促生長素抑制素類似物蘭瑞肽的應用方法

2023-11-30 18:35:41 1

專利名稱：促生長素抑制素類似物蘭瑞肽的應用方法
背景技術：
本發明涉及治療一種或多種下述疾病和/或病症的方法，其包括給需要治療的病人施用結構式為H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2[也被稱做蘭瑞肽(lanretide)]的化合物、或其藥物上可接受的鹽，更優選是該化合物的醋酸鹽，其中兩個半胱氨酸由二硫鍵連接。所述的某些疾病和/或病症為例如腸胃疾病和/或症狀如節段性迴腸炎、系統硬化症、胰腺外和胰腺內的假性囊腫和腹水、血管活性腸多肽腫瘤(VIPoma)、胰島細胞增殖症(nesidoblastosis)、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、腹瀉、愛滋病相關性腹瀉、化療相關性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、胰腺炎、上胃腸出血、特別是肝硬化病人的餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、腸胃食管回流、十二指腸胃回流；和治療的內分泌疾病和/或病症，例如庫興氏綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、格雷夫斯病、糖尿病性神經病、黃斑變性、惡性血鈣過多症、佩吉特病和多囊性卵巢疾病；和各種類型的癌症、例如甲狀腺癌、白血病、腦膜瘤和與癌症有關的如癌性惡病質的病症；低血壓如直立性低血壓和餐後低血壓；以及焦慮發作。
蘭瑞肽是一種促生長素抑制素類似物，並且眾所周知其能抑制生長激素的釋放，並且能抑制胰島素、胰高血糖素和胰腺外分泌物的分泌。
美國專利號4,853,371公開了蘭瑞肽、製備蘭瑞肽的方法和使用其來抑制生長激素的分泌、抑制胰島素、胰高血糖素和胰腺外分泌物的分泌的方法。
美國專利號5,147,856公開了蘭瑞肽治療再狹窄的用途。
美國專利號5,411,943公開了蘭瑞肽治療肝細胞瘤的用途。
美國專利號5,073,541公開了蘭瑞肽治療肺癌的用途。
1993年7月9日申請的美國申請號08/089,410公開了蘭瑞肽治療黑素瘤的用途。
美國專利號5,504,069公開了蘭瑞肽抑制固體瘤快速生長的用途。
1997年5月13日申請的美國申請號08/854,941公開了蘭瑞肽減輕體重的用途。
1997年5月13日申請的美國申請號08/854,943公開了蘭瑞肽治療胰島素抗性和X綜合症的用途。
美國專利號5,688,418公開了蘭瑞肽延長胰腺細胞存活的用途。
PCT申請號PCT/US97/14154公開了蘭瑞肽治療纖維症的用途。
1997年5月13日申請的美國申請號08/855,311公開了蘭瑞肽治療血脂過高的用途。
1995年5月12日申請的美國申請號08/440,061公開了蘭瑞肽治療澱粉粒纖維素膜過高症的用途。
1997年5月7日申請的美國申請號08/852,221公開了蘭瑞肽治療催乳激素過高症和催乳激素瘤的用途。
上述專利和申請的內容在此被引作參考。
發明概述本發明涉及治療下述疾病或病症的方法，其包括給需要治療的病人施用有效量的化合物H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2、或其藥物上可接受的鹽，式中兩個半胱氨酸由二硫鍵連接。其中所述的疾病或病症選自系統硬化症、胰腺假性囊腫、胰腺腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、分泌過多性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、十二指腸胃回流、庫興氏綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、糖尿病性神經病、黃斑變性、惡性血鈣過多症、佩吉特病、腦膜瘤、癌性惡病質、銀屑病、低血壓以及焦慮發作。
緊接上述方法的優選方法是，其中所述的疾病或病症選自血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、分泌過多性腹瀉、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、特別是肝硬化病人的餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、糖尿病性神經病、腦膜瘤和癌性惡病質。
