製備頭孢磺啶鈉的方法

2023-12-01 18:10:51 3

專利名稱：：製備頭孢磺啶鈉的方法製備頭孢磺啶鈉的方法對相關專利申請的交叉引用本申請要求2008年5月7日提交的美國臨時專利申請系列號61/051，053的權益，在此明確地將其內容併入。發明屬於聯邦OT資助的研效開發的聲明不適用
背景技術：
：本發明指向一種製備頭孢磺徒鈉的方法。ilil本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉比起iK典型的製備頭孢磺啶鈉的方法製得的頭孢磺啶鈉有著改善的穩定性和更好的純度。以下是有關P-內鵬安抗生素(包括頭孢磺啶)的專利和公開出版物H.Nomura等人，丄Med.Chem.，(1974)，vol.15，no.12，p.1312;H.Nomura等人，Heterocycles(1974)，p.67-72;S.Morito等人，J.Med.Chem.，(1972)，vol.15,no.11，p.1108;U.S.PatentNo.4，026，940;U.S.PatentNo.3，954，826;U.S.PatentNo.4，160，830;U.S.PatentNo.4，029,656;US.PatentNo.3，988，327;U.S.PatentNo.4，065，619;U.S.PatentNo.4,144，248;U.S.PatentNo.4，414，328;U.S.PatentNo.4，172，197;U.S,PatentNo.5,144，027;U.S.PatentNo.4，980，464;U.S.PatentNo.4，148，817;US.PatentNo.4，317，907;andU.S.PatentNo.5，144，027.在本申請的這部分中對任何參考文獻的弓l用不應被解釋為這樣的參考文獻是本申請的現有技術。發明本發明指向一種製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於包含有機鋭啲凝忡以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(iii)從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。在一種實施方式中，本發明指向一種製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於二甲基甲,安或二甲基甲,安與水的混合物中以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(iii)從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。在一種實施方式中，本發明指向一種製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於乙醇或乙醇與水的混合物中以衛共頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(叫從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。任選地將分離的頭孢磺啶鈉幹^燥到含7K量在大約2.045%重量的範圍內。在一種實施方式中，將頭孢磺啶鈉幹《喿到含水量在大約3.04.0%重量的範圍內。在一種實施方式中，將頭孢磺啶鈉乾燥至晗水量在大約3.540%重量的範圍內。在一種實施方式中，頭孢磺啶鈉是針狀晶體。在一種實施方式中，頭孢磺啶鈉是球狀晶體。附圖的簡要描述圖1舉例說明了在顯微鏡下ilM本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉的球狀結晶的外觀。