速效胰島素聯合長效胰島素的製作方法
2023-11-30 22:55:56 1
專利名稱：速效胰島素聯合長效胰島素的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含長效胰島素化合物、速效胰島素化合物、菸鹼化合物和胺基酸的胰島素製劑。本發明還涉及製備具有長效特性和速效特性的胰島素製劑的方法，及製備用於治療糖尿病的藥用組合物的方法。
背景技術：
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全喪失的代謝障礙(metabolic disorder)。所有人中約5%患有糖尿病，並且該障礙接近流行比例。自從20世紀20年代引入胰島素以來，在糖尿病治療中已作出連續改善。為了幫助避免高血糖水平，糖尿病患者經常實行多次注射治療，由此每餐給予胰島素。由於糖尿病患者已經用胰島素治療了幾十年，因此主要需要安全和改善生活質量的胰島素製劑。在市售的胰島素製劑中，可提及速效、中效和長效製劑。目前，糖尿病(I型糖尿病和2型糖尿病)的治療越來越大程度上依賴於所謂的強化胰島素治療。根據該方案，患者經每日多次胰島素注射治療，包括每日I次或2次注射長效膜島素以滿足基本膜島素需求，輔以推注速效膜島素以滿足進餐相關的膜島素需求。在糖尿病的治療中，已經提出和使用許多種胰島素藥用製劑，如普通胰島素(如Actrapid )、低精蛋白鋅胰島素(稱為NPH)、胰島素鋅混懸液(如Semilente 、Lente 和Ultralente )、和雙相低精蛋白鋅胰島素(如NovoMix )。也已開發人胰島素類似物和衍生物，針對特定的作用特性即速效或長效設計。長效胰島素類似物德谷胰島素目前處於3a期臨床(Begin ),而德谷胰島素和速效門冬胰島素的雙相製劑DegludecPlus已進入3期臨床(BOOST )。包含速效胰島素類似物的一些市售胰島素製劑包括NovoRapid (B28Asp人胰島素製劑)、Humalog (B28LysB29Pro人胰島素製劑)和Apidra (B3LysB29Glu人胰島素製劑)。包含長效胰島素類似物 的一些市售胰島素製劑包括Lantus (甘精胰島素製劑)和Levemir (地特胰島素製劑)。國際申請WO 91/09617 和 W0/9610417 (Novo Nordisk A/S)公開了含有煙醯胺或煙酸或其鹽的胰島素製劑。通常胰島素藥用製劑通過皮下注射給藥。對於患者重要的是胰島素的作用特性，指胰島素對葡萄糖代謝的作用作為從注射開始的時間的函數。在該特性中，起效時間、最大值和總作用持續時間尤其重要。在推注胰島素的情況下，患者期望和要求具有不同作用特性的多種胰島素製劑。一個患者在同一天可能使用具有非常不同的作用特性的胰島素制齊U。所期望的作用特性例如取決於當天的時間和患者進餐的量和組成。胰島素的獨特性質是其締合成六聚體的能力，以這種形式，在生物合成和儲存期間防止激素化學和物理降解。胰島素的X射線晶體學研究表明，六聚體由通過3次旋轉軸關聯的3個二聚體組成。這些二聚體通過位於3次軸中心上2個鋅離子的相互作用緊密締合。當人胰島素以高濃度藥用製劑的形式注射到皮下組織時，它自我締合，而相對較慢地解離成單體。胰島素的六聚體和二聚體比單體較慢透過毛細血管壁。WO 2003/094956和WO 2003/094951公開了速效和長效的穩定的胰島素(醯化胰島素、地特胰島素)。WO 2007/074133公開了包含長效醯化胰島素(德谷胰島素)和速效胰島素(門冬胰島素)的組合物。對於患者同等重要的是胰島素製劑的化學穩定性，例如由於大量使用筆式注射裝置，如含有Penfiir藥筒的裝置，所述藥筒中儲存胰島素製劑直至整個藥筒變空，對於含有1.5-3.0 ml藥筒的裝置可能是至少1-2周。在儲存期間，胰島素結構中發生共價化學變化。這可導致形成可能活性較低和/或潛在免疫原性的分子，如脫醯胺產物和較高分子量的轉化產物(二聚體、聚合物)。此外，胰島素製劑的物理穩定性也是重要的，因為長期儲存可最終導致形成無生物活性和潛在免疫原性的不溶性原纖維。發明概述
本發明涉及包含長效胰島素化合物、速效胰島素化合物、菸鹼化合物和/或其鹽和胺基酸的胰島素製劑。本發明涉及具有改善的速效胰島素化合物的吸收速率，同時維持長效胰島素化合物的長效特性的胰島素製劑。本發明還涉及具有有利的化學和物理穩定性的製劑。在一個實施方案中，本發明涉及胰島素製劑，其包含:
