一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物的製作方法

2023-12-05 15:14:41 4

專利名稱：一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種由頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物。
背景技術：
頭孢呋辛(Cefuroxime，CXM)為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著頭孢呋辛在臨床上廣泛應用，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發現，細菌對頭孢類藥物產生耐藥性的主要機制為產生特異性的內醯胺酶而分解藥物。為克服產內醯胺酶細菌對頭孢呋辛所造成的耐藥性，研製出頭孢呋辛與他唑巴坦組成的抗內醯胺酶抗菌素藥物組合物,例如，中國專利文獻CN1513457A中，公開了頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽重量比範圍為2:1至8:1的抗β-內醯胺酶抗菌素藥物組合物，該藥物組合物對產酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產氣桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株的抗菌作用明顯優於單用頭孢呋辛或其鹽，或他唑巴坦或其鹽的效果。頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物，作為一種雙組分注射用無菌粉末藥物，因兩主藥原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業生產中發現，進行分裝時，易因流動性、存在靜電等問題，影響藥物的分裝及最終產品中各組分的標示含量；製得的產品常會出現溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁等溶解現象，影響產品的品質。因此，在製藥實踐中，對頭孢呋辛與他唑巴坦藥物組合物進行研究，提高其溶解性，對保證藥品的安全和有效性，具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種由頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽易分裝，符合各活性成分的標示含量要求，該藥物組合物具有良好的溶解性，能快速的完全溶解，無結小塊或粘壁等現象，有效地保證了產品的品質，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末。上述頭孢呋辛或其鹽粉末,按重量計，優選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，更優選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，最優選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
特別是，上述藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 μ m 250 μ m。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,優選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,更優選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的80%以上。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,最優選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的90%以上。特別是，上述藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末的粒徑全部> 150 μ m。上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1 8 :1，優選2 :1，或3 :1，或4 :1，或8 :1。其中，頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1，是指包含但不限於，如頭孢呋辛他唑巴坦=2 :1，或頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉=2 或頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)他唑巴坦鈉(以他唑巴坦計)=2 1等；其他重量比例，如3 :1、4 :1、8 1等也適用於同樣的解釋。上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，本領域技術技術人員按照上述技術方案的技術構思，採用常規的粉針製劑技術手段即可製備得到，例如
製備上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦的藥物組合物的方法，可以在粉末分裝前，通過物理方法，如過篩等，或化學方法，如重結晶等，篩選原料的粒徑，將選定粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末與他唑巴坦或其鹽粉末分裝，該製備方法工藝簡單，易於操作。例如，採用過篩 的方 法，分別取頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽原料，用多個不同目篩進行分篩，分別選取不同粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末，與不同粒徑他唑巴坦或其鹽粉末，按重量比精密稱取後分裝於IOmL抗生素玻璃內。溶解現象測定為，往抗生素玻璃瓶內加入7mL蒸餾水，觀察溶解效果和測定溶解時間。本發明的所測定的溶解時間以「秒」為單位進行計算，簡寫為「s」;頭孢呋辛或其鹽及他唑巴坦或其鹽的重量以「克」為單位進行計算，簡寫為「g」;頭孢呋辛或其鹽及他唑巴坦或其鹽的粒徑以「微米」為單位進行計算，簡寫為「 μ m」。本發明的保護範圍不受製備相應粒徑頭孢呋辛或其鹽粉末或他唑巴坦或其鹽粉末的方法所限制，只要粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分數在本發明要求保護的範圍內，無論製備方法的差異有多大，均應理解為與本發明構思的精神實質相同，屬於本發明的保護範圍。如果一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產品，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末組成，當粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，和/或粒徑> 150 μ m他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上，該產品落入本發明的保護範圍。所述的頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產品中孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1 8 :1，優選2:1，或3:1，或4:1，或8:1。上述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產品中，粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數和粒徑> 150 μ m他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分數的檢測方法如下稱取一定重量藥物組合物過篩，篩選粒徑為106 μ m 250 μ m部分並稱定其重量，通過常規分析檢測方法，如UV，HPLC,分子排阻色譜法等，測定粒徑為106 μ m 250 μ m部分中頭孢呋辛或其鹽的重量，計算粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數；另取該頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產品，稱取相同重量過篩，篩選粒徑> 150 μ m部分並稱定其重量，通過常規分析檢測方法，如UV，HPLC，分子排阻色譜法等，測定粒徑> 150 μ m部分中他唑巴坦或其鹽的重量，計算粒徑>150 μ m的他唑巴坦或其鹽佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分數。上述頭孢呋辛鹽是指頭孢呋辛的鹼金屬鹽或其酯鹽，優選頭孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯等；上述他唑巴坦鹽是指他唑巴坦的鹼金屬鹽，優選他唑巴坦鈉，或他唑巴坦鉀等。上述頭孢呋辛或其鹽，包含頭孢呋辛或其鹽的水合物或溶劑化物，其物理形態包括但不限於各種晶型態單晶，或多晶態，以及無定形態等；他唑巴坦或其鹽，包含他唑巴坦或其鹽的水合物或溶劑化物，其物理形態包括但不限於各種晶型態單晶，或多晶態，以及無定形態等。