輸精管吻合術用聚合物支架的製作方法

2023-12-06 20:42:06 4

專利名稱：輸精管吻合術用聚合物支架的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的醫療設備，該醫療設備用來促進和輔助被稱為輸精管吻合術的泌尿科手術的進行。輸精管吻合術是通常作為男性節育方法而施行的輸精管結紮術的逆轉手術。相對而言，輸精管結紮術比較簡單，從20世紀20年代起就按照常規的原則來施行。在施行局部麻醉之後，在陰囊上一側睪丸的上方切開一個小的切口，輸精管的一小部分於是被切除(圖1)，斷口端部打上結或灼合以阻止它們的再結合。手術是在兩側睪丸的上部進行的。
輸精管結紮術在短期內會產生一些副作用(例如些許腫脹並且亦或可能發炎)，輸精管結紮術是一種流行並且非常有效的節育方法，其可靠性好、經濟划算、無需維護而且基本上不會有不適感。
如果由於某種原因，男性希望恢復其生育能力，已經開發了一種被稱為輸精管吻合術的顯微外科手術可以對輸精管結紮進行逆轉。在大多數的病例中施行的輸精管吻合術還算是成功的，儘管比照初始狀況而言觀察到相當程度的精子數量和質量的下降。而且，長期而言，例如由於輸精管在吻合部位緩慢縮窄的結果，精子的質量會進一步的下降。泌尿科醫師取得共識的是，原始輸精管結紮和輸精管吻合術的間隔時間是預估輸精管吻合手術成功性的一個重要指標。
因此本發明的一個目的是提供能夠使輸精管吻合術有效和快速地進行的手段。
因此，本發明涉及一種用於哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫用器件。
該器件也被稱為「支架」(stent)，用來幫助輸精管的兩斷端的再結合，使得不發生在接合位置處的輸精管內腔的縮窄。所述支架至少通過三處縫合固定到位，以防止精液洩漏和外部支架的脫位。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側斷端和輸精管腹側斷端，支架這樣被固定到其位置。為了要在體內植入這樣的一個器件，該器件應該能為身體所接納。
因此優選所述器件由生物相容性材料製成。這也將使不希望的副作用如發炎、排斥反應、結疤和/或凝血的發生機會最小化。
為了使用所述支架幫助輸精管的兩斷端的再結合，使得不發生在接合位置處的輸精管的內腔的縮窄，可以採用特定的形狀來提供這些特點。
因此，在本發明的一個實施方式中，所述管狀醫用器件的兩端呈圓錐狀，如圖2B中所示。圖2B中的角α的合適值範圍在30-80°，優選在40-70°，比如60°。
這樣具有如下的優點，即該支架可以容易地插進輸精管的兩斷端。
所述支架可以提供有能夠將其固定到位的設置。優選採用脊的形式，所述脊可以設置在該器件的中間部位。所述脊的基本功能是防止支架從接合處移開。在一個優選的實施方式中，所述管狀醫用器件在器件的中間部位包含一個脊。因此任何可以使支架保持其位置的措施都可以視為本發明的一種實施方式。
泌尿科醫師們採用三處縫合，將所述支架固定到其位置。每一處的縫合都連接輸精管睪丸側斷端和輸精管腹側斷端，支架這樣被固定到其位置。
為將支架固定到位，製造支架的生物相容性材料最好具有某些特性。為將支架固定到位，如果材料在插入到輸精管時具有一定的硬度是有利的，而在插入並縫合後，又希望支架能夠較好地適合輸精管的組織特性。因此根據本發明設計的材料在植入後由於吸收水分而膨脹。支架的構造於是具有了比得上原有輸精管及其周圍組織的機械特性。
原則上，輸精管吻合術用支架可以由任何適當的聚合物材料製造。所用材料可以具有相似的或稍微不同的膨脹特性。採用親水性成分不佔有優勢的聚合物材料可以得到能在更長的時間範圍(time-window)內操作處理的支架，從而使得輸精管吻合術更加容易進行。然而，在例如為了提供不同的膨脹特性而改變聚合物材料的成分時，不應該減損聚合物材料的生物相容性。
選擇聚合物材料的成分時，膨脹發生的時幀(time-frame)可以是變化的。如果手術快速進行，支架膨脹的時幀為1-2分鐘之內或更長是合適的。
因此，優選所述可植入的醫用器件所用的生物相容性材料在乾燥狀態下具有硬挺性，在潤溼狀態下具有橡膠狀力學性能。
本發明的另一個目的是提供用於構造所述支架的材料。本發明因此包括用於構造所述支架的生物材料和該生物材料的合成方法。
本發明因此還涉及一種親水性生物相容性材料，其包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間，優選在0.3到5之間，更優選在0.5到3之間。
在本發明的一個實施方式中，所述生物相容性材料還包含不大於80重量％的交聯劑。
據認為所述生物相容性材料中的親水成分在該材料插入輸精管後能夠提供彈性特徵。不希望被任何理論所束縛，我們認為生物相容性材料的膨脹是由於材料吸收水分引起的。這也是在選擇生物相容性材料中親水成分時的一個標準。
在本發明的一個實施方式中，所述親水材料選自其上帶有親水性側鏈的甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2-羥乙酯，甲基丙烯酸2-N，N-二甲基氨基乙酯，或者是諸如N-乙烯基吡咯烷酮的化合物。在一個優選的實施方式中，所用親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
在本發明的一個實施方式中，所述疏水材料選自疏水的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，優選甲基丙烯酸正丁酯。
所述生物相容性材料還包含一種能夠交聯所述親水和疏水成分的交聯劑。
在本發明的一個實施方式中，所述交聯劑選自具有親水特性的甲基丙烯酸酯型雙官能反應性單體，優選四甘醇二甲基丙烯酸酯。
反應性單體(親水和疏水成分)連同交聯劑一起發生聚合反應。本發明因此還涉及到一種親水性生物相容性材料的製備方法，其包括其包括使親水成分、疏水成分和交聯劑聚合。
在本發明的一個優選實施方式中，聚合後得到的材料是一種親水性的三維聚合物網絡，其組成中包含N-乙烯基吡咯烷酮作為親水組分，其它的組分為甲基丙烯酸正丁酯(疏水部分)，和雙官能交聯劑分子四甘醇二甲基丙烯酸酯。
所述生物相容性材料可以被製成均質的玻璃狀杆體，在保持材料無水的情況下，由這些杆體可以機械加工出所述的聚合物支架。可以使用計算機控制的車床/軋制工具來製備所述的支架，也可以使用其它的可以使該材料成形的技術。
所述支架已經使用兔子標本作過輸精管吻合術試驗。
手術操作的詳細資料在實施例2中敘述。