長效胰島素化合物，其為醯化胰島素或醯化胰島素類似物，
速效胰島素化合物，其為胰島素類似物或人胰島素，
菸鹼化合物，和 精氨酸。在另一個實施方 案中，本發明還考慮治療受試者糖尿病或降低受試者血糖水平的方法，包括給予受試者或哺乳動物根據本發明的胰島素製劑。
圖1表示通過在製劑中包含80 mM (點線)、120 mM (實線)和230 mM (虛線)煙醯胺(實施例3)，提高了 Boost 製劑(灰線)中門冬胰島素的吸收速率。圖2表示通過包含230 mM煙醯胺(虛線)，改變了 Boost 製劑(灰線)中德谷胰島素的動力學特性，而包含80 mM (點線)或120 mM (實線)煙醯胺的製劑與對照製劑類似(實施例3)。圖3表示通過包含230 mM (虛線)或120 mM煙醯胺(實線)，減少了根據表I的與門冬胰島素結合的製劑中德谷胰島素的多六聚體形成，而根據利用Superose 6PC柱上尺寸排阻色譜的緩衝鹽水中的體外模型，包含80 mM (點線)或40 mM煙醯胺(點劃線)的製劑的多六聚體複合物的峰高，與不含煙醯胺的對照製劑(灰實線)大致相同(實施例5)。發明詳述
本發明涉及包含長效胰島素化合物、速效胰島素化合物、菸鹼化合物和/或其鹽和胺基酸的胰島素製劑。意外發現本發明胰島素製劑中的速效胰島素化合物在皮下注射後的吸收快於對照胰島素製劑的吸收。這種性質可用於速效胰島素，特別是與每餐前給予胰島素的多次注射方案有關。由於起效更快，可以比傳統速效胰島素溶液更接近進餐方便地使用胰島素。此夕卜，胰島素的更快消失可以減少餐後低血糖的風險。同時，本發明胰島素製劑中長效胰島素化合物的多六聚體的形成，仍然有利於長效胰島素化合物。
本發明的胰島素製劑是包含長效胰島素化合物諸如德谷胰島素、速效胰島素化合物諸如門冬胰島素、菸鹼化合物諸如煙醯胺，和胺基酸精氨酸的混合製劑。在一個實施方案中，本發明的胰島素製劑可包含其它胺基酸。這些胰島素製劑具有比現有療法更接近地模擬正常生理學的快速吸收和超長效特性。此外，本發明的胰島素製劑具有適合市售藥用製劑的化學和物理穩定性。本發明的胰島素製劑與現有胰島素療法相比，提供甚至更快的速效胰島素化合物的起效，而不改變長效胰島素化合物的超長效特性。製劑中的超速效胰島素化合物具有恢復第一相胰島素釋放、注射方便和停止肝葡萄糖生成的優點。通過豬的若干ρκ/ro實驗表明，本發明的胰島素製劑與諸如boost 的常規製劑相比，具有從皮下組織到血漿的有利的吸收速率，初始吸收速率的增長為1.5-3倍。這種更快的吸收速率可以改善血糖控制和便利性，並可以允許從餐前給藥轉為餐後給藥。本發明部分基於以下意外發現，即儘管添加煙醯胺提高了速效胰島素類似物的吸收速率，但它還通過明顯增加HMWP的量對化學穩定性產生負面影響。本發明的胰島素製劑通過添加精氨酸具有改善的化學穩定性，這反映在例如儲存後二聚體和聚合物和脫醯胺胰島素的形成減少。在豬模型中，添加高濃度煙醯胺表現出改變德谷胰島素的長效特性，然而，低濃度煙醯胺對德谷胰島素的特性沒有影響，而且仍然提高門冬胰島素的吸收速率。同樣地，在較高煙醯胺濃度下，減少了組合物中德谷胰島素多六聚體的形成，而在較低煙醯胺濃度下，對組合物中多六聚體的形成影響小。在本發明的一個實施方案中，菸鹼化合物在組合物中以小於260 mM或小於230 mM的濃度存在。在一個實施方案中，胰島素製劑包含長效胰島素化合物、速效胰島素化合物或其組合，菸鹼化合物和/或其鹽，和精氨酸和/或其鹽。本發明提供胰島素製劑，其包含根據本發明的速效胰島素化合物和長效胰島素化合物，上述化合物以約0.1 mM至約10.0 mM的濃度存在，並且其中所述製劑具有3-8.5的pH。該製劑還包含菸鹼 化合物和精氨酸。該製劑可進一步包含金屬離子、緩衝體系、防腐劑、等滲劑、螯合劑、穩定劑和/或表面活性劑。在一個實施方案中，長效胰島素是醯化胰島素類似物。在另一個實施方案中，醯化胰島素類似物是N ε Β29-十六烷二醯基-Y _Glu-(desB30)人膜島素。在一個實施方案中，根據本發明的胰島素製劑包含Νε Β29-十六烷二醯基-Y-Glu-(desB30)人胰島素的水溶液、B28Asp人胰島素、煙醯胺和精氨酸。本發明的製劑中Νε B29-十六烷二醯基-Y-Glu-(desB30)人胰島素的含量可以是15-500國際單位(IU)/ml，例如在注射用製劑中30-333 lU/ml。