緊接上述方法的優選方法是，其中所述的疾病或病症選自血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、分泌過多性腹瀉、過敏性腸綜合症、小腸梗阻和糖尿病性神經病。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包括藥物上可接受的載體和用於治療下述疾病或病症的有效量的H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2的醋酸鹽，其中所述的疾病或病症選自系統硬化症、胰腺假性囊腫、胰腺腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、分泌過多性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、特別是肝硬化病人的餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、十二指腸胃回流、庫興氏綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、糖尿病性神經病、黃斑變性、惡性血鈣過多、佩吉特病、腦膜瘤、癌性惡病質、銀屑病、低血壓以及焦慮發作。
詳細描述蘭瑞肽根據被引作參考的美國專利號4,853,371公開的方法或美國專利號5,411,843公開的方法很容易製備，蘭瑞肽目前以30mg長效形式的醋酸鹽商品化，並可從法國巴黎的Ipsen Biotech得到。
正如本領域技術人員眾所周知的，促生長素抑制素公知和潛在的用途是變化和多樣的。公知促生長素抑制素被用於治療下述的疾病和/或病症。促生長素抑制素的不同用途可綜合如下庫興氏綜合症(參見Clark，R.V.等，Clin.Res.38，p.943A，1990)；促性腺激素瘤[參見Ambrosi B.等，Acta Endocr.(Copenh.)122，569-576，1990]；甲狀旁腺機能亢進(參見Miller，D.等，Canad.Med.Ass.J.，Vol.145，pp.227-228，1991)；佩吉特病(參見Palmieri，G.M.A.等，J.of Bone and MineralResearch，7，(Suppl.1)，p.S240(Abs.591)，1992)；血管活性腸多肽腫瘤(參見Koberstein，B.等，Z.Gastroenterology，28，295-301，1990和Christensen，C.，Acta Chir.Scand.155，541-543，1989)；胰島細胞增殖症和胰島素分泌過多(參見Laron，Z.，lsrael J.Med.Sci.，26，No.1，1-2，1990，Wilson，D.C.，Irish J.Med.Sci.，158，No.1，31-32，1989和Micic，D.等，Digestion，16，Suppl.1.70.Abs.193，1990)；胃泌素瘤(參見Bauer，F.E.等，Europ.J.Pharmacol.，183，551990)；佐林格—埃利森綜合症(參見Mozell，E.等，Surg.Gynec.Obstet.，170，476-484，1990)；與愛滋病和其他病症有關的分泌過多性腹瀉(與愛滋病引起的，參見Cello，J.P.等，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A163 1990；與升高的胃泌素釋放肽引起的，參見Alhindawi，R.等，Can.J.Surg.，33，139-142，1990；由寄生疾病的腸移植繼發的，參見Bianco J.A.等，Transplanation，49，1194-1195，1990；與化療相關的腹瀉，參見Petrelli，N.等，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.10，P 138，Abstr.No.417 1991)；過敏性腸綜合症(參見O』Donnell，L.J.D.等，Aliment，Pharmacol.Therap.，Vol.4.，177-181，1990)；胰腺炎(參見Tulassay，Z.等，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A238，1990)；節段性迴腸炎(參見Fedorak，R.N.等，Can.J.Gastroenterology，3，No 2，53-57，1989)；系統硬化病(參見Soudah，H.等，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A129，1990)；甲狀腺癌(參見Modigliani，E.等，Ann.，Endocr.(巴黎)，50，483-488，1989)；銀屑病(參見Camisa，C.等，Cleveland Clinic J.Med.，57，No.1，71-76，1990)；低血壓(參見Hoeldtke，R.D.