括可能的N-氧化物，例如 等等諸如此類的基團。
所述雜芳基可以任選包括1-4個取代基，例如任一本文所述的芳基取代基以及羰基和芳羰基。另外，任一上述環可以與環烷基環、芳基環、雜芳基環或雜環烷基環稠合。
優選的是式IB化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被Jl基團進一步取代；R2為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基或雜芳烷基，並且這些基團可以任選被J1a進一步取代；X為-O-或-N-R4；R3和R3a相同或不同，它們獨立地為H、烷氧基、滷素、-CF3；R4為H或C1-C6烷基；m和n獨立地為0或1；Y為 其中x和y獨立地為0-3；R5和R5a相同或不同，它們獨立地為H、烷基、-CF3，或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接(參見X2)，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地為H或烷基，其中烷基可以任選被滷素、1個或2個羥基、1個或2個C1-C10鏈烷醯氧基、1個或2個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為C(R4)(R4a)或O，t和u獨立地為1-3；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4)；X4為一個鍵、-O-、-OC(O)-或-N(R4)C(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為滷素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地為H、烷基、烷芳基或環烷基；每個任選被滷素、羥基或烷氧基取代；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫。
最優選的是式IB化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環烷基和環烷基烷基，並且其中這些基團可以任選被J1基團進一步取代；R2為烷基、芳基、芳烷基或環烷基，並且這些基團可以任選被J1a進一步取代；X為-NH或-NCH3；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨立地為0或1，條件是它們兩個不可都為0；R5和R5a相同或不同，它們獨立地為H、烷基、-CF3；或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接(參見X2)，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地為H或烷基，其中烷基可以任選被滷素或1-2個羥基取代；
X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；X4為-O-或-OC(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為滷素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地為H、烷基、芳基或烷芳基，每個任選被滷素、羥基或烷氧基取代；條件是當T1與碳或硫連接時，如在C(O)T1或SO2T1中，它不可以為氫。
本發明的優選化合物的實例包括以下化合物 通用合成方案本發明化合物可以依照下述通用合成方案以及相關已發表文獻中可為本領域技術人員所用的方法來製備。用於這些反應中的示例性的試劑和方法示於下文和工作實施例中。除非另有說明，所述化合物的各種取代基以與本發明式I化合物相同的方式定義。
關於以下反應方案，形成醯胺鍵的反應使用本領域已知的標準肽偶聯方法來進行。最理想的是，所述反應在以下條件下進行在諸如DMF的溶劑中，於0℃至室溫下，使用EDAC(WSC)(1-乙基-3-(二甲基-氨基丙基)碳二亞胺)、HOBt(1-羥基苯並三唑)或HOAt(1-羥基-7-氮雜-苯並三唑)和鹼(Hunigs鹼)。在本領域已知的標準條件下，從氯甲酸酯、哌啶胺和一種鹼可以生成式IE的氨基甲酸酯。
四氫異喹啉可以如方案1中所示來生成。合適的環化方法描述於J.Med.Chem.，87，1821-1825(1984)，Tet Lett，21，4819(1980)，Synthesis，824(1987)。替代實例示於方案8(J.Org.Chem.，61，8103-8112(1996)；Tetrahedron，43，5095(1987))、方案9(Syn.Com.23，473-486(1993)；JChem.Soc.，Perkin Trans 1，2497(1996)；Tet.Lett，37，5329(1996))和方案10(Tetrahedron，50，6193(1994)；Tet.Lett，34，5747-5750(1993)；JChem.Soc.Chem Commun，11，966(1993))和方案11。方案8中的中間體A可以通過本領域已知的合適方法來製備，所述方法例如Tet.Lett，37，5453(1996)和Synthesis，824(1987)。方案8中的保護基Pc可以是手性的(甲脒活化，Meyers，A.I.，J.Org.Chem.，61，8103-8112(1990))，賦予化合物48-50手性。方案10中概述的合成也可以導致中間體66-71的手性誘導。方案8-11中的中間體49、50、61、71和78可以通過方案1-7中公開的方法進一步轉變。
以下方案中的保護和去保護可以通過本領域熟知的方法來進行。參見，例如，T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，1991。以下方案中的P表示氮保護基、最適為BOC或Cbz。BOC基團可以在酸性條件下除去，最適用HCl或三氟乙酸將其除去。Cbz基團可以通過氫解除去，最適用鈀催化劑和氫或者用TMSI將其除去。以下方案中的P1表示酚保護基，例如BOC(通過酸解或鹼解除去)或苄基(通過氫解或TMSI除去)。
以下通用方案中所示的酚中間體可以通過本領域已知的方法醯化，以製備酯和氨基甲酸酯。相同酚中間體可以通過本領域已知的方法轉變為苯胺，所述方法例如Rossi，J Org Chem，37(1972)。苯胺可以通過本領域已知的方法醯化，以製備醯胺、脲和其它由X4掩蓋的衍生物。相同酚中間體可以通過本領域已知的方法通過活化中間體(例如三氟甲磺酸酯)轉變為酸、酯或醯胺；將酚轉變為酸Jutand J Chem Soc.，23，1729-1730(1992)，Wang Tet.Lett.，37，6661-6664(1996)；至酯FretzTet.Lett.，37，8475-8478(1996)，Horikawa Heterocycles，40，1009-1014(1995)；轉變為醯胺Cacchi Tet.Lett.，27，3931(1986)；轉變為硫化物Arould Tet.Lett.，37，4523-4524(1996)，Percec J Org Chem，60，6895-6903(1995)，Meier Angew Chem，106，493-495(1994)，Wong J Med Chem，27，20(1984)。所得的流化物可以通過本領域已知的標準方法例如用間氯過氧苯甲酸氧化成碸和亞碸。
方案2中包括的芳基化反應可以在Evans等，Tet.Lett.，39，2937-2940(1998)中描述的文獻中的偶聯條件下進行。
請注意在以下方案1-10中顯示了式IB化合物(m＝1，n＝0)。然而，對於本領域技術人員顯而易見的是，所述方案也適用於使用與所述方案所示試劑或原料類似的試劑或原料，製備所有本發明的式I化合物，包括本發明的式IA化合物、式IC化合物和式ID化合物。在以下方案中，R2不為氫。通用方案1氨基甲酸酯 通用方案1的替代方案氨基甲酸酯 通用方案1a脲 通用方案1b醯胺 通用方案1c磺醯脲 通用方案1f 通用方案2芳基化其中R2為苯基 通用方案3 通用方案49或9b的替代方案 通用方案5 通用方案6中間體39 通用方案7 通用方案8核心的替代途徑 通用方案9核心的替代途徑 通用方案10核心的替代途徑 通用方案11替代核心
可以將所述生長激素釋放式I化合物給予動物(包括人)，以在體內釋放生長激素。例如，可以將所述化合物給予商業上重要的動物(例如豬、牛、羊等)，加速和增加其生長速率和程度，以及在這樣的動物中提高乳產量。
本發明在其範圍內包括藥用組合物，所述藥用組合物包含作為有效成分的至少一種式I化合物以及藥用載體或稀釋劑。任選的是，所述藥用組合物的有效成分除包含至少一種式I化合物外，還可以包含一種生長促進藥或表現出不同活性的另一組合物，例如抗生素或其它藥學上的活性物質。
生長促進藥包括但不限於TRH、己烯雌酚、茶鹼、腦啡肽、E系列前列腺素、美國專利第3,239,345號中公開的化合物(例如折侖諾)和美國專利第4,036,979號中公開的化合物(例如舒貝諾司)或美國專利第4,411,890號中公開的肽。