圖2舉例說明了在顯微鏡下J131本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉的針狀結晶的外觀。圖3是頭孢磺啶鈉的針狀結晶的粉末X-射線衍射圖。發明詳述本發明涉及一種製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭包磺啶溶解於包含有機歸啲歸i衝以掛共頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(iii)從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。頭孢磺啶的二鈉鹽具有下列結構COONa在一種實施方式中，所述包含有機、翻啲翻瞎本上不包含7k。在一種實施方式中，所述包含有機翻啲翻U是二甲基甲醐安。在一種實施方式中，所述包含有機溶劑的溶劑是基本上不含有其他有機翻啲二甲基甲,。在一種實施方式中，所述包含有機輸IJ的翻IJ是二甲基甲,和水的混，。在一種實施方式中，所述包含有機溶劑的溶劑是基本上不含水的二甲基甲醐安。在一種實施方式中，所述包含有機翻啲翻i堤乙醇。在一個具體實施方式中，所述包含有機翻啲翻提基本上不含有其他有機^lj的乙醇。在一種實施方式中，所述包含有機溶劑的溶劑是基本上不含水的乙醇。"基本上不含"在這裡是指，M百分比小於大約2y。，皿他是小於大約1%，更皿池是小於大約0.5%，最^m是小於大約0.2%。例如，"基本上不含水的二甲基甲,安'是指在二甲基甲,安中所含的水佔二甲基甲M禾口水的重量百分比小於大約2%，優選地是佔二甲基甲,安和水的重量百分比小於大約1%,更優^:也是佔二甲基甲翻安和水的重量百分比小於大約0.5%,最優選地是佔二甲基甲駒安和水的重量百分比小於大約0.2%。雖然頭孢磺啶在包含有機、凝U的溶液中的濃度不重要，但是，雌至少有90%的頭孢磺啶被溶角祐包含有機翻啲翻1仲。在一種實式中，至少有95%的頭孢磺啶被溶角瞎包含有機綺啲翻1仲。在一種實式中，至少有99%的頭孢磺啶被溶解在包含有機溶劑的溶劑中。在一種實施方式中，所有的頭孢磺啶都被溶角祐包含有機翻啲翻忡。術語"溶液'在這裡具有其本領域公認的含義，例如一種或一種以上的物質(溶質)在分子或離子水平上均勻地分散在一種或一種以上的液，質(溶劑)中的混合物。"懸浮瓶，在這裡具有其本領域公認的含義，例如均勻地分散在歸仲的固體顆粒。鹼的鈉鹽可以是任何能使頭孢磺啶去質子化的鹼的鈉鹽。例如，鹼的鈉鹽可以是氫氧化鈉。但是，所述鹼的鈉鹽imt&是羧酸根陰離子的鈉鹽。鋪的羧包括但不限於醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。,醋勝內。典型地，糹的鈉鹽以鹼的鈉鹽在一種溶劑中的溶、液形式加入到頭孢磺啶的溶液中。任何可以溶解鈉鹽的翻購可以OT於本發明的方法中，如果該翻U能與包含有機翻啲翻嗨溶，並且當加入到包含有機翻啲翻l仲時，不會導致頭孢磺啶或鹼的鈉鹽從所得的混合物中沉澱出來。在一種實施方式中，水是肖,溶解鹼的鈉鹽的、,廿。在一種實施方式中，水是旨灘溶解鹼的鈉鹽的，IJ，並^gjf述包含有機翻啲翻i堤二甲基甲醐安或二甲基甲,和水的混合物。"大約"在這裡是指±20%。相應地，短語"大約為相對於頭孢磺啶大約1當量的鹼的鈉鹽"是指相對於頭孢磺啶1±0.2當量的鹼的鈉鹽。在一種實施方式中，相對於頭孢磺啶，在該方法中使用0.05當量的鹼的鈉鹽的的鈉鹽。在一種實施方式中，相對於頭孢磺啶，在該方法中使用1±0.05倍量的頭孢磺啶的鈉鹽。在一種實施方式中，相對於頭孢磺啶，在該方、;^f吏用li0.02當量的鹼的鈉鹽。該方法可以在任何適合的用於實施該反應方法的溫度下進行。例如，該方法可以在室溫，即在大約25'C下進行。可以釆用現有技術中己知的樹可手段將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來。