等，Arch.Phys.Med.Rehabil.，69，895-898，1988和Kooner，J.S.等，Brit.J.Clin.Pharmacol.，28，735P-736P，1989)；焦慮發作(參見Abelson J.L.等，Clin.Psychopharmacol.，10，128-132，1990)；硬皮病(參見Soudah，H.等，Clin Res.，Vol.39，p.303A，1991)；小腸梗阻(參見Nott，D.M.等，Brit.J.Srug.，Vol.77，p.A691，1990)；胃食管回流(參見Branch，M.S.等，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2 Suppl.，A425，1991)；十二指腸胃回流(參見Hasler，W.等，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2，Suppl.，p.A448，1991)；格雷夫斯病(參見Chang，T.C.等，Brit.Med.J.，304，P.158，1992)；多囊性卵巢疾病(參見Prelevic，G.M.等，Metabolism Clinical and Experimental，41，Suppl.2，pp 76-79，1992)；上胃腸出血(參見Jenkins，S.A.等，Gut.，33，pp.404-407，1992和Arrigoni，A.等，American Journal ofGastroenterology，87，p.1311，(abs.275)，1992)；胰腺假性囊腫和腹水(參見Hartley，J.E.等，J.Roy.Soc，Med.，85，pp.107-108，1992)；白血病(參見Santini等，78，(Suppl.1)，p.429A(Abs.1708).1991)；腦膜病(參見Koper，J.W.等，J.Clin.Endocr.Metab.，74，pp.543-547，1992)；和癌性惡病質(參見Bartlett，D.L.等，Surg.Forum.，42，pp.14-16，1991)。以上的內容在此被引作參考。
令人吃驚的是，申請人目前已發現特別是蘭瑞肽自身可用於治療上述的病症、紊亂和疾病。
可通過與上胃腸出血治療有關的試驗結果來對公開的蘭瑞肽的各種不同的新醫療用途進行更好地理解。
蘭瑞肽或其藥物上可接受的鹽可通過口服、腸胃外(例如肌肉、腹腔、靜脈或皮下注射或植入)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥的途徑給藥，蘭瑞肽或其藥物上可接受的鹽也可與藥物上可接受的載體製成適合每一給藥途徑的劑型。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉劑和顆粒。在這些類體劑型中，活性物質是與至少一種藥物上可接受的載體例如蔗糖、乳糖或澱粉混合。通常，這些劑型還包含除非惰性稀釋劑外的其他物質，如硬脂酸鎂的潤滑劑。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型還可包含緩衝劑。此外，在製備片劑和藥丸時可用腸衣包覆。
用於口服給藥的液體劑型包括藥物上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、馳劑，其含有本領域通常使用的惰性稀釋劑例如水。除這些惰性稀釋劑外，組合物還可包含輔劑，例如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
根據本發明製備的腸胃外給藥的製劑包括消毒的水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或介質的例子是丙二醇、聚乙二醇，植物油、例如橄欖油和玉米油、明膠和諸如油酸乙酯的可注射的有機酯。這些劑型也可包含諸如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑的輔劑。它們可通過例如細菌保持過濾的過濾法來消毒、通過在組合物中加入消毒劑、通過照射組合物、或通過加熱組合物的方法來消毒。它們還可被製備成消毒固體組合物的形式，在使用前可將這些消毒固體組合物迅速溶解在消毒水或某些其它消毒注射介質中。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選為栓劑，除活性物質外，其可包括諸如可可脂或栓劑蠟的賦形劑。
用於鼻腔或舌下給藥的組合物也可與本領域熟知的標準賦形劑一起來製備。
在本發明的組合物中的活性成分的劑量是可變的，然而，活性成分的量必須使得其能得到合適的劑型。劑型的選擇是根據所希望的治療效果、給藥途徑、和治療持續時間來決定的。通常，給藥劑量為25mg/kg體重/天-100mg/kg體重/天，其可一次或分多次給人或其他動物例如哺乳動物施用以達到所希望的治療效果。