本發明公開的式I化合物的再一用途是與以下組分聯合美國專利第4,411,890號中描述的其它生長激素促分泌素，例如GHRP-6、GHRP-1；和公開說明書WO 89/07110和WO 89/07111和B-HT920或生長激素釋放因子及其類似物或生長激素及其類似物或生長調節素，包括IGF-1和IGF-2。本發明公開的式I化合物的再一用途是與甲狀旁腺激素或二膦酸酯(例如MK-217(阿侖膦酸))聯合，用來治療骨質疏鬆。
本發明公開的式I化合物的再一用途是與以下組分聯合雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)或選擇性雄激素受體調節劑，例如Edwards，J.P等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中公開的雄激素受體調節劑，用來治療代謝症候群方面的疾病，保持老年人的肌肉強度和功能，逆轉或預防老年人的脆性，刺激和增加肌肉質量和肌肉強度，弱化大手術或創傷後的蛋白質分解代謝反應；緩解由於諸如癌症或AIDS的慢性疾病引起的惡病質和蛋白質丟失；改善肌肉動力性以及保持皮膚厚度。
本發明化合物的又一用途是與孕酮受體激動劑(「PRA」)聯合。
正如本領域技術人員眾所周知的，生長激素的已知和潛在用途是變化的並且是多種多樣的。因此，為了刺激內源性生長激素的釋放，給予本發明化合物可能具有與生長激素本身相同的作用或用途。
對於本領域技術人員而言，眾所周知的是生長激素的當前和潛在用途是變化的並且是多種多樣的。因此，可以給予式I化合物，用以刺激內源性生長激素的釋放，從而具有與生長激素本身相似的作用或用途。式I化合物可用來刺激生長激素釋放(例如在老年人中)；保持肌肉強度和功能(例如在老年人中)；逆轉或預防老年人的脆性或年齡相關功能減退(「ARFD」)；預防糖皮質激素分解代謝副作用；預防和治療骨質疏鬆；治療慢性疲勞症候群(CFS)；治療外科手術(election surgery)後的急性疲勞症候群和擇期肌肉喪失；刺激免疫系統，包括改善對接種疫苗的免疫反應；加速傷口癒合；加速骨折修復(例如加速髖骨折病人的恢復)；加速複雜性骨折的癒合，例如內脫位骨發生(distractionosteogenesis)；加速牙齒修復或生長；保持感覺功能(例如聽力、視力、嗅覺和味覺)；治療骨折繼發性消瘦；治療生長遲緩；治療由腎衰竭或腎功能不全引起的生長遲緩；治療心肌病；治療慢性肝病相關性消瘦；治療血小板減少；治療局限性迴腸炎(Crohn’s disease)相關性生長遲緩；治療短腸症候群；治療過敏性大腸症候群；治療炎性腸病；治療局限性迴腸炎和潰瘍性結腸炎；治療慢性阻塞性肺病(COPD)相關性消瘦；治療與移植相關的併發症；治療生理性身材矮小症(包括生長激素缺乏兒童)和與慢性疾病相關的身材矮小症；治療肥胖症和與肥胖症相關的生長遲緩；治療食慾缺乏(例如與惡病質或衰老相關的食慾缺乏)；治療與普-威症候群(Prader-Willi syndrome)和特納症候群(Turner’ssyndrome)相關的生長遲緩；提高患有部分生長激素不敏感症候群的患者的生長速度；加速燒傷患者的恢復和降低住院期；治療子宮內生長遲緩、骨骼發育不良、皮質醇過多症和庫欣症候群(Cushing’ssyndrome)；誘導搏動性生長激素釋放；替代應激反應患者的生長激素；治療骨軟骨發育不良；治療努南症候群(Noonan’s syndrome)；治療精神分裂症；治療抑鬱症；改進認知功能(例如治療痴呆)；治療早老性痴呆(Alzheimer’s disease)；治療延遲性傷口癒合和精神社會剝奪(psychosocial deprivation)；治療肺功能障礙和通風機依賴性相關的分解代謝；治療心臟功能障礙(例如與瓣膜疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充血性心力衰竭相關的心臟功能障礙)；降低血壓；保護免患心室功能障礙或預防再灌注事件；治療長期透析的成年病人；逆轉或減緩衰老的分解代謝狀態；弱化或逆轉創傷後的蛋白質分解代謝反應(例如逆轉與外科手術、充血性心力衰竭、心肌病、燒傷、癌症、COPD等相關的所述分解代謝狀態)；減輕由於慢性疾病(例如癌症或AIDS)引起的惡病質和蛋白質丟失；治療高胰島素血症(包括胰島細胞增殖症)；輔佐治療誘導排卵；刺激胸腺發育和預防胸腺功能的年齡相關性減退；治療免疫抑制患者；治療sarcopenia；治療AIDS相關性消瘦；治療多發性硬化或其它神經變性性疾病相關性消瘦；改善肌肉強度、動力性，保持皮膚厚度；毛髮/指甲生長；治療代謝平衡和腎內環境穩定(例如在虛弱老年人中)；刺激成骨細胞、骨重建和軟骨生長；調節攝食量；刺激陪伴動物的免疫系統以及治療陪伴動物的衰老性疾病；促進家畜生長；刺激綿羊的羊毛生長；提高家畜的乳產量；治療哺乳動物(例如人)的胰島素抵抗(包括NIDDM)；治療心臟內的胰島素抵抗；改進睡眠質量和矯正由於REM睡眠高度增加和REM潛伏期減少引起的衰老相關的生長激素過少症；治療低溫；治療虛弱，例如與衰老相關的虛弱；治療充血性心力衰竭；治療髖骨折；治療患有T4/T8細胞比降低個體的免疫缺陷；治療脂肪營養不良(例如在服用HIV或AIDS治療藥物例如蛋白酶抑制劑的患者中)；治療肌萎縮(例如由於身體不活動、臥床休息或承重能力降低的病症(reduced weight-bearing conditions)引起的肌萎縮)；治療肌與骨骼的削弱(例如在老年人中)；增強蛋白激酶B(PKB)的活性；改善總體肺功能；治療睡眠障礙；以及治療危急性疾病延長的分解代謝狀態。術語治療也包括預防性治療。
另外，統稱為「X症候群(Syndrome X)」或代謝症候群的病症、疾病(diseases)和疾病(maladies)，例如在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中詳述的「症候群X」或代謝症候群，可以使用本發明的化合物進行治療。
本發明化合物是作為生長激素促分泌素的藥物，並且可以將其給予需要治療的各種哺乳動物種，例如猴、狗、貓、大鼠、人類等。這些藥物可以系統給予，例如口服或胃腸外給予。
可以將本發明化合物摻入到常規系統劑型例如片劑、膠囊劑、酏劑或注射製劑中。上述劑型也包括必需的生理可接受的載體物質、賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、增量劑(例如甘露糖醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等。雖然胃腸外、鼻腔或氣霧劑形式也相當令人滿意，但是優選口服劑型。
所給予的劑量必須依照患者的年齡、體重和病症以及給藥途徑、劑型和方案和所需結果小心地進行調整。一般而言，上述劑型可以以約0.0001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量或以約1-約1000mg/天、優選約5-約500mg/天的劑量範圍的量，以單次劑量給予或以分次劑量每天給予1-4次。
本發明化合物可以單獨使用或相互聯合和/或與其它生長激素促分泌素或其它合適的可用於治療前述疾病的治療藥物聯合，所述治療藥物包括抗糖尿病藥、抗骨質疏鬆藥、抗肥胖藥、消炎藥、抗焦慮藥、抗抑鬱藥、抗高血壓藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥和血栓溶解劑、強心苷、降膽固醇/脂質藥、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、甲狀腺模擬物(包括甲狀腺受體拮抗劑)、同化劑、HIV或AIDS治療藥物、可用於治療早老性痴呆和其它認知障礙的治療藥物、可用於治療睡眠障礙的治療藥物、抗增生藥、抗腫瘤藥和/或抗潰瘍藥以及抗胃食管返流性疾病藥。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗糖尿病藥的實例包括雙胍(例如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素致敏劑)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈)、磺醯脲類(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合(例如glucovance)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、rosightazone和吡格列酮)、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、PPAR α/γ雙激動劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)抑制劑(例如在於2000年3月6日申請的美國順序號09/519,079(代理律師案號(attorney docket) LA27)中公開的那些化合物)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗骨質疏鬆藥的實例包括阿侖膦酸、利塞膦酸、雷洛昔芬、降鈣素、非類固醇孕酮受體激動劑、RANK配體激動劑、鈣傳感受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素抑制劑和AP-1抑制劑。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗肥胖藥的實例包括aP2抑制劑(例如在於2000年3月6日申請的美國順序號09/519,079(代理律師案號LA27)中公開的那些化合物)、PPARγ拮抗劑、PPARδ激動劑和奧利司他。