合適的方^a括但不限於通過蒸餾或a3i往頭孢磺澱鈉的溶液中加入抗、翻味沉澱頭孢磺啶鈉並收集頭孢磺啶沉澱(比如，M3i濾或離心分離)而從頭孢磺啶鈉溶液中除去溶劑。可以任i&t也用翻敝滌和/或乾燥收集到的頭孢磺啶鈉。在--種實施方式中，包含有機溶劑的溶劑是二甲基甲翻安或二甲基甲醯胺和水的混合物，鹼的鈉鹽是醋勝內，並且M:加入水作為抗，卿^^孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來。在一種實施方式中，以醋,溶液的形効卩入S昔酸鈉。在一種實施方式中，以醋酸鈉的水溶液的形式加入醋酸鈉。在一種實施方式中，通過加入水作為抗自,使頭孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來。在一種實施方式中，包含有機翻l」的職ij是乙醇和水的混合物，所述鹼的鈉鹽是醋,，並且M加入乙醇作為抗翻靦使頭孢磺啶鈉沉^魏將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來。因此，在一種實施方式中，製備頭孢磺啶鈉的方魏括.-①將頭孢磺啶溶解於乙醇或乙醇與水的混^l中以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量的乙酸鈉以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(的從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。在一種實施方式中，以醋M溶液的形幼卩入醋酸鈉。在一種實施方式中，以醋酸鈉的水溶液的形式加入醋酸鈉。在一種實施方式中，通過加入乙醇作為抗自,使頭孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從乙S享和水的混合物中分離出來。以一定數量^l皿的鈉鹽加入到頭孢磺啶的溶液中，該數量足以提供在大約3.84.4,ite大約4.043範圍內的pH。可以採用任何已知的方法製備本發明中所用的頭孢磺徒。以下提供了舉例說明的方法通過本發明的方法製備的頭孢磺啶鈉優於通過典型的製備方法製得的頭孢磺啶鈉，典型的製備方法涉及將頭孢磺啶懸浮在水中(頭孢磺啶在水中是不溶的)，並且往含水的懸浮液中加入氫氧化鈉。例如，MM本發明的方法得到的頭孢磺啶鈉比起M典型的生產方法(即往，磺啶的含水的懸浮液中加入氫氧化鈉)製得的頭孢磺啶鈉具有更好的穩定性。〖0053]例如，艦典型的生產方法製得的頭孢磺啶鈉，具有大約為95。/。的ilil高壓液相色譜(HPLC)測得的純度，在大約室溫下儲存29天後顯示純度為肌4%，儲存56天後顯恭屯度為76.7%。相比之下，M本發明的方法製得的頭孢磺啶被預期具有明顯更好的穩定性。在一種實施方式中，本方法還涉及將頭孢磺啶鈉乾燥到含水量在大約2.04.5%的範圍內。將頭孢磺啶鈉乾燥到含水量在這一範圍內，可以進一步提高頭孢磺啶鈉的穩定性。在一種實施方式中，將頭孢磺啶鈉乾燥到含水量在大約3.0>4.0%的範圍內。在一種實施方式中，將頭孢磺啶鈉千燥至晗水量在大約3.54.0%的範圍內。意外地發現，含水量在這一範圍內的頭孢磺啶鈉比含水量落在這一範圍之外(即更高的含水量或更低的含水量)的頭孢磺啶鈉表現出鵬的穩定性。可以採用現有技術熟知的任何方法，例如但不限於減壓乾燥和/或加熱千燥來乾燥頭孢磺啶鈉。雌地，當千燥時頭孢磺啶鈉呈粉末狀，因為具有高度的粒狀紋理或塊狀會包埋水分而使得水分的除去困難。可以M任怖見有技術中熟知的方法測定頭孢磺啶鈉的水含量，這些方法例如是但不限於，乾燥減重法或卡爾費舍滴定法。