本發明的溶液中B28Asp人胰島素的含量可以是15-500國際單位(IU)/ml，例如在注射用製劑中30-333 IU/ml。然而，對於腸胃外給藥的其它目的，胰島素化合物的含量可以更高。在上下文中單位「 IU」對應於6 nmol ο術語「德谷胰島素(insulin degludec)」或「德谷胰島素(degludec) 」是指醯化人膜島素類似物N ε Β29-十六燒二酸基_ Y -Glu- (desB30)人膜島素。術語「門冬胰島素(insulin aspart)」或「門冬胰島素(aspart)」是指人胰島素類似物B28Asp人胰島素。術語「起效」是指從注射直至PK曲線轉為增長的時間。術語「吸收速率」是指PK曲線的斜率。根據本發明的「胰島素化合物」本文中被理解為人胰島素、胰島素類似物和/或其任何組合。本文所用術語「人胰島素」指結構和性質公知的人體激素。人胰島素具有通過半胱氨酸殘基間的二硫橋相連的兩條多肽鏈，即A鏈和B鏈。A鏈是21胺基酸肽，而B鏈是30胺基酸肽，這兩條鏈通過3個二硫橋相連:一個在A鏈的6位和11位的半胱氨酸之間，第二個在A鏈的7位半胱氨酸和B鏈的7位半胱氨酸之間，而第三個在A鏈的20位半胱氨酸和B鏈的19位半胱氨酸之間。將激素合成為由以下組成的單鏈前體胰島素原(前胰島素原):24個胺基酸的前肽，接著是含有86個胺基酸的胰島素原,其構型為前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A,其中C是31個胺基酸的連接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是將連接肽從A鏈和B鏈分裂的分裂位點。本文所用術語「基礎胰島素」是指在糖尿病標準模型中時效超過15小時並且適於滿足夜間和餐間胰島素需求的胰島素肽製劑。優選地，基礎胰島素的時效為至少20小時。優選地，基礎胰島素的時效為至少10小時。優選地，基礎胰島素的時效為15-48小時。優選地，基礎胰島素的時效類似於或長於NPH胰島素或ΝεΒ29_十四烷醯基desB30人胰島素的市售藥用組合物的時效。本文所用術語「推注用胰島素」、「餐時胰島素」或「速效胰島素」是指速效且適於滿足餐時或餐後胰島素需求的胰島素肽。本文所用術語「雙相胰島素」是指包含「推注用胰島素」和「基礎胰島素」的混合物的藥用組合物。本文所用術語「不鈍化」是指當配製在一種製劑中時，速效胰島素和醯化胰島素的作用特性都與速效胰島素和醯化胰島素按單獨製劑給藥時的作用特性一致或基本一致。本文所用術語「0AD」或「OAD(s)」是指一種或多種口服抗糖尿病藥物。OAD(S)的非限制性實例可以是磺醯脲(SU)、雙胍如二甲雙胍、或噻唑烷二酮類(TZD)。術語「可編碼胺基酸」或「可編碼胺基酸殘基」用於指能由核苷酸三聯體(「密碼子」)編碼的胺基酸或胺基酸殘基。hGlu是高穀氨酸。a -Asp 是 L 型-HNCH (CO-) CH2COOH。β -Asp 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CO-。a -Glu 是 L 型-HNCH (CO-) CH2CH2C00H。y -Glu 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CH2CO-。a -hGlu 是 L 型-HNCH (CO-) CH2CH2CH2C00H。δ -hGlu 是 L 型-HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO-Oβ -Ala 是-NH-CH2-CH2-C00H。 Sar是肌氨酸(N-甲基甘氨酸)。表述「 在側鏈上具有羧酸基團的胺基酸殘基」是指諸如Asp、Glu和hGlu的胺基酸殘基。這些胺基酸可以是L-或D-構型。如果沒有指明，應理解為該胺基酸殘基是L構型。