可供與本發明化合物聯合使用的合適消炎藥的實例包括潑尼松、地塞米松、Enbrel、環加氧酶抑制劑(即COX-1和/或COX-2抑制劑，例如NSAIDS、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生、Celebrex、Vioxx)、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、整聯蛋白拮抗劑、α4β7整聯蛋白拮抗劑、細胞粘附抑制劑、幹擾素γ拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(infliximab、OR1384)、前列腺素合成抑制劑、布地奈德、氯法齊明、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如priliximab)、p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑和用於治療過敏性大腸症候群的治療藥物(例如zelmac和Maxi-K openers，例如在美國專利第6,184,231 B1號中公開的那些化合物)。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗焦慮藥的實例包括地西泮、蘿拉西泮、丁螺環酮、奧沙西泮和雙羥萘酸羥嗪。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗抑鬱藥的實例包括西酞普蘭、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林和帕羅西汀。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗高血壓藥的實例包括β腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑(L-型和T-型；例如地爾硫_、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿藥(diruetics)(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡託普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西多普利、西拉普利、地拉普利、噴託普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、irbesartan、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如，sitaxsentan、atrsentan和美國專利第5,612,359號和第6,043,265號中公開的化合物)、ET/AII雙拮抗劑(例如在WO 00/01389中公開的化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(NEP-ACE雙抑制劑)(例如omapatrilat和gemopatrilat)和硝酸鹽。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗血小板藥的實例包括GPIIb/IIIa阻滯劑(例如阿昔單抗、eptifibatide、tirofiban)、P2Y12拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747)、血栓烷受體拮抗劑(例如ifetroban)、阿司匹林以及加或不加阿司匹林的PDE-III抑制劑(例如雙嘧達莫)。
可供與本發明化合物聯合使用的合適強心苷的實例包括毛地黃和毒毛花苷。
可供與本發明化合物聯合使用的合適降膽固醇/脂質藥的實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、辛伐他汀、NK-104(a.k.a.itavastatin、或nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.rosuvastatin、或atavastatin或visastatin))、鯊烯合成酶抑制劑、fibrates、膽汁酸螯合劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑和膽固醇酯轉運蛋白抑制劑(例如CP-529414)。
可供與本發明化合物聯合使用的合適鹽皮質激素受體拮抗劑的實例包括螺內酯和eplerinone。
可供與本發明化合物聯合使用的合適磷酸二酯酶抑制劑的實例包括PDEIII抑制劑(例如西洛他唑)和PDE V抑制劑(例如sildenafil)。
可供與本發明化合物聯合使用的合適甲狀腺模擬物的實例包括促甲狀腺素、polythyroid、KB-130015和dronedarone。
可供與本發明化合物聯合使用的合適同化劑的實例包括睪酮和SARM。
可供與本發明化合物聯合使用的合適HIV或AIDS治療藥物的實例包括indinavir sulfate、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、amprenavir、ritonavir、lopinavir、ritonavir/lopinavir組合、拉米夫定、齊多夫定、拉米夫定/齊多夫定組合、扎西他濱、去羥肌苷、stavudine和醋酸甲地孕酮。
可供與本發明化合物聯合使用的治療早老性痴呆和認知障礙的合適治療藥物的實例包括donepezil、他克林、revastigmine、5HT6、γ分泌酶抑制劑、β分泌酶抑制劑、SK通道阻滯劑、Maxi-K阻滯劑和KCNQs阻滯劑。
可供與本發明化合物聯合使用的治療睡眠障礙的合適治療藥物的實例包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、ML1B激動劑和GABA/NMDA受體拮抗劑。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗增生藥的實例包括環孢菌素A、紫杉酚、FK 506和阿黴素。
可供與本發明化合物聯合使用的合適抗腫瘤藥的實例包括紫杉酚、阿黴素、epothilones、順鉑和卡鉑。
本發明化合物還可以與營養增補劑(例如U.S.5,179,080中介紹的那些化合物)聯合使用，尤其可以與以下物質聯合使用乳清蛋白或酪蛋白、胺基酸(例如亮氨酸、支鏈胺基酸和羥甲基丁酸)、甘油三酯、維生素(例如維生素A、維生素B6、維生素B12、葉酸、維生素C、維生素D和維生素E)、礦物質(例如硒、鎂、鋅、鉻、鈣和鉀)、肉鹼、硫辛酸、肌酸和輔酶Q-10。
上述其它治療藥物，當與本發明化合聯合使用時，可以例如以Physicians』Desk Reference(PDR)中指示的用量使用或者依然本領域技術人員確定的用量使用。
以下實施例代表本發明的優選實施方案。所有溫度都為攝氏溫度(℃)，除非另有說明。通用實驗部分HPLCaShimadzu，0-100％B[MeOHH2O0.2％H3PO4]，4min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。HPLCalShimadzu，0-100％B [MeOHH2O0.2％H3PO4]，2min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×33mm。HPLCbShimadzu，0-100％B[MeOHH2O0.1％TFA]，4min.梯度，1mm.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。