圖1表示輸精管結紮後和輸精管吻合前的情形，可見輸精管的兩端。
圖2A表示根據本發明的輸精管吻合術用支架的示意圖。
圖2B表示圖2A中的支架的示意圖，包括以mm表示的尺寸。
圖2C表示在顯微鏡(放大倍率為9倍；支架長度為9mm)下觀察到的根據本發明的支架的圖像。該支架材料得自N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，使用四甘醇二甲基丙烯酸酯作為雙官能交聯劑。
圖3A輸精管吻合術用支架的橫斷面顯微圖片，所述支架在植入#3兔子體內15周以後取出。
Figure 3B同一輸精管在接近支架近端大約1cm處的橫斷面顯微圖片。
實施例1親水性生物相容的輸精管吻合術用支架材料的製備。
輸精管吻合術用支架的構造材料由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸正丁酯，以及雙官能交聯劑四甘醇二甲基丙烯酸酯製得。採用AIBN作為自由基引發劑引發這些反應性物質之間的聚合。
典型的，混合N-乙烯基吡咯烷酮(25.83g，232mmol)、甲基丙烯酸正丁酯(14.17g，355mmol)和四甘醇二甲基丙烯酸酯(220mg，0.2mol％)以及AIBN(24mg，0.044mol％)，並轉移至特氟隆管中(長20cm，內徑8mm，外徑10mm)。這些管的一端用玻璃塞緊密封住，將管子置入恆溫油浴中，所述油浴連接著一個時間/溫度控制系統(PM Lauda，Kningshofen Germany)。隨後，運行如下的時間/溫度曲線(i)初始60分鐘從環境溫度升溫至60℃；(ii)接著300分鐘恆溫60℃；(iii)接著60分鐘升溫至80℃；(iv)接著240分鐘恆溫80℃；(v)接著60分鐘升溫至100℃；(vi)接著240分鐘恆溫100℃；(vii)冷卻至環境溫度(非強制)。通過上述步驟可以制出期望的材料，小心打開特氟隆管，得到硬質透明玻璃狀的杆體。杆體的上下部分被切掉不要。通過機械加工由剩餘的材料制出輸精管吻合術用支架。
實施例2
使用所述輸精管吻合術用支架再造兔子標本輸精管的研究。
在研究中用26隻紐西蘭白兔來評價所述輸精管吻合術用支架的性能。切除動物的輸精管(左和右)，並且或者採用支架方式(n＝13)或者採用單層顯微外科端對端吻合手術(n＝13)使之再接合。
精子細胞計數顯示了該支架的功效。而且可以確定的是，手術操作顯著加快和簡化了。精液分析的結果匯總在表1和2中。
表1.對帶有兩個植入微支架的兔子測得的精子細胞濃度

表2.對採取常規端對端輸精管吻合術的對照組兔子測得的精子細胞濃度

從表1和2的數據可以清楚的看到，與對照組相比較，採用本發明的支架的手術組動物的術後精細胞濃度有提高。並且，手術時間，即手術的持續時間，大大縮減了，下面表3的數據明顯地表明了這一點，其表明通過採用本發明的支架，手術時間明顯縮減。
表3.採用支架的試驗組和常規再造的試驗組的手術時間(p＜0.001)