表述「具有中性側鏈的胺基酸殘基」是指諸如Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe, Pro、Ser> Thr> Cys> Met、Tyr> Asn 和 Gln 的胺基酸殘基。當根據本發明的胰島素衍生物被稱為「生理pH值下可溶」時，是指胰島素衍生物可用於製備生理PH值下完全溶解的可注射胰島素組合物。這種有利的溶解性可能是由於胰島素自身的內在性質，或是由於胰島素衍生物與溶媒中含有的一種或多種成分之間有利的相互作用。表述「高分子量胰島素」或「hmw」是指人胰島素複合物、胰島素類似物或胰島素衍生物的分子量大於人血清白蛋白，大於胰島素類似物或胰島素衍生物的十二聚體複合物，或大於約70 kDalton。表述「中等分子量胰島素」或「mmw」是指人胰島素複合物、胰島素類似物或胰島素衍生物的分子量介於約胰島素六聚體至約胰島素十二聚體之間，即24-80 kDalton之間。術語「低摩爾量胰島素」或「lmw」是指人胰島素複合物、胰島素類似物或胰島素衍生物的分子量小於24 kDalton。表述「淨電荷」是指分子的總電荷。在pH 7.4時，人胰島素的負淨電荷約為-3，或者當形成六聚體時，約為每個胰島素單體-2.5。本說明書和實施例使用下列縮寫詞: hGlu 高穀氨酸
Sar 肌氨酸(N-甲基甘氨酸)
S.c.皮下
Acyl ins 醯化胰島素
Ins 胰島素。`根據本發明的「胰島素」本文中被理解為人胰島素、胰島素類似物和/或其任何組
八
口 ο本文所用術語「人胰島素」指結構和性質公知的人體激素。人胰島素具有通過半胱氨酸殘基間的二硫橋相連的兩條多肽鏈，即A鏈和B鏈。A鏈是21胺基酸肽，而B鏈是30胺基酸肽，這兩條鏈通過3個二硫橋相連:一個在A鏈的6位和11位的半胱氨酸之間，第二個在A鏈的7位半胱氨酸和B鏈的7位半胱氨酸之間，而第三個在A鏈的20位半胱氨酸和B鏈的19位半胱氨酸之間。將激素合成為由以下組成的單鏈前體胰島素原(前胰島素原):24個胺基酸的前肽，接著是含有86個胺基酸的胰島素原,其構型為前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A,其中C是31個胺基酸的連接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是將連接肽從A鏈和B鏈分裂的分裂位點。本文所用「胰島素類似物」是指從天然存在的胰島素的原始結構，如人胰島素的原始結構通過突變衍生的多肽。通過刪除和/或取代天然存在的胰島素中存在的至少一個胺基酸殘基，和/或通過添加至少一個胺基酸殘基，進行一種或多種突變。添加和/或取代的胺基酸殘基可以是可編碼的胺基酸殘基或其它天然存在的胺基酸殘基。在一個實施方案中，胰島素類似物與母體胰島素相比，包含少於8個修飾(取代、刪除、添加和其任何組合)，或者與母體胰島素相比少於7個修飾，或者與母體胰島素相比少於6個修飾，或者與母體胰島素相比少於5個修飾，或者與母體胰島素相比少於4個修飾，或者與母體胰島素相比少於3個修飾，或者與母體胰島素相比少於2個修飾。
胰島素分子中的突變通過說明鏈(A或B)、位置和取代天然胺基酸的胺基酸的三字母編碼表示。「desB30」*「B(l-29) 」是指缺失B30胺基酸殘基的天然胰島素B鏈或其類似物，而B28Asp人胰島素是指其中B鏈28位的胺基酸殘基被Asp取代的人胰島素。德谷胰島素說明書第4頁:本發明的醯化胰島素化合物相互締合形成包含鋅的複合物。這些胰島素-鋅複合物在藥用組合物中可以以六聚體、十二聚體或比十二聚體更高分子量的複合物存在。各種胰島素與鋅形成複合物，如人胰島素、醯化胰島素(胰島素衍生物)和胰島素類似物。在本發明的一個實施方案中，至少85%的醯化胰島素以複合物存在，該複合物是醯化胰島素十二聚體或比醯化胰島素十二聚體更高分子量的複合物。在本發明的一個實施方案中，至少90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的醯
化胰島素以複合物存在，該複合物是醯化胰島素十二聚體或比醯化胰島素十二聚體更高分子量的複合物。在本發明的一個實施方案中，藥用組合物可包含表面活性劑。表面活性劑可以以基於藥用組合物重量0.0005 - 0.01%的量存在。在一個實施方案中，表面活性劑可以以基於組合物重量0.0005 - 0.007%的量存在。表面活性劑的一個實例是聚山梨醇酯20，它在組合物中可以以基於組合物重量0.001-0.003%的量存在。另一個實例是泊洛沙姆188，它可以以基於組合物重量0.002-0.006%的量存在。本發明的長效胰島素可以在胰島素分子的不同位置被醯化。在一個實施方案中，長效胰島素在位於母體胰島素分子B鏈中Lys殘基的ε -氨基上被醯化，例如，在人胰島素分子Β29賴氨酸基團的ε-氨基上。