實施例1 1-[[[2-[雙(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3，4-二氫-6-(苯基甲氧基)-2(1H)-異喹啉-羧酸1，1-二甲基乙酯A. 將氫溴酸(48％，500ml)加入到3-甲氧基苯乙胺(150g，0.992mmol)中。所得的白色固體在溫熱後溶解。將反應混合物在回流下加熱3天。通過與甲苯共蒸發除去水，得到作為白色固體的標題化合物(298g，＞100％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 138(M+H)。B. 將步驟A化合物(266g，1.22mol)、乙醛酸一水合物(130g，1.41mol)和5％鹽酸溶液(2L)的混合物在氮氣下於80℃溫熱8小時。通過與甲苯共沸除去水。將殘餘物溶於甲醇(1500ml)中，然後加入三甲基氯矽烷(200ml，1.58mol)。在溫熱至49℃後，懸浮液變得澄清。於49℃連續攪拌12小時。濃縮反應混合物，殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，使殘餘物溶液為鹼性。水溶液(用氯化鈉飽和的)用乙酸乙酯(6×300ml)萃取，直到在水層通過TLC見不到產物為止。真空除去溶劑，將乙醇加入到殘餘物中，通過過濾收集所形成的黃色固體，得到標題化合物(87g，35％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 208(M+H)。C. 將重碳酸二叔丁酯(89g，0.40mol)的四氫呋喃(500ml)溶液慢慢地加入到步驟B化合物(76g，0.37mol)的四氫呋喃(800ml)和三乙胺(5ml，0.036mol)的懸浮液中。將反應物在環境溫度下攪拌2小時，直到冒泡停止。讓反應溶液通過矽膠墊，用四氫呋喃衝洗。除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(400ml)中。該乙酸乙酯溶液用水(500ml)、10％檸檬酸水溶液(200ml)和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾混合物。濃縮濾液，得到作為淺褐色油狀物的標題化合物(128g，100％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 308(M+H)。D. 將步驟C化合物(48.0g，0.156mol)、苄基溴(25ml，0.209mol)和碳酸鉀(74g，0.536mol)在二甲基甲醯胺(500ml)中的混合物攪拌過夜。將反應混合物過濾，用乙酸乙酯衝洗，真空除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，有機溶液先用水、然後用10％檸檬酸水溶液(2x)和鹽水洗滌，最後經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，濃縮濾液，經矽膠柱層析純化，先用10％乙酸乙酯的庚烷(6L)溶液、然後用20％乙酸乙酯的庚烷(4L)溶液洗脫，得到作為白色泡沫狀物的標題化合物(58.0g，93％)。E. 將步驟D化合物(21.51g，54.12mmol)溶於甲醇(50ml)和四氫呋喃(50ml)中，然後加入水(50ml)。向所得的乳狀混合物加入氫氧化鈉(6.49g，162.3mmol)。在10分鐘，將反應溫度從23℃升高至40℃，反應物變得澄清。攪拌2.5小時後，將反應混合物轉移到分液漏鬥中，然後加入水(50ml)。產物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。濃有機層先用1N鹽酸溶液(250ml)、然後用鹽水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，將濾液濃縮並真空乾燥，得到作為白色泡沫狀物的標題化合物(17.3g，83％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 382(M+H)。F. 將步驟E化合物(500mg，1.3mmol)的二甲基甲醯胺(3ml)溶液先用二異丙基乙二胺(248μl，1.37mmol)、然後用1-羥基-7-氮雜苯並三唑(213mg，1.56mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(300mg，1.56mmol)處理。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將蒸發溶劑後得到的殘餘物溶於二氯甲烷中。該二氯甲烷溶液用水(3×30ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濃縮濾液。經矽膠快速柱層析純化，得到作為白色固體的標題產物(523mg，79％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實施例1A用於製備實施例1的步驟B化合物的一種可供選擇的方法如下A. 將48％氫溴酸溶液(100ml)於4℃小心慢慢地加入到裝有間甲氧基苯乙胺(50g，0.331mol)的燒瓶中。所生成的胺鹽為白色固體。將反應混合物在溫和回流下於140℃加熱18小時。冷卻後，將溶劑蒸發至得到白色殘餘物，將殘餘物在高真空下進一步乾燥。然後將固體溶於水中，加入二氯甲烷，以萃取非極性雜質。通過加入粉末狀碳酸鈉，使水層變為鹼性。將水蒸發，得到白色固體，將其真空乾燥。通過加入乙酸乙酯，在回流下加熱，萃取產物。加入分子篩(4_)以吸收剩餘的水。傾析混合物。重複乙酸乙酯萃取，直到在萃取液中僅存在微量的產物為止。合併乙酸乙酯萃取液，蒸發乙酸乙酯，得到作為白色固體的標題產物(29g，64％)。B. 向步驟A化合物(3.08g，22.5mmol)的變性乙醇(70ml)的4℃溶液滴加乙醛酸一水合物(2.0g，22mmol)的乙醇(10ml)溶液。在加入乙醛酸後，立即生成白色沉澱。除去冷卻浴後，將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，過濾後，得到作為白色固體的標題產物(3.1g，73％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 194(M+H)。C. 將通過將乙醯氯(13ml)加入到甲醇(500ml)中製備的氯化氫的甲醇(150ml)溶液加入到步驟B化合物(6.0g，31.1mmol)中。將混合物在回流下加熱48小時。蒸發溶劑，得到白色殘餘物，向該殘餘物加入乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液。分離兩層，水層用乙酸乙酯萃取，將該萃取步驟重複若干次。合併乙酸乙酯層，經硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色固體的標題產物(3.93g，61％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 208(M+H)。
實施例1B用於製備實施例1的步驟C化合物的一種可供選擇的方法如下A. 向實施例1的步驟B化合物(3.0g，14.5mmol)和重碳酸二叔丁酯(8.21g，37.6mmol)的混合物加入四氫呋喃(75ml)。將該混合物攪拌至得到漿液。加入三乙胺(5.3ml，38.0mmol)，將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。該標題化合物無需處理就可用於下一步驟。B. 向含有步驟A化合物的反應混合物先加入甲醇(30ml)，然後加入25％(重量)甲醇鈉的甲醇(15ml)溶液。將所得的粘性反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。加入10％乙酸水溶液(50ml)。將反應溫度從22℃升高至34℃，觀察到氣體逸出。通過旋轉蒸發除去四氫呋喃和甲醇。產物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有機層用水(50ml)和鹽水(25ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，濃縮濾液，得到作為白色泡沫狀物的標題產物(4.6g)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 308(M+H)。
實施例2
向實施例1的步驟D化合物(0.60g，1.51mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液加入1N氫氧化鈉溶液(6ml，6mmol)。攪拌45小時後，將反應混合物轉移到分液漏鬥，產物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合併有機層，用1N氫氧化鈉溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物，濾液濃縮並真空乾燥，得到作為白色固體的標題化合物(0.41g，67％)。
實施例3 向實施例1的步驟F化合物(107mg，0.210mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入甲磺酸(16μl，0.247mmol)。將溶劑蒸發，殘餘物溶於丙酮中。然後加入己烷。濃縮後，得到作為白色固體的標題產物(110mg，86％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實施例4異構體A和異構體BA. 將實施例1的標題化合物(2批共500mg)在Chiralpak OD柱(50×500mm)上拆分，用20％異丙醇的己烷溶液洗脫，得到標題化合物異構體A(0.350g，35％)和異構體B(0.356g，36％)。異構體A[α]D＝-22.7°(c＝0.1；甲醇)異構體B[α]D＝+28.4°(c＝0.1；甲醇)實施例5 將實施例1的步驟E化合物(100mg，0.26mmol)的二甲基甲醯胺溶先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(27μl，0.26mmol)、然後用1-羥基7-氮雜苯並三唑(42mg，0.31mmol)和1，3-二異丙基碳二亞胺(50μl，0.32mmol)處理，將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。將粗製反應混合物加樣到已經用甲醇洗滌的SCX柱。該柱用甲醇(3×10ml)洗滌，然後用2.0M氨氣的甲醇(6ml)溶液從所述柱洗脫產物。蒸發溶劑後，得到作為白色固體的標題產物(109mg，92％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 454(M+H)。