此外，通過支架的應用，可以使人員和醫療設備的更加有效的利用。這個結果的意義是重要的，因為顯微外科輸精管吻合術已經被認為是輸精管切除術引起的障礙性精子缺乏症的首選治療方法，這強調了本發明的重要性。
手術後14-15周進行了組織學的研究。將編號1、2和3的兔子的包含一個輸精管吻合術用支架的輸精管固定於福馬林中，製備多個橫斷面片斷，並用光學顯微鏡檢查。3隻兔子中，沒有一隻觀察到在圍繞輸精管吻合術用支架周圍的輸精管上的組織反應。輸精管吻合術用支架內腔在其整個長度上是敞開的，有利於精子通過接合處。
圖3表示了一個有代表性的輸精管吻合術用支架的橫斷面顯微圖片(蘇木精/曙紅染色)，所述支架在植入#3兔子體內15周以後取出(圖3A)。圖3B表示同一輸精管在接近支架處的橫斷面顯微圖片。
從圖中可以清楚地看出根據本發明的支架適用於輸精管吻合術。
這個初步研究明顯表明了輸精管吻合術用支架的有效性。在兔子標本試驗中可以順利的完成輸精管吻合術，通過使用支架形成一個別致的支架管腔，而支架的生物-材料不產生不利的效果。而且，在將採用支架的試驗組和常規再造的試驗組相比較時，沒有發現縮窄現象。
所述醫用器件在吻合位置處對輸精管提供力學支撐，其對保持輸精管的開放是有功效的。而且，所述輸精管吻合術用支架很好地輔助並加快輸精管吻合術的進行。
在本發明的一個替代實施方案中，所述支架可以做成封閉的栓的形狀，而不是中空的管狀器件。其外部形狀和材質可以與上文所述相同。由於在該實施方案中的栓不是中空的，其可以用來在輸精管切斷後封閉輸精管睪丸側斷端。這樣可以密封住輸精管而達到有效的絕育，是常規的輸精管結紮的替代方案。這種絕育術的優點是，其逆轉手術相對容易進行，用上文所述的中空的支架取代該栓即可。
權利要求
1.用於哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫用器件，其包含一種親水性生物相容性材料，所述材料包含一種親水成分和一種疏水成分，所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.1到10之間。
2.根據權利要求1的可植入型管狀醫用器件，其中所述器件由生物相容性材料製造。
3.根據權利要求1或2的可植入型管狀醫用器件，其中所述管狀醫用器件的兩端呈圓錐狀。
4.根據權利要求1-3中任一項的可植入型管狀醫用器件，其中所述管狀醫用器件的中間部分包含一個脊。
5.根據權利要求1-4中任一項的可植入型醫用器件，其中所述生物相容性材料在乾燥狀態下具有硬挺性，在潤溼狀態下具有橡膠狀力學性能。
6.根據前述任一權利要求的可植入型醫用器件，其中所述親水成分和疏水成分的摩爾比在0.3到5之間，優選在0.5到3之間。
7.根據前述任一權利要求的可植入型醫用器件，其還包含不大於80重量％的交聯劑。
8.根據前述任一權利要求的可植入型醫用器件，其中所述親水材料是N-乙烯基吡咯烷酮。
9.根據前述任一權利要求的可植入型醫用器件，其中所述疏水材料是甲基丙烯酸正丁酯。
10.根據前述任一權利要求的可植入型醫用器件，其中所述交聯劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
11.製備根據前述任一權利要求所述的親水性生物相容性材料的方法，其包括使親水成分、疏水成分和交聯劑聚合，所述交聯劑優選為一種雙官能交聯劑。
12.根據權利要求11的方法，其中所述交聯劑是四甘醇二甲基丙烯酸酯。
13.根據權利要求11或12的方法，其中所述聚合是由自由基引發劑引發的，所述自由基引發劑優選為AIBN。
14.根據權利要求1-10的任何一項所述的或根據權利要求11-13的任何一項方法製得的用於輸精管吻合術的支架。
15.根據權利要求14的支架在製備輸精管吻合術器具中的應用。
16.根據權利要求14的支架在連接哺乳動物的生物管道中的應用。
全文摘要
本發明涉及用於哺乳動物輸精管吻合術的可植入型管狀醫用器件，其中該器件是由一種親水性生物相容性聚合物製成的，該聚合物包含一種親水成分，優選為N－乙烯基吡咯烷酮；一種疏水成分，優選為丙烯酸正丁酯；和一種交聯劑，優選四甘醇二甲基丙烯酸酯。本發明還涉及一種通過聚合其組成物質來製備所述聚合物的方法。
文檔編號A61F2/26GK1665456SQ03815215
公開日2005年9月7日 申請日期2003年4月25日 優先權日2002年4月25日
發明者亨裡克斯·約瑟夫斯·伊莉莎白·約翰內斯·弗裡霍夫 申請人:烏羅實業股份有限公司