然而，根據本發明的其它方面，醯化可發生在長效胰島素分子的其它位置上，如BI位的α -氨基上或長效胰島素分子中天然胺基酸殘基被賴氨酸殘基取代的位置上，前提是Β29從賴氨酸變為另一種胺基酸殘基。在一個實施方案中·，長效胰島素在BI位的α-氨基上或者在胰島素分子A鏈或B鏈中賴氨酸殘基的游離ε-氨基上被醯化。在一個實施方案中，長效胰島素在胰島素分子Β29位的賴氨酸殘基的游離ε-氨基上被醯化。醯基是親脂性基團，且通常為具有約6個至約32個碳原子、包含至少一個游離羧酸基團的脂肪酸部分或在中性PH下帶負電荷的基團。脂肪酸部分更通常具有6-24、8_20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18 或 14-16 個碳原子。在一個實施方案中，藥用組合物包含至少一種游離羧酸或在中性pH下帶負電荷的基團。在另一個實施方案中，藥用組合物包含衍生自具有4-32個碳原子的二元脂肪酸的醯基。在另一個實施方案中，脂肪酸部分衍生自具有約6至約32、6-24、8_20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18或14-16個碳原子的二元脂肪酸。在一個實施方案中，藥用組合物包含通過醯胺鍵由連接基連接至胰島素的醯基。醯基可以直接連接至所述游離氨基。然而，醯基也可以通過醯胺鍵由將胰島素分子的游離氨基和所述醯基連接在一起的連接物連接。長效醯化胰島素與人胰島素相比，通常具有至少I個或2個額外的負淨電荷，且更通常其具有2個額外的負電荷。額外的負電荷可以由脂肪酸的游離羧酸基團或連接基提供，該連接基可包含I個或多個胺基酸殘基，其中至少一個含有游離羧酸或在中性PH下帶負電荷的基團。在另一方面，該醯基衍生自二元脂肪酸。在一個實施方案中，藥用組合物包含長效胰島素，其中該胰島素具有側鏈和可能的I個或多個連接基，所述側鏈通過醯胺鍵連接到B鏈的N端胺基酸殘基的α -氨基上，或者連接到母體胰島素部分B鏈中存在的Lys殘基的ε -氨基上，該側鏈包含至少一個游離羧酸基團或者在中性PH下帶有負電荷的基團，脂肪酸部分在碳鏈中具有約4個至約32個碳原子；所述連接基通過醯胺鍵將側鏈各個部分連接在一起。在一個實施方案中，該長效胰島素分子及其任何Zn2+複合物具有連接到母體胰島素B鏈中存在的Lys殘基的ε -氨基上的側鏈，該側鏈具有通式:
-W-X-Y-Z2 其中W為:
在側鏈上具有羧酸基團的α-胺基酸殘基，該殘基用其一個羧酸基團與母體胰島素B鏈中存在的Lys殘基的ε -氨基一起形成醯胺基團；
由2個、3個或4個α-胺基酸殘基通過醯胺羰基鍵連接在一起所組成的鏈，其中鏈通過醯胺鍵連接到母體胰島素B鏈中存在的Lys殘基的ε -氨基上，W的胺基酸殘基選自具有中性側鏈的胺基酸殘基和在側鏈上具有羧酸基團的胺基酸殘基，使得W具有至少一個在側鏈上具有羧酸基團的胺基酸殘基；或者
自X至母體胰島素B鏈中存在的Lys殘基的ε -氨基上的共價鍵；
X是:
- CO -,
- CH(COOH)CO -,
-CO-N (CH2COOH) CH2CO -、
-CO-N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO -、
— CO - NHCH (COOH) (CH2) 4NHC0 -、
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CO -、或
-CO-N (CH2COOH) CH2CH2CO -，
其中
a)當W是胺基酸殘基或胺基酸殘基鏈時，通過下劃線碳上的鍵與W的氨基形成醯胺鍵，或者
b)當W是共價鍵時，通過下劃線羰基碳上的鍵與母體胰島素B鏈中存在的Lys殘基的ε-氨基形成醯胺鍵； Y是:
- (CH2)m-,其中m是6-32範圍內的整數；
二價烴鏈，包含I個、2個或3個-CH=CH-基團和多個-CH2-基團，所述多個-CH2-基團足以提供鏈中10-32個碳原子總數；且
Z2是:
- C00H、 -CO-Asp、
-CO-Glu、
-CO-Gly、
- CO - Sar,
-CH(COOH)2' -N(CH2COOH)2'
-S03H、或
- PO3H,