實施例6-26以與實施例5類似的方式，從實施例1的步驟E化合物和相應的胺製備以下表中列出的實施例6-26。實施例6-26的化合物通過製備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫，用碳酸氫鈉中和。以與實施例3類似的方式，製備作為甲磺酸的實施例19-26的化合物，只是使用精確的1當量的甲磺酸。
在下表的所述化合物中，X1標示是指所示的具體R1部分與所述分子其餘部分的連接點。 實施例編號 X1-R1 LC/MS(M+H)+6 4827 47784919 46810 46811 49412 52213 4561448015 48416 470174661849219 4962048221 55822 48223 52424 45425 46826 468實施例27 A. 向實施例1的步驟B化合物(5.0g，24mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液加入三乙胺(4.0ml，29mmol)。讓混合物冷卻至4℃，然後滴加氯甲酸苄酯(4.1ml，29mmol)。反應混合物變得澄清並且將其攪拌15分鐘。再加入二氯甲烷，先用水、然後用約5％檸檬酸溶液洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾混合物。濃縮濾液，得到作為黃色固體的標題化合物(8.0g，97％)。B. 將步驟A化合物(8.0g，23.5mmol)、苄基溴(4.33g，23.5mmol)和碳酸鉀(13g，94.1mmol)的二甲基甲醯胺(20ml)的異相混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(300ml)中。有機層用水(3×200ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濃縮濾液。經快速柱層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到作為黃色漿液的標題產物(9.2g，91％)。C. 將步驟B化合物的甲酯(3.6g，8.38mmol)的甲醇(3ml)和四氫呋喃(3ml)溶液用10M氫氧化鈉水溶液(2ml，20mmol)處理，然後在環境溫度下攪拌2小時。反應溶液用2N鹽酸溶液酸化至pH約1-2。產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水(2x)洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色固體的標題產物(3.0g，86％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 418(M+H)。D. 將步驟C化合物(100mg，0.24mmol)的二甲基甲醯胺(3ml)的溶液先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(30μl，0.29mmol)、然後用1-羥基-7-氮雜苯並三唑(40mg，0.29mmol)和1，3-二異丙基碳二亞胺(45μl，0.29mmol)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。除去溶劑，將殘餘物溶於甲醇中。將該溶液加樣到CUBC×12M6柱，該柱已用甲醇(10ml)預先洗滌。柱子用甲醇(3×10ml)洗滌，然後產物用2M氨氣的甲醇(10ml)溶液洗脫。蒸發溶劑，得到作為白色固體的標題化合物(110mg，94％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 488(M+H)。
實施例28-45以與實施例27類似的方式，從實施例27的步驟C化合物和相應的胺製備以下表中列出的實施例28-45。實施例38和45的化合物通過製備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實施例編號 X1-R1LC/MS(M+H)+28 5162951130 52231 52532 50233 50234 52835 49036 51437 51838 52239 50440 50041 55642 52643 54444 53045 514實施例46 A. 在環境溫度下，用注射器向裝有實施例1的標題化合物(1.57g，3.1mol)的燒瓶慢慢地加入4N氯化氫的二噁烷(10ml，40mol)溶液。將其攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後加入1N氫氧化鈉溶液將pH調至約pH8。分離乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色油狀物的標題化合物(1.13g，89％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 410(M+H)。B. 向步驟A化合物(60.0mg，0.147mmol)和三乙胺(30μl，0.215mmol)的四氫呋喃(10ml)的4℃溶液加入氯甲酸異丁酯(28.5μl，0.220mmol)。將混合物於0℃-10℃攪拌1小時。濃縮混合物，濾液通過製備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標題化合物(81mg，89％)HPLCa rt＝3.99min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實施例47-54以與實施例46類似的方式，從實施例46的步驟A化合物和相應的氯甲酸酯製備以下表中列出的實施例47-54的化合物。 實施例編號 X1-R1 LC/MS(M+H)+47 54448 46849 4825049651 51052 4945359254 530
實施例55 A. 向2-羥基異丁酸甲酯(118mg，1.0mmol)和三乙胺(139μl，1.0mmol)的二氯甲烷(4ml)的-5℃溶液加入1.9M光氣的甲苯(0.8ml，1.5mmol)溶液。在-5℃至0℃下攪拌1小時後，將反應混合物濃縮，該濃縮混合物無需純化就可用於下一步驟。B. 於0℃，將步驟A化合物(1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用實施例46的步驟A化合物(45mg，0.11mmol)、然後用三乙胺(111μl，0.80mmol)處理。將反應混合物於0℃-5℃攪拌2小時，然後濃縮。通過製備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標題化合物(52.2mg，71％)HPLCa rt＝3.81min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 554(M+H)。
實施例56-62以與實施例55類似的方式，從實施例46的步驟A化合物和依照實施例55步驟A製備的相應氯甲酸酯製備以下表中列出的實施例實施例 結構 LC/MS編號 (M+H)+56 60257 54058 53859 52660 56861 53862 568實施例63 A. 將環己醇(12.5μl，0.12mmol)、碳酸二-2-吡啶基酯(25.9mg，0.12mmol)和三乙胺(16.7μl，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，殘餘物在乙酸乙酯(20ml)和濃碳酸鈉溶液之間分配。分離兩層，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。過濾混合物，濃縮濾液。標題產物通過矽膠製備型TLC純化，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然後分離，得到26mg(98％)。B. 向實施例46的步驟A化合物(81.8mg，0.20mmol)和三乙胺(27.8μl，0.20mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加入步驟A化合物(26mg，0.12mmol)。將反應混合物在氮氣下於環境溫度攪拌12小時，混合物如下通過SCX柱純化。該柱通過用甲醇(10ml)衝洗進行調節。將反應混合物加樣到該柱子上，然後用甲醇(2×20ml)洗脫，最後用2N氨氣的甲醇(6ml)溶液洗脫出產物。通過製備型HPLC進一步純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脫，得到作為黃色油狀物的標題化合物(49.7mg，65％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 536(M+H)。