不希望受限於理論，認為通過本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉比起皿典型的方法製得的頭孢磺啶鈉具有改善的穩定性，因為Mil本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉與艦典型的方法製得的頭孢磺啶鈉相比具有更低的頭孢磺啶二鈉鹽的含量。不希望受限於理論，認為頭孢磺啶二鈉鹽比頭孢磺啶單鈉鹽更易於聯早。頭孢磺啶二鈉鹽可能的糊軍途徑如下所述(對於頭孢磺啶單鈉鹽，可能性較小)formulaseeoriginaldocumentpage12不希望受限於理論，認為通過本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉具有比通過典型的生產方法製得的頭孢磺啶鈉更低的頭孢磺啶二鈉鹽的含量，因為典型的製備方法採用頭孢磺啶的懸浮液，而本發明的方法採用頭孢磺啶溶液。如上所述，典型的製備頭孢磺啶鈉的方法的涉及往頭孢磺啶的懸浮液中加入氫氧化鈉。頭孢磺啶在水中是不溶的。當頭孢磺啶被氫氧化鈉去質子化時就形成頭孢磺啶單鈉鹽，而且，頭孢磺啶單鈉鹽比頭孢磺啶的水溶性更好。然而採用氫氧化鈉將頭孢磺啶去質子化是一個緩慢的過程，因為氫氧化鈉溶解在水中，而不溶性的頭孢磺啶婦J^中不能被溶解。因此，在溶液中的氫氧化鈉更容易與一旦形成同樣在溶液中的單鈉鹽進行反應，並產生頭孢磺啶二鈉鹽，而不太容易與不在溶液中的頭孢磺啶反應。相比之下，本發明的方M用了頭孢磺啶在機溶劑中的溶液。因此，當把鹼(例如，氫氧化鈉)加入到M磺啶溶液中時，優選的反應是鹼簡單地與頭孢磺啶(因為兩者均在溶液中)發生反應而簡單地形成頭孢磺啶的單鈉鹽。本發明的方法有禾盱頭孢磺啶單鈉鹽的形成，並且使頭孢磺啶二鈉鹽的形成最小化。本發明的方法的另一館點是所製得的頭孢磺啶鈉ltM31典型的製備方法製得的頭孢磺啶鈉的純度高。不希望受限於理論，認為頭孢磺啶的純度的提高是因為典型的製備方法4柳在水中的氫氧化鈉，而在鹼性剝牛下頭孢磺啶在水中是不穩定的。不希望受限於任何已知理論，認為在鹼性條件下，頭孢磺啶鈉在水中通過以下途徑糊早formulaseeoriginaldocumentpage13本發明的製備方法，是在溶液中進行的方法，比典型的製備方法更快，因此，提供較少發生,反應的時間並且也是耗費時間較少的。本發明還涉3U1M本發明方法製備的頭孢磺啶。在一種實施方式中，本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉包含少於大約20%的頭孢磺啶二鈉鹽。在一種實施方式中，通過本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉包含少於大約15%的頭孢磺啶二鈉鹽。在一種實施方式中，il31本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉包含少於大約10%的頭孢磺啶二鈉鹽。在一種實施方式中，S3i本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉包含少於大約5%的磺啶二鈉鹽。在一種實施方式中，ilil本發明的方法製得的頭孢磺啶鈉包含少於大約2%的頭孢磺啶二鈉鹽。通過原子吸收光譜法來測定頭孢磺啶鈉樣品中鈉的含量可以定量地確定頭孢磺啶二鈉鹽的含量。在本發明的方法中使用的頭孢磺啶ifciMk從二甲基甲翻安中結晶製得，任;^ife從與水組合的二甲基甲醯胺中結晶製得。不希望受限於理論，認為使用二甲基甲,安來結晶提供了純度好於用其他翻IJ結晶得到的頭孢磺啶。因此，使用從二甲基甲翻安中結晶得至啲頭孢磺啶提供了可以從頭孢磺啶得到的具有較高純度的頭孢磺啶鈉，所述頭孢磺啶經過結晶或已經從除二甲基甲之外的溶劑中結晶。還發現jlil本發明的方法製得的頭孢磺啶以兩種晶型，即多晶型形式存在。具體地，頭孢磺啶鈉可以是球狀結晶或針狀結晶。M它們在顯微鏡下的外觀或它們的粉末衍射圖(PXRD)，這些晶型可以互相被區分或與其它的固態形式相區分。