上述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物的用途在於作為預防和治療因各種菌所引起的哺乳動物體內或體外感染的 藥物應用，其相對於頭孢呋辛或其鹽，或他唑巴坦或其鹽的藥物單獨使用，對產β_內醯胺酶菌具有更強的抑制作用。本發明所述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物相對於現有技術具有如下的優點及有益效果該頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末組成，因頭孢呋辛或其鹽、他唑巴坦或其鹽原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業生產中發現，進行分裝時，易因流動性、存在靜電等問題，影響最終產品中各組分的標示含量；製得的產品常會出現溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁、結小塊等溶解現象，不能確保藥物的劑量濃度，影響產品的品質，用藥的有效性和安全性。根據現有技術和本領域普通技術人員的經驗，通常認為粒徑越細的頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽分裝到一起後應有良好的溶解性，而本申請的發明人通過實驗發現並非如此。本申請發明人通過大量實驗研究意外的發現，頭孢呋辛或其鹽與他唑巴坦或其鹽的分裝到一起後的溶解性與粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑>150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物的重量百分數有關。通過大量實驗優選得到，當粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，或者粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上時，能較好的分裝，並且具有較好的溶解性，溶解速度快，無粘壁和結小塊現象。特別是，當粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上時，能較好的分裝，並且具有較好的溶解性，溶解速度快，完全溶解時間在80秒左右，並無粘壁和結小塊現象。
當粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的80%以上時，能更好的分裝，並且具有更好的溶解性，溶解速度更快，完全溶解時間在65秒左右，並無粘壁和結小塊現象。更是驚奇的發現，當粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的90%以上時，能更好的分裝，並且具有非常好的溶解性，溶解速度極快，完全溶解時間在50秒左右，並無粘壁和結小塊現象，極大地提高了藥物組合物的溶解性，保證了藥物的品質，確保用藥的安全性和有效性。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。實施例1不同粒徑的頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉篩選
取頭孢呋辛鈉IOOOg按照順序依次過65目篩、80目篩、100目篩、120目篩、140目篩和150目篩，分別取能通過65目篩且不能通過80目篩部分(即180 μ m 250 μ m粒徑範圍內粉末，稱其為「呋辛A」)，能通過80目篩且不能通過100目篩部分(即150μπι 180μπι粒徑範圍內粉末，稱其為「呋辛B」)，能通過100目篩且不能通過120目篩部分(即125μπι 150 μ m粒徑範圍內粉末，稱其為「呋辛C」)，能通過120目篩且不能通過140目篩部分(即106μπι 125 μ m粒徑範圍內粉末，稱其為「呋辛D」)，取能通過140目篩且不能通過150目篩部分(即90μπι 106μπι粒徑範圍內粉末，稱其為「呋辛E」)，及能通過150目篩部分(即粒徑 250μπι的粉末，稱其為「巴坦A」)，能通過65目篩且不能通過80目篩部分(即180μηι 250 μ m粒徑範圍內粉末,稱其為「巴坦B」)，能通過80目篩且不能通過100目篩部分(即1 50μπι 180μπι粒徑範圍內粉末，稱其為「巴坦C」)，能通過100目篩且不能通過120目篩部分(即粒徑125μπι 150μπι的粉末，稱其為「巴坦D」)，及能通過120目篩部分(即粒徑< 125 μ m的粉末，稱其為「巴坦Ε」)，具體情況如下表1.....1『涵..1 涵麗麗麗 S 麗 S:.......11...........................................T......................SF1......................1......................S1R1.......................Γ...................S1Ft:......................T....................W￥n.....................1.....................ST1..................7..............WWi——I1.9c__1.....1 j< ^ι ιι-^ i%ini I 12 jmn— 15%ι ι* ; 11fpm tipi | πι j <9 ρ Η ;
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k-L____..............................................................................................1.................................1..................................1..........1............................................J3實施例2頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉藥物組合物
取實施例1篩選後的不同粒徑的他唑巴坦(「巴坦D」和「巴坦E」)，與不同粒徑他唑巴坦(「呋辛A」、「呋辛B」、「呋辛C」、「呋辛D」、「呋辛E」和「呋辛F」)，分別精密稱取各頭孢呋辛鈉O. 66g和各他唑巴坦鈉O. 33g(重量比2 :1)，分別分裝於IOmL抗生素玻璃內，力口入7mL蒸餾水，觀察溶解效果和測定溶解時間，結果如下
權利要求
1.一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末。
2.如權利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。
3.如權利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。
4.如權利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末佔藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
5.如權利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 μ m 250 μ m。
6.如權利要求1 5任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量
7.如權利要求1 5任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量80%以上。
8.如權利要求1 5任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末佔藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量90%以上。
9.如權利要求1 5任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末的粒徑全部> 150 μ m。
10.如權利要求1 9任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；他唑巴坦鹽是他唑巴坦鈉，或他唑巴坦鉀。
11.如權利要求1 10任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛或其鹽與他唑巴坦或其鹽的重量比為2 :1、3 :1、4 :1或8 :1。
全文摘要
本發明提供一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106～250μm的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑為＞150μm的他唑巴坦或其鹽粉末。該藥物組合物具有良好的溶解性和溶解速率，有效地保證了產品的品質，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。
文檔編號A61P31/04GK103054873SQ20121015130
公開日2013年4月24日 申請日期2012年5月16日 優先權日2012年3月31日
發明者蔡燕霞 申請人:卓遠清