實施例64異構體A和異構體B
將實施例46的步驟A化合物(41.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到裝有2-苯乙醯丙酸(57.7mg，0.3mmol)的試管中。向所得的混合物加入1-羥基苯並三唑水合物(33.8mg，0.25mmol)的四氫呋喃(0.75ml)溶液，然後加入1，3-異丙基碳二亞胺(31.6mg，0.25mmol)。將反應物攪拌過夜。加入甲醇(3ml)，以確保反應混合物為均相。混合物如下通過SCX柱純化。該柱通過用甲醇(10ml)衝洗、然後讓空氣(10ml)通過柱進行調節。將反應混合物加樣到該柱子上。讓空氣(10ml)通過該柱，然後使甲醇(2×20ml)和空氣(10ml)通過柱子。最後，先用2N氨氣的甲醇(6ml)、然後用空氣(10ml)洗脫出產物。通過利用真空離心蒸發濃縮器(speed vacuum)真空從樣品中除去溶劑，得到作為油狀物的標題化合物的兩種異構體(56.5mg，97％)HPLCb rt＝3.73和3.92LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 584(M+H)。
實施例65異構體A和異構體B 以與實施例64類似的方式，從實施例46的步驟A化合物(41.0mg，0.1mmol)和3-氧代-1-茚滿羧酸(52.9mg，0.3mmol)製備標題化合物的兩種異構體，得到油狀物55.2mg(97％)HPLCb rt＝3.45和3.51min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 568(M+H)。
實施例66-200以與實施例64和實施例65類似的方式，從實施例46的步驟A化合物(0.1mmol)和相應的羧酸(0.3mmol)製備以下表中列出的實施例66-200。將其中幾種化合物通過製備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實施例編號X1-R1LC/MS(M+H)+66 54667 54668 54669 56270 59771 59672596735587455875 5587661877 57278 63479 63480 54481 54482 54483 54284 55685 57086 6048757388 57389 57490 54691 54292 61293 54494 55895 5589664697 55498 62699643100 578101 578102 582103 673104 652105 602106 452107 466108 480109 480110 494111 643112 576113 576114556115556116 556117 572118 572119572120 602121 602122 602123632124586125 558126 558127 558128 574129 574130 610131 599132 600133 661134 585135 691136 707137 711138 687139 558140 556141 556142 556143 601144 602145 572146 584147 584148616149 554150 749151 748152 669153687154 648155 542156 530157 590158604159 564160 564161 574162606163 558164 598165 556166 606167 558168620169606170532171604172 556173 616174 616175 636176 652177 571178 571179 610180 628181 639182 647183 613184 703185 723186562187 570188 539189 539190 592191 592192 593193 627194 683195 621196 648197 572198 586199 701200629
實施例201 向苯甲醯氯(28.1mg，0.2mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的0℃溶液加入實施例46的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)，然後加入三乙胺(27μl，0.19mmol)。將反應混合物在氮氣下於環境溫度攪拌過夜，然後濃縮。讓殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。分離兩層，濃縮乙酸乙酯層。通過製備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脫，得到作為淺黃色半固體/油狀物的標題化合物(61.5mg，66％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 514(M+H)。
實施例202-214以與實施例201類似的方式，從實施例46的步驟A化合物和相應的醯基氯、磺醯氯、氨磺醯氯製備以下表中的實施例202-214。 實施例編號 X1-X3-R1 LC/MS(M+H)+202528203542204 508205 488206502207 516208 530209 550210564211 576212 556213 517214 593實施例215-229通過前面實施例中描述的方法以及本領域已知的方法，從實施例46的步驟A化合物和相應的羧酸製備實施例215-229。 實施例編號X1-R1 LC/MS(M+H)+215 556216 543217 586218 657219 585220737221 662222557223 543224 543225 572226 572227異構體A 584228異構體B 584229 650
實施例230 通過注射器向實施例46的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入異氰酸苯酯(19.7mg，0.165mmol)。再加入二氯甲烷(0.5ml)。將反應混合物攪拌過夜，然後將其濃縮。在製備型HPLC上純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為白色泡沫狀物的標題化合物(81mg，85％)HPLCb rt＝3.70min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 529(M+H)。
實施例231 以與實施例230類似的方式，從實施例46的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)和異氰酸叔丁酯(16.4mg，0.165mmol)製備標題化合物，得到69.5mg白色半固體/油狀物(75％)HPLCb rt＝3.71min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 509(M+H)。
實施例232 A. 向實施例1的步驟C化合物(1.00g，3.25mmol)的甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)的溶液加入氫氧化鈉(260mg，6.5mmol)的水(650μl)溶液。將反應物在環境溫度下攪拌過夜，於60℃加熱6小時，然後在環境溫度下攪拌過夜。真空除去溶劑，讓殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層分離，用6N鹽酸溶液酸化至pH～3，用乙酸乙酯(2x)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾混合物。濃縮濾液，得到作為透明油狀物(它會變成白色泡沫狀物)的標題化合物(930mg，97.5％)。B. 向步驟A化合物(500mg，1.7mmol)和二異丙基乙二胺(326μl，1.9mmol)的二甲基甲醯胺(10ml)的溶液先加入二異丙基乙胺(890μl，5.1mmol)、然後加入1-羥基-7-氮雜苯並三唑(325mg，2.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(327mg，1.7mmol)。將反應混合物攪拌過夜後，讓該混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層用水(2x)和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。將混合物過濾，真空濃縮濾液，得到作為白色泡沫狀物的標題產物(587mg，82.1％)。C. 向步驟B化合物(50mg，0.12mmol)、硼酸苯酯(29mg，0.24mmol)、醋酸銅(II)(22mg，0.12mmol)和4_粉末狀的分子篩的二氯甲烷(1.2ml)的漿液加入吡啶(48μl，0.60mmol)。將反應物攪拌過夜，然後將其過濾。濾液濃縮至綠色油狀物，然後將其通過製備型HPLC純化。得到作為黃色油狀物的標題化合物(59mg，81％)HPLCal rt＝2.2min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 496(M+H)。
