注射用甲硫氨酸維b的製作方法
2023-12-09 04:32:41 3
專利名稱：注射用甲硫氨酸維b的製作方法
技術領域：
本發明涉及甲硫氨酸維B1注射劑及其製備方法。
背景技術：
甲硫氨酸和維生素B1的複合製劑。本品為肝輔助用藥，本品能改善肝臟機能，多數的肝膽疾病，特別是急慢性肝炎、肝硬化，尤其是對脂肪肝有特別的療效；肝內膽汁鬱積、酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療，清除心腦血管的脂肪。治療動脈硬化引起的各種疾病，並可作為治療神經炎和心肌炎的輔助藥物，有利於胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。
目前，國內市場已有甲硫氨酸維B1注射液的生產與銷售，其規格為2ml甲硫氨酸40mg與維生素B14mg，5ml甲硫氨酸100mg與維生素B110mg。
本申請人參照《國家藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準第十五冊》收載的甲硫氨酸維B1注射液質量標準及說明書，為方便臨床用藥、根據臨床用藥量大、產品質量可控、運輸便利等特點，本公司研製了質量穩定可靠的注射用甲硫氨酸維B1。
發明內容
本發明提供的注射用甲硫氨酸維B1，除含有有效成分甲硫氨酸和維生素B1外，還含有賦形劑，賦形劑在凍幹溶液中的濃度是8～12％。
凍幹製劑要達到好的外觀、溶解性和成形性，凍幹時必須使用合適的賦形劑，結合主藥的物理化學性質，我們選用了當今應用較多的賦形劑甘露醇，經試驗甘露醇對其起到了良好的賦形作用。
根據臨床用藥量，優選每瓶注射用甲硫氨酸維B1中含甲硫氨酸和維生素B1分別為40mg和4mg，或100mg和10mg。
製備本發明提供的注射用甲硫氨酸維B1的工藝如下。
1、配料甲硫氨酸及維生素B1用水溶解後，再加入賦形劑完全溶解，加注射用水，調pH值，使pH值在3.5～6.5之間，並且賦形劑的濃度為8～12％；2、除去細菌和熱原；3、分裝取少量超濾後藥液測定含量，按計算值將藥液分裝於西林瓶中；4、冷凍乾燥冷凍乾燥過程及技術指標如下預凍將製品溫度迅速降至-40℃～-45℃，保溫4h；升華乾燥初始擱板溫度為-45℃，凝結器溫度為-55℃，乾燥箱真空度保持在20Pa以下，不斷加熱升華，至-8℃製品冰層基本消失；二次乾燥擱板溫度逐漸升至40℃，保溫乾燥，凝結器溫度為-50℃，乾燥箱真空度5～6Pa；5、密塞壓蓋檢驗、包裝。
其中，上述第4步中預凍時間為4小時，二次乾燥的時間優選14小時。
本發明提供的針對甲硫氨酸維B1的凍幹工藝，能獲得質量穩定的注射用甲硫氨酸維B1。
圖1是注射用甲硫氨酸維B1凍幹曲線。
具體實施例實施例1選用加入同樣的主藥，加入三個不同量的甘露醇進行了凍幹試驗，並對三批樣品進行了含水量、成形性、外觀、酸度、溶解性的考察。結果如下表1 支架劑不同用量的考察結果 從上表可看出，三個處方的酸鹼度、外觀、成型性、含水量、溶解性均好，但處方1成形較差，處方2、處方3均能達到好的凍幹效果，但從經濟效益方面考慮，我們選用處方2即選用每支加入120mg甘露醇作為支架劑。
實施例21、配料稱取處方量甲硫氨酸40g及維生素B14g加水1600ml，邊加入邊充分攪拌，待甲硫氨酸及維生素B1完全溶解後，再加入處方量甘露醇，攪拌使之完全溶解，加注射用水定容至全量2000ml。
2、pH值用0.1mol/L鹽酸溶液調pH值，使pH值在6.0。
3、超濾用分子量10000的超濾器濾過(以除去細菌和熱原)。
4、分裝取少量超濾後藥液測定含量，按計算值將藥液分裝於西林瓶中，每瓶約2.0ml左右。
5、冷凍乾燥將冷凍乾燥機乾燥箱溫度預冷至-40℃，分裝後製品立即送入凍幹機乾燥箱中進行冷凍乾燥，時間維持30小時。冷凍乾燥過程及技術指標如下預凍將製品溫度迅速降至-40℃，保溫4h。
