一種氯胺酮藥物中間體環戊烯的合成方法與流程

2023-12-05 11:58:41

本發明涉及一種氯胺酮藥物中間體環戊烯的合成方法。

背景技術：

氯胺酮用於各種小手術或診斷操作時，可單獨使用本品進行麻醉。對於需要肌肉鬆弛的手術，應加用肌肉鬆弛劑；對於內臟牽引較重的手術，應配合其他藥物以減少牽引反應。為其他全身麻醉的誘導劑使用。輔助麻醉性能較弱的麻醉劑進行麻醉，或與其他全身或局部麻醉複合使用。為非巴比妥類靜脈麻醉劑，可先阻斷大腦聯絡徑路和丘腦向新皮層的投射，故意識還部分存在，痛覺消失則明顯而完全；隨血藥濃度升高而抑制整個中樞神經系統。作用快速但短暫，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜脈注射後約30秒鐘(肌內注射後約3～4分鐘)即產生麻醉，但植物神經反射並不受抑制。麻醉作用持續約5～10分鐘(肌內注射者約12～25分鐘)。一般並不抑制呼吸，但可能發生短暫的呼吸頻率減緩和潮氣量降低，尤以靜脈注射較快時容易發生。注入後可引起一定程度的血壓上升和脈率加快，並可能引起喉痙攣。本品過量時可產生呼吸抑制，此時應施行輔助(或人工)呼吸，不宜使用呼吸興奮藥。對咽喉或支氣管的手術或操作，不應單用本品，必須加用肌肉鬆弛藥。麻醉恢復期中少數患者出現噁心或嘔吐，個別患者可呈現幻夢、錯覺甚至幻覺，有時並伴有譫妄、躁動現象，為減少此種不良反應，需避免外界刺激(包括語言等)，必要時靜脈注射少量短效巴比妥(但注意巴比妥與本品不可使用同—注射器)。環戊烯作為氯胺酮藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種氯胺酮藥物中間體環戊烯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在管式反應容器中加入氧化鎳1.56mol,環戊胺(2)1.3mol,1-硝基甲苯溶液(3)1.6—1.9mol,草酸300ml,升高反應溫度至270--280℃，反應90—120min,然後升高溫度至300—310℃，繼續反應50—70min,熱裂解反應後，降低反應器溫度至20--25℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用鹽溶液洗滌，二甲苯洗滌，脫水劑脫水，在乙醯胺中重結晶，得晶體環戊烯(1)。

其中，步驟(i)所述的1-硝基甲苯溶液質量分數為60—65％，步驟(i)所述的草酸質量分數為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的二甲苯質量分數為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙醯胺質量分數為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種氯胺酮藥物中間體環戊烯的合成方法

實例1：

在管式反應容器中加入氧化鎳1.56mol,環戊胺(2)1.3mol,質量分數為60％1-硝基甲苯溶液(3)1.6—1.9mol,質量分數為30％草酸300ml,升高反應溫度至270℃，反應90min,然後升高溫度至300℃，繼續反應50min,熱裂解反應後，降低反應器溫度至20℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用溴化銨溶液洗滌，質量分數為70％二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水，在質量分數為90％乙醯胺中重結晶，得晶體環戊烯73.37g,收率83％。

實例2：

在管式反應容器中加入氧化鎳1.56mol,環戊胺(2)1.3mol,質量分數為625％1-硝基甲苯溶液(3)1.6—1.9mol,質量分數為32％草酸300ml,升高反應溫度至275℃，反應110min,然後升高溫度至305℃，繼續反應60min,熱裂解反應後，降低反應器溫度至22℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用硝酸鎂溶液洗滌，質量分數為72％二甲苯洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質量分數為92％乙醯胺中重結晶，得晶體環戊烯76.02g,收率86％。

實例3：

在管式反應容器中加入氧化鎳1.56mol,環戊胺(2)1.3mol,質量分數為65％1-硝基甲苯溶液(3)1.9mol,質量分數為35％草酸300ml,升高反應溫度至280℃，反應120min,然後升高溫度至310℃，繼續反應70min,熱裂解反應後，降低反應器溫度至25℃，蒸氣冷凝，分出水層，油層用溴化銨溶液洗滌，質量分數為75％二甲苯洗滌，五氧化二磷脫水，在質量分數為95％乙醯胺中重結晶，得晶體環戊烯81.33g,收率92％。