實施例233異構體A和異構體B 將實施例232的標題化合物(70mg)在Chiralpak AD柱(50×500mm)上拆分，用20％異丙醇/己烷洗脫，得到標題化合物異構體A(28mg)和異構體B(30mg)。
實施例234-235以與實施例232類似的方式，從實施例232的步驟B化合物(0.12mmol)和相應的硼酸苯酯(0.24mmol)製備以下表中列出的實施例234-245的化合物。將其中幾種化合物通過製備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實施例編號X1-R2 LC/MS(M+H)+234 531235 564236 541237 526238 565239 542240 524241 524242 526243 553244 514245564
實施例246 A. 在室溫下向實施例232的純標題化合物(1.56g，3.15mmol)加入4N氯化氫(7ml，二噁烷溶液)。3小時後，真空除去揮發物，殘餘物再溶於乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉將pH調至8。將有機層乾燥並濃縮，得到作為黃色油狀物的標題化合物(1.11g)。LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 396(M+H)。B. 向2-羥基異丁酸甲酯(236mg，2.0mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)的四氫呋喃(5ml)的0℃溶液加入1.9M光氣的甲苯(1.68ml，3.2mmol)溶液。於-5℃至0℃攪拌2小時後，將反應混合物濃縮，該濃縮混合物無需純化就可用於下一步驟。C. 於0℃，將步驟B化合物(2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用步驟A化合物(118.9mg，0.30mmol)、然後用三乙胺(101.2mg，1.0mmol)處理。將反應混合物於0℃-5℃攪拌2小時，然後濃縮。通過製備型HPLC純化，用40-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標題化合物(115.8mg)；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z540(M+H)。
實施例247-250如方案11所示並且採用上述方法、所述工作實施例和本領域已知的方法可以製備下面列出的實施例247-250。實施例結構 LC/MS編號(M+H)+247 510248 517249 503從實施例46的中間體步驟A化合物和烷基滷可以製備下面列出的實施例實施例結構 LC/MS編號(M+H)+250 524採用上述方法、所述工作實施例和本領域已知的方法可以製備以下表中列出的實施例。實施例結構LC/MS編號 (M+H)+251 552252 655253 496254 554255 568256 521257 555258異構體A 540259異構體B 540260 540261 526262 525263 539264 553265 568266非對映體A 571267非對映體B 571268非對映體A 572269非對映體B 572270非對映體A 607271非對映體B 607272非對映體A 636273非對映體B 636274非對映體A 582275非對映體B 582276非對映體A 570277非對映體B 570278非對映體A 554279非對映體B 554280異構體A 503281異構體B 503282 500283524284 561285 561286 561287 614288 595289614290 682291 673292 491293 567294 595295609296 609297 597298 610299 624300 592301 592302 545303 578304507305 588306 553307 567308 607309 593310 581311 621312 50231354514 545315579316 567317 596318 582319 568320524321 582322 579323 566324 512325 565326516327516328 525329501330 501331501332424333 484334 496335 542336 482337 544338 511339 489340 539341 587342 555343 509344 526345546346 546347 533348 557349 53權利要求
1.一種具有以下結構I的化合物、其藥學上可接受的鹽、前體藥物酯和它們的所有立體異構體， 其中R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被1-3個可以相同或不同的J1基團取代，並且所述R1芳基可以任選被1-5個滷素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3個羥基進一步取代，可能的話其中的2個取代基可以通過一個亞甲基橋連接在一起；R2為H、烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被1個J1a基團取代，並且所述芳基可以任選被1-5個滷素、-CF3、-OCF3或1-3個羥基進一步取代；X為一個鍵、-O-或-NR4-；R3和R3a相同或不同，它們獨立地選自H、烷氧基、滷素、-CF3、烷基或芳基；R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4j、Rk和R4l相同或不同，它們獨立地選自H、C1-C6烷基或芳基；m和n相同或不同，它們獨立地為0或1；Y為 其中x和y相同或不同，它們獨立地為0-3，z為1-3；R5和R5a相同或不同，它們獨立地為H、烷基、烷氧基、羥基、滷素、-CF3、芳基、烷芳基和環烷基；或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；或者R5和R5a可以連接在一起，形成4-7個碳原子的環；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地選自H和烷基，其中所述烷基可以任選被滷素、1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它們獨立地為1-3；R8為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，並且其中所述烷基和芳基任選被1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；R9和R10相同或不同，它們獨立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或滷素，並且其中所述烷基和芳基任選被1-3個羥基、1-3個C1-C10鏈烷醯氧基、1-3個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；X3為一個鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為一個鍵、-O-、-OC(O)-、-N(R4g)-、-N(R4g)C(O)-、-N(R4g)C(O)N(R4h)-、-N(R4g)S(O)2-、-N(R4g)S(O)2N(R4h)、-OC(O)N(R4g)-、-C(O)-、-C(O)N(R4g)-、-S-、-S(O)2域-S(O)2N(4g)-；J1和J1a相同或不同，它們獨立地為硝基、滷素、羥基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1a)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-3；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、低級烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或環烷基，其中每個可以任選被以下基團取代滷素、羥基、-C(O)NR4iR4j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、雜環烷基或-C(O)OR11；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫；或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a為-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，其中r和s相同或不同，它們獨立地為1-3；R11為C1-C6烷基或芳基；條件是(1)當m為0和n為1時，部分-X4-R2不為烷基或烷氧基；且(2)當X為一個鍵和X2為氨基時，則m為1。