通常的優選給藥劑量為25mg/kg體重/天-5.0mg/kg體重/天，其可一次或分多次施用。
此外，可如以下述專利所述以持續釋放組合物的形式施用蘭瑞肽。在這些配方中以14天或28天緩慢釋放的配方為優選。美國專利號5,672,659指出了包括蘭瑞肽和聚酯的持續釋放組合物，美國專利號5,595,760指出了包含以凝膠形式的蘭瑞肽的持續釋放組合物，1997年9月9日申請的美國申請號08/929,363指出了包含蘭瑞肽和幾丁質的聚合型的持續釋放組合物，1996年11月1日申請的美國申請號08/740,778指出了包含蘭瑞肽和環糊精的持續釋放組合物，1998年1月29日申請的美國申請號09/015,394指出了蘭瑞肽的可吸收持續釋放組合物。上述專利和申請的內容在此被引作參考。
是使用立刻釋放還是持續釋放組合物是根據準備治療的目標適應症的類型而定，如果適應症為急性或過急性疾病，優選在使用延長釋放組合物的同時使用立刻釋放類型組合物。相反，對預防性或長期治療來說，通常優選使用延長釋放組合物。
典型地是，對急性或過急性的上胃腸出血適應症在大約5天期間的治療劑量為80-120mg/天。經過內窺鏡檢查治療後，可將持續釋放形式的蘭瑞肽用於防止復發的預防性治療，其是作為平常治療的輔助治療。對這種形式的治療，可使用總劑量大約為30mg蘭瑞肽的14天持續釋放型組合物，或可使用28天蘭瑞肽型組合物。
對於與上胃腸出血比較的其他適應症而言，這些適應症適合於可長時間的治療，即適於使用總劑量大約為30mg蘭瑞肽的14天持續釋放型組合物或28天蘭瑞肽型組合物。
權利要求
1.一種治療下述疾病或病症的方法，其包括給需要治療的病人施用有效量的化合物H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2、或其藥物上可接受的鹽，式中兩個半胱氨酸由二硫鍵連接，其中所述疾病或病症選自系統硬化症、胰腺假性囊腫、胰腺腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、分泌過多性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、十二指腸胃回流、庫興氏綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、糖尿病性神經病、黃斑變性、惡性血鈣過多、佩吉特病、腦膜瘤、癌性惡病質、銀屑病、低血壓和焦慮發作。
2.根據權利要求1的方法，其中施用H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2的醋酸鹽。
3.根據權利要求2的方法，其中所述疾病或病症選自血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、分泌過多性腹瀉、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、特別是肝硬化病人的餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、糖尿病性神經病、腦膜瘤和癌性惡病質。
4.根據權利要求3的方法，其中所述疾病或病症選自血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、分泌過多性腹瀉、過敏性腸綜合症、小腸梗阻和糖尿病性神經病。
5.一種用於治療下述疾病或病症的藥物組合物，其包括藥物上可接受的載體和有效量1的H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2的醋酸鹽，其中所述疾病或病症選自系統硬化症、胰腺假性囊腫、胰腺腹水、血管活性腸多肽腫瘤、胰島細胞增殖症、胰島素分泌過多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森綜合症、分泌過多性腹瀉、硬皮病、過敏性腸綜合症、上胃腸出血、特別是肝硬化病人的餐後門靜脈高血壓、門靜脈高血壓併發症、小腸梗阻、十二指腸胃回流、庫興氏綜合症、促性腺激素瘤、甲狀旁腺機能亢進、糖尿病性神經病、黃斑變性、惡性血鈣過多、佩吉特病、腦膜瘤、癌性惡病質、銀屑病、低血壓和焦慮發作。
全文摘要
本發明涉及治療一種或多種下述疾病和/或病症的方法,其包括給需要治療的病人施用化合物H－g(b)－D－Nal－Cys－Tyr－D－Trp－Lys－Val－Cys－Thr－NH
文檔編號A61P3/00GK1334742SQ99808953
公開日2002年2月6日 申請日期1999年7月29日 優先權日1998年7月30日
發明者傑昆西·P·摩裡憂 申請人:研究及應用科學協會股份有限公司