前提是W是共價鍵且X是- CO -時，則Z不同於-C00H。在本發明的一個實施方案中，B30胺基酸殘基缺失，該醯化胰島素是desB30胰島素。在本發明的一個實施方案中，W是具有4-10個碳原子的α-胺基酸殘基，而在另一方面，W選自 a -Asp> β-Asp、a-Glu、Y -Glu> a-hGlu 和 δ-hGlu。在本發明的一個實施方案中，X是-CO -。在本發明的一個實施方案中，Z2是-C00H。側鏈-W-X-Y-Z2的亞結構Y可以是式-(CH2)m-的基團，其中m是6_32、8_20、12-20或12-16範圍內的整數。在本發明的一個實施方案中，Y是二價烴鏈，包含I個、2個或3個-CH=CH-基團和多個-CH2-基團，所述多個-CH2-基團足以提供鏈中6-32、10-32、12-20或12-16個碳原子總數。在本發明的一個實施方案中，Y是式-(CH2)vC6H4(CH2)w-的二價烴鏈，其中V和w是整數或其中之一為0，使得V和w之和在6-30、10-20或12-16的範圍內。另一方面，W選自 α-Asp、β-Asp、a-Glu 和 Y-Glu ;X 為-CO-或-CH(COOH) CO ;Y為-(CH2)m-,其中m是12-18範圍內的整數，而Z2是-COOH或_CH(C00H)2。醯化胰島素化合物的非限制性實例為:
N EB29 - (N°-(H00C (CH2) i4c0) - γ-Giu) desB30 人胰島素、N ε B29-(Na-(HOOC(CH2)15CO)-Y-Glu) desB30 人胰島素、Neb29 - (Na - (H00C (CH2) 16C0) - Y-Glu)desB30 人胰島素、Neb29 - (Na-(HOOC(CH2)17CO)-Y-Glu)desB30 人胰島素、ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)18CO)-Y-Glu) desB30 人胰島素、ΝεΒ29_ (Na- (H00C (CH2) 16C0) - y -Glu-N-(y-Glu))desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na- (Asp-OC (CH2) 16C0) - y -Glu) desB30 人胰島素、Neb29 - (Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu) desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na-(Glu-OC (CH2)14CO-)desB30 人胰島素；ΝεΒ29 - (Na - (Asp-OC (CH2) 16C0_) desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na-(HOOC (CH2) 16C0)_ a-Glu-N-(β-Asp)) desB30 人胰島素、ΝεΒ29_ (Na- (Gly-OC (CH2) 13C0) - y -Glu)desB30 人胰島素、ΝεΒ29_ (Na -(Sar-OC(CH2) 13C0) - y -Glu) desB30 人胰島素、ΝεΒ29 -(Na-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu) desB30 人胰島素、(ΝεΒ29_ (Na- (H00C (CH2) 13C0) - β -Asp)desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na-(H00C(CH2)13C0)-a-Glu)desB30 人胰島素、ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)16CO)-Y-D-Glu) desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na- (H00C (CH2) 14C0) - β -D-Asp)desB30 人胰島素、ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp)desB30 人胰島素、Neb29 - (N-HOOC(CH2)16CO-P-D-Asp) desB30 人胰島素、Ne B29 - (N-H00C (CH2) 14C0_IDA)desB30 人胰島素、ΝεΒ29_ [N-(HOOC(CH2) 16C0)-N-(羧乙基)-Gly]desB30 人胰島素、ΝεΒ29_ [N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧乙基)_Gly]desB30 人胰島素、和 ΝεΒ29_[Ν- (HOOC (CH2) 14C0) -N-(羧甲基)-β -Ala] desB30 人胰島素。