本領域技術人員熟知的用於表徵固態形式的其它方法也可以被用於確定頭孢磺啶鈉晶體是否是針狀的或是球狀的。這些方^S括，但不限於，固態NMR、固態IR和差示掃描量熱法(DSC)。球狀的頭孢磺啶鈉是艦本發明的方法艦採用一種極性的非質子性凝怖為有機溶劑，任與水組合而得到的。M的極性非質子性歸抱括但不限於二甲基甲醯胺和二甲基亞碸。皿地，有機溶劑是二甲基甲,安。例如，球狀的頭孢磺啶鈉可以通過本發明的方法採用二甲基甲翻安-水作為溶劑並使頭孢磺啶鈉沉澱來製備，如實施例4中鄉iJ說明。圖1鄉喊明了通發明的方法製得的頭孢磺啶鈉球狀晶條顯微鏡下的夕卜觀。針狀的頭孢磺啶鈉晶體是M:本發明的方法採用C,"Q醇作為有機溶劑，雌地與水組合而得到的。雌地，有機翻提乙S享。例如，針狀的頭孢磺啶鈉可以ilil本發明的方法採用乙S^水作為竊(諫溶解頭孢磺啶並用額外的乙醇作為抗溶劑來使頭孢磺啶鈉沉澱而得到，如在實施例2中所舉例說明的。圖2舉例說明了在顯微鏡下通過本發明的方法製得的針狀晶體的外觀。圖3舉例說明針狀結晶的PXRD圖。在圖3中的PXRD圖顯示了在20(±20)值處的峰26值強度(高度)4.827715018.452211389.7885204313.0059276714.7760230217.0952289017.8094342818,584137519.790593521.4796123712.463810221.6032414422.589544622.720386123.343770424.389888724.830246325.414961725.823743926.351165326.905715027.716340428.257616928.716125629.151116930.294569530.362556731.619013431.1577197532.472115132.735942733.252127533.636025934.063012934.809230135.101061836.122813836.164137436細510637.766123339.324234639.950031540.25461454U60025641.931219842.225512143.87489844.951218745.67546546.51769248.570516549.27939850.35208050.99004051.92446354.09628255.74405356.50774257.96674259.64138861.05193462.35034162.96975420.466330921.1086564在一種實施方式中，針狀晶體的pxrd圖在下列2e(i2e)m顯示出如下特徵峰4.83、8.45、9.79、13.00、14.77、17.09、17.81、21.48、30.29、31.16。在一種實施方式中，針狀晶體的pxrd圖下列2e(士2e)值處顯示出下歹遊徵峰:4.83、8.45、9.79、13.00、14.77、17.09、17,81、18.58、19.79、21.48、22.59、23,34、24.38、24,83、25.41、25.82、26.35、26.91、27.71、28.26、28.72、29.15、30.29、31.16、35.10、36.12。在一種實施方式中，針狀結晶的pxrd圖和圖3的pxrd圖基本上一致。本發明還指向--種針狀頭孢磺啶鈉結晶。本發明還指向一種球狀頭孢磺啶鈉結晶。針狀結晶比球狀結晶更穩定。無需進--步的加工，認為本領域技術人員採用先前的描述可以禾,本發明達到最完全的程度。以下實施例只是舉例說明，其不以任何方式限制本公開。實施例實施例h從二甲基甲鵬安中重結晶頭孢磺啶游離酸如下提供了用於從二甲基甲,(DMF)中重結晶頭孢磺啶游離酸的方法。1.