鹽酸氯環利嗪的合成工藝的製作方法
2023-12-05 09:47:46
鹽酸氯環利嗪的合成工藝的製作方法
【專利摘要】本發明的目的是提供一種更適合工業化生產的新的鹽酸氯環利嗪的合成工藝。本發明包含三個步驟:(1)以對氯雙苯甲烷為原料,與溴素發生溴化反應,將對氯雙苯甲烷溴化成對氯雙苯甲烷的溴化產物。(2)將得到的對氯雙苯甲烷的溴化產物與N-甲基哌嗪發生烷基化反應,再經酸化成鹽可得第一次鹽酸氯環利嗪粗品。(3)將第一次鹽酸氯環利嗪粗品精製提純兩次得精製的鹽酸氯環利嗪。
【專利說明】鹽酸氯環利嗪的合成工藝
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,屬於藥物合成領域。
【背景技術】:
[0002]鹽酸氯環利嗪是一種抗組胺藥,適用於各種過敏性疾病,特別是蕁麻疹、枯草熱和過敏性鼻炎等。其中文別名:氟伏沙明,順丁烯二酸鹽,氯環力嗪鹽酸鹽,鹽酸氯苯甲嗪。其中文化學名為:1-(4-氯-二苯甲基)-4-甲基哌嗪鹽酸鹽;其英文化學名為1-((4-chlorophenyl) (phenyl)methyl)-4-methylpiperazine hydrochloride ;其化學結
構式為:
[0003]
【權利要求】
1.一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,其特徵在於該工藝的化學反應方程式為:
CH3
r溴素N.甲麵嗪.HCI
U 無織酸鈉
Ol
第一次鹽酸氯環利嗪粗品
CH3 精製提純C J.HCI —ClXr1O 該工藝包括以下步驟: (I)溴化反應: 將原料對氯雙苯甲烷加入反應容器中,攪拌下緩慢滴入溴素,滴加完畢後,緩慢升溫至50~55攝氏度,然後保溫反應5~12小時。反應完畢後將反應液降溫至室溫。然後加入無水碳酸鈉、無水硫酸鈉,室溫下攪拌繼續反應I~2小時,即可進行過濾。過濾後的濾液即為對氯雙苯甲烷溴化產物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4-氯苯,其中原料的摩爾比為:對氯雙苯甲烷:溴素:無水碳酸鈉:無水硫酸鈉=I: I~1.1: 0.1~0.2: 0.1~0.2。 (1)烷基化反應: 往反應容器中投入N-甲基哌嗪、溶劑、無機鹼,攪拌下加入對氯雙苯甲烷溴化產物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4_氯苯後緩慢升溫至80~100攝氏度,然後保溫反應12~15小時。反應完畢後過濾,然後將濾液濃縮至原體積的0.5~0.7。將濃縮過的濾液放冷至室溫,加濃鹽酸調至pH = 3~4,靜置3~6小時,再用50%的NaOH溶液調pH至5~6,靜置3~6小時,分層收集有機相。將有機相濃縮至原體積的0.5~0.75,即得第一次鹽酸氯環利嗪粗品,其中原料的摩爾比為:N-甲基哌嗪:對氯雙苯甲烷溴化產物粗品1-(溴(苯基)甲基)-4_氯苯:溶劑:無機鹼=I: I~1.2: 3~5: 1.1~1.5,溶劑石油醚和乙酸乙酯體積比為2: I。 (2)精製提純: 將第一次鹽酸氯環利嗪粗品溶於溶劑中,攪拌加熱至80~100攝氏度,保持回流I~2小時,然後冷卻至室溫抽濾,將濾液濃縮後的物料放置烘箱中於80~85攝氏度烘乾得第二次鹽酸氯環利嗪粗品,其中第一次鹽酸氯環利嗪粗品與溶劑的摩爾比為1: 3~6。將第二次鹽酸氯環利嗪粗品再溶於溶劑中,再加入活性炭,其摩爾比為:第二次鹽酸氯環利嗪粗品:活性炭:溶劑=I: 0.2~0.4: 4~7,升溫至80~100攝氏度回流0.5小時~2小時後,趁熱過濾,濾液濃縮至原體積的0.4~0.6,然後冷卻、結晶、抽濾得精製的鹽酸氯環利嗪。
2.根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,其特徵是:步驟(1)與步驟(2)中所述的無機鹼為無水碳酸鈉、無水碳酸鉀中的一種,乾燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣中一種。
3.根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,其特徵是:步驟(2)中所述的溶劑為石油醚、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的一種或幾種混合。
4.根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,其特徵是:步驟(3)中所述的溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的一種。
5.根據權利要求1所述的一種抗過敏藥物鹽酸氯環利嗪的合成工藝,其特徵是:步驟(I)中反應的溫度在50~55攝氏度,`步驟(3)中的烘乾溫度為80~85攝氏度。
【文檔編號】C07D295/073GK103613567SQ201210444174
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年11月9日 優先權日:2012年11月9日
【發明者】羅會軍, 侯明華 申請人:焦作福瑞堂製藥有限公司