在本發明的一個實施方案中，側鏈可包含至少一個芳基或至少一個雙官能PEG基團。下文中，聚乙二醇使用縮寫詞「PEG」。在本發明的一個實施方案中，用於藥用組合物的醯化胰島素及其任何Zn2+複合物具有式:
權利要求
1.胰島素製劑，其包含: 醯化胰島素或其類似物， 人胰島素或其類似物， 菸鹼化合物，和 精氨酸。
2.根據權利要求1的胰島素製劑，其中所述醯化胰島素或其類似物是位於母體胰島素分子B鏈中Lys殘基的ε -氨基被醯化的胰島素。
3.根據權利要求2的胰島素製劑，其中所述母體胰島素選自人胰島素、desBl人胰島素、desB30人胰島素、GlyA21人胰島素、GlyA21 desB30人胰島素、AspB28人胰島素、豬胰島素、LysB28 ProB29人胰島素、LysB3 GluB29人胰島素和AspB28 desB30人胰島素。
4.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述醯化胰島素是NεΒ29_十六燒二酸基-Y-Glu-(desB30)人膜島素。
5.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述醯化胰島素是Neb29-十四烷醯基(desB30)人胰島素。
6.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述胰島素類似物是B28Asp人胰島素。
7.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述胰島素類似物選自B28LysB29Pro人胰島素和B3LysB29Glu人胰島素。
8.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述人胰島素或其類似物和醯化胰島素或其類似物以約0.1 mM至約10.0 mM的量存在。
9.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述醯化胰島素或其類似物以約70%存在，且所述人胰島素或其類似物以約30%存在。
10.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述菸鹼化合物選自煙醯胺、煙酸、尼克酸、尼克醯胺和維生素B3和/或其鹽和/或其任何組合。
11.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其中所述菸鹼化合物是煙醯胺。
12.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其包含約ImM至約120 mM的精氨酸。
13.根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑，其進一步包含緩衝劑和/或金屬離子、和/或穩定劑、和/或防腐劑和/或等滲劑。
14.降低哺乳動物中血糖水平的方法，其通過給予需要這種治療的患者治療有效劑量的根據前述權利要求中任一項的胰島素製劑。
15.治療受試者中糖尿病的方法，其包括給予受試者根據權利要求1-13中任一項的胰島素製劑。
16.根據權利要求1-13中任一項的胰島素製劑，用於治療或預防高血糖症，包括應激誘發高血糖症、2型 糖尿病、葡萄糖耐量受損、I型糖尿病、和燒傷、手術創傷和在治療中需要合成代謝作用的其它疾病或損傷、心肌梗死、中風、冠心病和其它心血管疾病，及治療危重糖尿病和非糖尿病患者。
全文摘要
包含長效胰島素化合物、速效胰島素化合物、菸鹼化合物和胺基酸的胰島素製劑。
文檔編號A61K47/16GK103249427SQ201180059895
公開日2013年8月14日 申請日期2011年12月14日 優先權日2010年12月14日
發明者S.哈維倫德, U.裡貝-馬德森, I.喬納森, H.B.奧森 申請人:諾沃—諾迪斯克有限公司