稱取10.0g頭孢磺啶游離酸粉末到500mL燒瓶中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫熱至室溫。2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。3.停止攪伴，將溶液冷卻，在4'C下存方做夜以itf共頭孢磺啶游離酸結晶。通過真空過濾來收集頭孢磺啶游離酸的結晶。使用7K(2x30mL)、乙SI(2x30mL)和乙釅30mL)洗滌結晶。4.然後在更高的真空下在P20s上乾燥結晶。5.使用HPLC測定最終產物的純度。6.產率為80-85%。實施例2:頭孢磺啶酸向單鈉鹽的轉化ilil下列方法從頭孢磺啶製備了頭孢磺啶鈉1.稱取30.0g(56.1醒ol)的頭孢磺啶游離酸粉末到500mL^f瓦中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫熱至室溫。2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入175mL的乙醇，以提供懸浮液。3.在攪拌下，往懸浮液中加入120mL去離子水(DI水)，以提供澄清溶液。4.稱取5.064g(6U6mmol)的557jC醋勝內到250mL的MS:中，然後往^)f瓦中加入180mL水以提供澄清溶液。將溶液冷卻到0-5°C。5.使用力fl料漏鬥，並且採用劇烈攪拌，同時監測pH，緩慢地將醋勝內溶液滴加到頭孢磺啶溶液中(快速加入會導致形成不想要的共沉澱物)。6.繼續加入醋—勝內，一直到最終的pH大約在4.0425之間。達到4.2的pH，需要大約165mL的醋M(過高的pH值指示形成了二鈉鹽，而過低的pH值指示依然存在酸的形式)。7.將中和過的頭孢磺啶溶、Mil布氏過濾漏鬥過濾。8.^ffi加料漏鬥，並且在劇烈攪拌下(250ipm)，用另夕卜的漏鬥往澄清的、過濾後的、中和後的頭孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。當乙醇的加入幾乎^;時開始結晶(加入乙醇時太快和/或使溶液冷卻可能會形成不想要的共沉澱物)。9.將反應混^l靜置約4個小時以允許結晶完全。10.M真空過濾來收集頭孢磺啶單鈉鹽，並且用乙斷2x30mL)和乙噴30mL)洗滌濾餅。11.將過濾後的物質在高真空下在P205上乾燥直到含水量在3-3.6%的範圍內。在千燥時，周期性地將物質研碎。高度的顆粒化紋理或i央狀化JI^物質中可能包埋有7K份。正如在這裡所討論的，較高的水含量會損害最終產物的穩定性。12.使用HPLC測定最終產物的純度。典型地，Mi^鑑定的方法製得的頭孢磺啶鈉的純度在98%以上。13.ffiil將母液置於4X:下過夜可以從母液中獲得第二批結晶。14.ilil顯微鏡確認晶形。所得到的晶體為針狀晶體。15.產率為80-85%。應當保護終產物避免暴E^光、熱和潮溼的環境下。將終產物儲存在-20。C。實施例3:含7jC量對，磺啶鈉穩定性的影響將根據實施例2中描述的方法製得的三個批次的頭孢磺啶鈉儲存在55'C和4(TC下。4頓HPLC觀i澱樣品的純度作為時間的函數。這些批次的頭孢磺啶鈉的含水量為3.1%、3.6%和3.2%。還測定了凍幹後的含水量大約為5>6%的頭孢磺啶樣品在55。C下的穩定性。fflil將頭孢磺啶分散^7乂中，加入氣氧化鈉直到頭孢磺啶溶解，然後itil凍幹除去水分，製得了凍幹的樣品。將對應於頭孢磺啶的HPLC峰面積用於測定純度。使用以下分析測定方絲測定純度緩衝液和自廿1.25mM醋,pH4.5a.量取2L的HPLC水b.加入4.1g的醋酸鈉c.混合到^^解d.用HPLC級醋酸調節pH至4.5e.Mil尼龍過濾器過濾溶液2.3%乙腈-97o/o25mM醋MpH4.5(流動相A)a.量取1940mL的25mM醋酸鈉到2L的^f瓦中b.