2.權利要求1的化合物，所述化合物具有以下結構
3.權利要求1的化合物，所述化合物具有以下結構
4.權利要求1的化合物，所述化合物具有以下結構
5.權利要求1的化合物，所述化合物具有以下結構
6.權利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中任一所述基團可以任選被J1基團取代；R2為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基或雜芳烷基，並且這些基團可以任選被J1a取代；R3和R3a相同或不同，它們獨立地選自H、烷氧基、滷素或-CF3；m和n獨立地為0或1；X為O或-NR4-；Y為 其中x和y獨立地為0-3；R4為H或C1-C6烷基；R5和R5a相同或不同，它們獨立地選自H、烷基或-CF3，或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地選自H或烷基，其中烷基可以被滷素、1-2個羥基、1-2個C1-C10鏈烷醯氧基、1-2個C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-或-O-，t和u相同或不同，它們獨立地為1-3；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；X4為一個鍵、-O-、-OC(O)-或-N(R4g)C(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為滷素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地選自H、烷基、芳基、烷芳基或環烷基；每個任選被滷素、羥基或烷氧基取代；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫。
7.權利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環烷基或環烷基烷基，並且其中這些基團可以任選被J1基團取代；R2為烷基、芳基、芳烷基或環烷基，並且這些基團可以任選被J1a取代；X為-NH或-NCH3；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨立地為0或1，條件是它們兩個不可都為0；R5和R5a相同或不同，它們獨立地選自H、烷基或-CF3；或者R5和R5a可以獨立地與R6和R7基團中的1個或兩個連接，形成1-5個碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地選自H或烷基，其中烷基可以任選被滷素或1-2個羥基取代；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)-；X4為-O-或-OC(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-2；J1a為滷素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地選自H、烷基、芳基或烷芳基，所述基團任選被滷素、羥基或烷氧基取代；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫。
8.權利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜芳烷基，並且其中這些基團可以任選被J1基團取代；R2為芳基、芳烷基或環烷基，並且這些基團可以任選被一個或多個J1a取代；X為-N(R4)-，其中R4為H或烷基；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨立地為0或1；R5和R5a相同或不同，它們獨立地選自H、烷基或-CF3；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨立地選自H或烷基，其中烷基可以任選被滷素或1-2個羥基取代；X3為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為-O-或-OC(O)-；J1為烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-2；J1a為滷素、-CF3、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨立地選自H、烷基、芳基或烷芳基，所述基團任選被滷素、羥基或烷氧基取代；條件是當T1與硫連接時，如在SO2T1中，它不可以為氫。
9.權利要求1的化合物，所述化合物具有以下結構
10.權利要求8的化合物，所述化合物具有以下結構
11.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1的化合物及其藥學上可接受的載體。
12.一種權利要求11的藥用組合物，所述藥用組合物還包括至少一種額外的、選自以下的治療藥物甲狀旁腺激素、雙膦酸酯、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑、孕酮受體激動劑、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、消炎藥、抗骨質疏鬆藥、抗肥胖藥、強心苷、降膽固醇藥或甲狀腺模擬物。
13.一種增加內源性生長激素水平的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
14.一種治療肥胖症的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
15.一種治療骨質疏鬆的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1化合物。
16.一種治療腎病的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
17.一種治療充血性心力衰竭、心肌病或與瓣膜疾病相關的心臟功能障礙的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種治療惡病質的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
19.一種治療HIV消瘦症候群、肌萎縮、脂肪營養不良、長期亞疾病狀態(critical illness)、sarcopenia、刺激傷口癒合和/或免疫系統、增加肌肉質量和/或強度、保持老年人的肌肉強度和功能或者治療老年人的脆性或ARFD的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
20.一種治療食慾缺乏的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
21.一種治療睡眠障礙的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
22.一種治療抑鬱症的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
23.一種改進認知功能的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
24.一種改善對接種疫苗的免疫應答的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
25.一種加速髖骨折恢復的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
26.一種治療X症候群的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
27.一種治療糖尿病和/或增加無脂體重的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
28.一種權利要求11的藥用組合物，所述藥用組合物還包含至少一種營養增補劑。
全文摘要
提供了四氫異喹啉類似物，所述四氫異喹啉類似物可用於刺激內源性產生或釋放生長激素，並且可用於治療肥胖症、骨質疏鬆(提高骨密度)以及可用於改善肌肉質量和肌肉強度。所述四氫異喹啉類似物具有結構(I)，其中R
文檔編號C07D209/44GK1441785SQ01809334
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月7日 優先權日2000年5月11日
發明者J·J·李, J·A·蒂諾 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司