升華乾燥初始擱板溫度為-45℃，凝結器溫度為-55℃，乾燥箱真空度保持在20Pa以下，不斷加熱升華，至-8℃製品冰層基本消失，此過程約12h左右。
二次乾燥擱板溫度逐漸升至40℃左右，保溫乾燥，凝結器溫度為-50℃，乾燥箱真空度5～6Pa，此過程約14小時。
詳細過程請參考圖1。
6、密塞壓蓋在冷凍乾燥中壓蓋，取出冷凍乾燥後製品，移入軋蓋機進行壓蓋。
7、檢驗按擬定標準檢驗。
8、包裝按擬定包裝進行。
實施例3製成品質量檢驗。
按照上述實施例工藝製備3批樣品，每批2000支，並對3批樣品進行檢驗，結果見表1。
表1 注射用甲硫氨酸維B1檢驗結果
實施例4製成品穩定性實驗1、考察項目外觀性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關物質、澄明度、甲硫氨酸含量及維生素B1含量。
2、檢驗依據外觀性狀、酸度、溶液的澄清度與顏色、有關物質、澄明度及甲硫氨酸含量及維生素B1含量各項按本品申報資料11號研究資料所附註射用甲硫氨酸維B1質量標準考察。
3、試驗方法取供試品一批(批號030717)，置於影響因素試驗的條件下，影響因素為光照4500LX；高溫40℃與60℃；高溼RH75％與RH92.5％觀察10天，分別於0天、5天及10天時取樣，觀察外觀性狀有無變化，檢查酸度、溶液的澄清度與顏色、水分、有關物質、澄明度及測定含量等項目，與0月的結果進行比較。
4、試驗結果4.1光照(4500LX)5天、10天取樣測定結果見表2。
4.2高溫40℃5天、10天取樣測定結果見表3。
60℃5天、10天取樣測定結果見表4。
4.3高溼RH75％5天、10天取樣測定結果見表5。
RH92.5％5天、10天取樣測定結果見表6。
5、結論上述影響因素試驗結果表明注射用甲硫氨酸維B1在上述各影響因素條件下放置10天，除光照條件下有關物質稍有增加外，其餘各項均無明顯差異。
表2 注射用甲硫氨酸維B1影響因素試驗(光照)結果
表3 注射用甲硫氨酸維B1影響因素試驗(高溫40℃)結果 表4 注射用甲硫氨酸維B1影響因素試驗(高溫60℃)結果
表5 注射用甲硫氨酸維B1影響因素試驗(高溼RH75％)結果 表6 注射用甲硫氨酸維B1影響因素試驗(高溼RH92.5％)結果
權利要求
1.注射用甲硫氨酸維B1，除含有有效成分甲硫氨酸和維生素B1外，還含有賦形劑，賦形劑在凍幹溶液中的濃度是8～12％。
2.根據權利要求1所述的注射用甲硫氨酸維B1，其特徵在於賦形劑優選甘露醇。
3.根據權利要求1所述的注射用甲硫氨酸維B1，其特徵在於每瓶中含甲硫氨酸和維生素B1分別為40mg和4mg，或100mg和10mg。
4.權利要求1所述的注射用甲硫氨酸維B1的製備方法，其特徵在於該製備方法的包括下列步驟1)配料甲硫氨酸及維生素B1用水溶解後，再加入賦形劑完全溶解，加注射用水；調pH值在3.5～6.5之間；2)除菌和熱源去除；3)分裝取少量超濾後藥液測定含量，按計算值將藥液分裝於西林瓶中，4)冷凍乾燥冷凍乾燥過程及技術指標如下預凍將製品溫度迅速降至-40℃～-45℃；升華乾燥初始擱板溫度為-45℃，凝結器溫度為-55℃，乾燥箱真空度保持在20Pa以下，不斷加熱升華，至-8℃製品冰層基本消失；二次乾燥擱板溫度逐漸升至40℃，保溫乾燥，凝結器溫度為-50℃，乾燥箱真空度5～6Pa；5)密塞壓蓋檢驗、包裝。
5.根據權利要求4所述的注射用甲硫氨酸維B1的製備方法，其特徵在於第4步中預凍時間為4小時，二次乾燥的時間優選14小時。
全文摘要
本發明涉及甲硫氨酸維B
文檔編號A61P1/00GK1903204SQ200510031928
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月27日 優先權日2005年7月27日
發明者黃毅, 熊俊宇, 劉遵路 申請人:武漢同源藥業有限公司