加入60mL的HPLC級的S昔Mc.混合均勻3.HPLC級的乙腈(流動相B)a.將乙腈轉移到1L的燒瓶中。樣品庫恪1.稱取約1Omg的頭孢磺啶置於15mL圓錐形管中。2.加入等量的流動相A,混合到溶解(lmg/mL的頭孢磺啶儲備液)。3.將1mL的頭孢磺啶儲備液轉移到另一個15mL的圓錐形管中。4.加入7mL的流動相A,製得0.125mg/mL的頭孢磺啶溶液。5.M尼龍針管過濾器將溶液過濾到HPLC小瓶中。6.MHPLC使用如下的條ft^析樣品。HPLC方法柱子PhenomenexLuna5umC18(2)100A，50x3.00畫泵A-流動相A泵B-流動相B^B^:1mL/min檢測波長254nm溫度環境運行時間8辨中初始割牛100。/。泵A-0。/o泵B梯度Beckman系統時間(分)組件函數值擀賣時間(分)0.30泵%B70.002.503.50泵%B0.000.508.00檢測器停止±^梯度可以被概括如下在0°/。8維持0.3併巾；在0.3併中時運行梯度到70%B持續2.5併中；在70%B時持續1^H巾；在3.55H中時返回0%B^f^賣0.5併中；在0%B時運行到8.00辦中標記。穩定性研究的結果被提供在下表中在55E時的穩定性tableseeoriginaldocumentpage21在40。C時的穩定性tableseeoriginaldocumentpage22穩定性研究結果顯示，通過本發明的方法製得的含水量大約在3%至4%重量的頭孢磺啶鈉比採用典型的生產方法製備然後皿凍幹除去水以提供含水量大約在5-6%重量的頭孢磺啶鈉而得的頭孢磺啶鈉更穩定。認為含水量小於2%的頭孢磺啶鈉也比較不穩定。圖3的PXRD圖譜對應於頭孢磺啶鈉的批次1。使用下列參數來測定PXRD圖譜。RigakuUltima-Hie:晰射儀射線CuK-Ot功率40KV,44mA布拉格-布萊恩塔尼仲聚焦光學光學2.5。入射光束索勒狹縫12mm限高狹縫(光束罩)可鄉散狹縫(0-10mm)2.5。衍射光束索勒狹縫可變,狹縫(0-20mm)0.6mm接收狹縫P濾光器閃爍檢測器採用3.6°/min的掃描速度和0.03°的2e為步長，掃描2-65°20。實施例4:娜黃啶酸轉化成單鈉鹽畫球狀晶體將頭孢磺啶(5.0762g)溶解於1.0mL的DMF中，並且用冰浴冷卻。邊攪拌，邊將這一冷的、黃色的、糖漿狀的溶液加入到含l.l當量在15mL水中的醋酸鈉。將混合物在冰點皿攪拌10多併中。將混^)^CA冰箱過夜。過濾頭孢磺啶鈉，並且在減壓下加熱千燥至恰水量大約為3.18%重量。得到2.82g的頭孢磺咬鈉(63%)。所得到的晶體的顯微鏡分析顯示頭孢磺啶鈉是球狀晶體。實施例5:頭孢磺啶針狀結晶和球狀結晶的穩定性按照與實施例2類似的方法製得頭孢磺啶鈉針狀晶體，晶體的含水量大約為3.23%重量。按照與實施例3類似的方法製得頭孢磺啶鈉球狀晶體，晶體的含水量大約為3.18%重量。穩定性研究顯示，針狀結晶比球狀結晶更穩定。本發明的保護範圍內不限於實施例中所公開的具體實施方式，這些實施例只用作舉例說明本發明的一些方面，任何功會讓等價的實施方式均在本發明的保護範圍內之內。事實上，對於本領域技術人員顯而易見的是，除了這S^公開和描述的本發明之外，對本發明進行的許多修改也落入權利要求的保護範圍內。全部的參考文獻都是以全文引用的方式在此作為參考。權利要求1.一種製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於包含有機溶劑的溶劑中以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉溶液，以及(iii)從該頭孢磺啶鈉溶液中分離出頭孢磺啶鈉。2.權利要求l所述的方法，其中所述的包含有機溶劑的溶劑是基本上不含有另一種有機翻啲二甲基甲,。3.權利要求2所述的方法，其中所述的包含有機溶劑的溶劑是二甲基甲醯胺和水的混合物。4.權利要求l所述的方法，其中所述的包含有機溶劑的目IJ還包含水。5.權禾腰求l所述的方法，其中所述鹼的鈉鹽是羧酸根陰離子的鈉鹽。6.權利要求5所述的方法，其中所述鹼的鈉鹽是醋,。7.權利要求l所述的方法，其中將所述的鹼的鈉鹽的溶液加入到頭孢磺啶的溶液中。8.權利要求7所述的方法，其中所述的鹼的鈉鹽的溶液是水溶液。9.權利要求6所述的方法，其中將醋,溶液加入到頭孢磺啶的溶液中。10.權利要求9所述的方法，所述的醋,內溶液J^7K溶液。11.權利要求l所述的方法，通過向頭孢磺啶鈉的溶液中加入抗溶劑而使頭孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來。12.權利要求ll所述的方法，其中所述的包含有機歸啲翻提二甲基甲翻安或二甲基甲翻安和水的混合物，並且所述的抗溶劑是水。13.製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於二甲基甲翻安或二甲基甲與水的混合物中以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉溶液，以及(in)從該頭孢磺啶鈉溶液中分離出頭孢磺啶鈉。14.權利要求13所述的方法，其中所述鹼的鈉鹽是羧酸根陰離子的鈉鹽。15.權利要求14所述的方法，其中所述羧酸根陰離子的鈉鹽是S昔勝內。16.權利要求15所述的方法，其中將醋,內溶液加入到頭孢磺啶的溶液中。17.權利要求13所述的方法，其中的鈉鹽的溶液加入到頭孢磺啶的溶液中。18.權利要求13戶萬述的方法，皿向頭孢磺啶的溶液中加入抗溶劑而使頭孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶的溶液中分離出來。19.權利要求18所述的方法，所述抗溶劑是水。20.M31權利要求1所述的方法製備的頭孢磺啶鈉。21.權禾腰求20所述的頭孢磺啶鈉其中從頭孢磺啶鈉的溶液中分離出來的頭孢磺啶鈉含有少於大約5%的頭孢磺啶二鈉鹽。22.權利要求1所述的方法，還包括將頭孢磺啶鈉乾燥到含7K量在大約2.54.5%重量的範圍內。23.權禾腰求9所述的方法，還包括將頭孢磺啶鈉乾燥到含7K量在大約為2.54.5%重量的範圍內。24.製備頭孢磺啶鈉的方法，包括(i)將頭孢磺啶溶解於乙醇或乙醇與水的混，中以提供頭孢磺啶溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，並且Oii)從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。25.權利要求24所述的方法，其中所述鹼的鈉鹽是羧酸根陰離子的鈉鹽。26.權利要求25所述的方法，其中所述羧酸根陰離子的鈉鹽是醋酸鈉。27.權利要求26所述的方法，其中將醋^l內溶液加入至跌孢磺啶的溶液中。28.權利要求24所述的方法，其中將所述鹼的鈉鹽溶液加入到頭孢磺啶的溶液中。29.權利要求24所述的方法，ilii向頭孢磺啶的溶液中加入抗溶劑而使頭孢磺啶鈉沉澱來將頭孢磺啶鈉從頭孢磺啶的溶液中分離出來。30.權利要求29所述的方法，所述抗溶劑是乙醇。31.ilil權利要求30所述的方法製備的頭孢磺啶鈉。32.頭孢磺啶鈉的針狀晶體。33.頭孢磺啶鈉的球狀晶體。全文摘要本發明涉及製備頭孢磺啶鈉的方法。該方法包括(i)將頭孢磺啶溶解於包含有機溶劑的溶劑中以提供頭孢磺啶的溶液，(ii)往該頭孢磺啶溶液中加入大約1當量鹼的鈉鹽以提供頭孢磺啶鈉的溶液，以及(iii)從該頭孢磺啶鈉的溶液中分離出頭孢磺啶鈉。文檔編號A61P31/04GK101575346SQ200910141998公開日2009年11月11日申請日期2009年5月7日優先權日2008年5月7日發明者E·奧伯爾,H·李,Y·V·S·N·穆爾蒂申請人:艾德克斯實驗室公司